Ravenell-62.5 Davipharm-geneesmiddel voor Tien Phat pulmonale hypertensie (4 blisters x 14 tabletten)

Bosentan is ook geïndiceerd om het aantal nieuwe vinger-/voetzweren te verminderen bij patiënten met stijfheid en ulceratieve vinger-/beenzweren.

Farmacologisch

Farmacologische groep: andere geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk

ATC-code: C02K x01

Bosentan is een dubbelgeleid reservoir waarvan het reservoir affiniteit heeft met zowel de endotheline A- als de B-receptoren (ETA en ETB). Bosentan vermindert de weerstand van de longbloedvaten en het hele lichaam leidt tot een verhoging van de hartslag zonder de hartslag te verhogen. Endotheline-1-neurowetenschappen (ET-1) is een van de sterke vasculaire contractiestoffen die atherosclerose, celproliferatie, hypertrofie en hartherstructurering, en ontstekingen kunnen bevorderen. Intermediaire effecten door endothelinebindingen ETA- en ETB-receptoren in het endotheel en de spiercellen van bloedvaten. De ET-1-concentratie in weefsel en plasma neemt toe bij sommige hart- en bindweefselziekten, waaronder pulmonale hypertensie, sclerose, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose, wat de pathologische rol van ET-1 bij deze ziekten aantoont.

Bij pulmonale hypertensie en hartfalen, wanneer er geen antagonistisch resetline-endotheline is, neemt de ET-1-concentratie sterk toe met de ernst en prognose van deze ziekten.

Bosentan concurreert met ET-1 en andere ET-peptiden bij het verbinden met ETA- en ETB-receptoren. Agentschap voor ETA-receptoren (k = 4,1 - 43 nanomol) is iets hoger dan de ETB-receptoren (k = 38 - 730 nanomol). Bosentan is gespecialiseerd in ET-receptoren en bindt zich niet aan andere receptoren.

Dynamische farmacokinetiek

De farmacokinetiek van Bosentan wordt voornamelijk onderzocht bij gezonde mensen. Er zijn beperkte klinische gegevens waaruit blijkt dat de concentratie Bosentan bij volwassen patiënten met longslagaderdruk ongeveer twee keer hoger is dan bij gezonde mensen.

Bij gezonde mensen hangt de farmacokinetiek van Bosentan af van de dosis en het tijdstip.

De semi-verkooptijd en het distributievolume nemen af ​​bij het verhogen van de intraveneuze dosis en nemen in de loop van de tijd toe. Na orale toediening is de lichaamsblootstelling evenredig met de dosis tot 500 mg. Bij hogere doses zijn CMAX en AUC minder evenredig met de dosis.

Absorberen

Bij gezonde mensen is de biologische beschikbaarheid absoluut ongeveer 50% en wordt deze niet beïnvloed door voedsel. De maximale plasmaconcentratie wordt na ongeveer 3-5 uur bereikt.

Distributie

Bosentan bindt veel (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Bosentan dringt niet door in de rode bloedcellen. Het distributievolume (VSS) bedraagt ​​ongeveer 18 liter na een intraveneuze injectie van een dosis van 250 mg.

Metabolisme en eliminatie

Na een intraveneuze injectie van een dosis van 250 mg bedraagt ​​de klaring 8,2 l/uur. De tijd voor het eerste einde van de uitverkoop bedraagt ​​5,4 uur.

Na gebruik van meerdere doses neemt de plasmaconcentratie van Bosentan geleidelijk af tot 50-65% vergeleken met gebruik van een enkele dosis. Deze vermindering kan te wijten zijn aan de automatische aanraking van het metabolische enzym in de lever. Stabiele toestand bereikt na 3-5 dagen.

Bosentan wordt via de gal geëlimineerd nadat het in de lever is gemetaboliseerd door de isenzymen CYP450, CYP2C9 en CYP3A4. Minder dan 3% van de dosering, behalve voor urine.

Bosentan heeft 3 metabolieten, waarvan er slechts één farmacologische activiteit heeft. Deze metaboliet wordt voornamelijk zonder gesprek geëlimineerd. Bij volwassen patiënten is de hoeveelheid metabolieten actiever dan bij gezonde mensen. Bij patiënten met bewijs en aanwezigheid van cholestase kan de hoeveelheid metabolieten met activiteit toenemen.

Bosentan is de inductie van CYP2CH en CYP3A4 en ook van de vormen van CYP2C19 en P-Glycoproteïne. In vitro remt bosentan de honingafscheiding in de levercellen.

Uit in-vitrogegevens blijkt dat Bosentan geen remmend effect heeft bij het testen van iso-enzymen (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Daarom verhoogt Bosentan de plasmaconcentratie van metabolische geneesmiddelen door deze isenzymen niet.

farmacokinetiek over speciale onderwerpen

Patiënten met leverfalen

Bij patiënten met licht leverfalen (Child-Pugh a) is er geen farmacokinetische verandering. De AUC
in een stabiele toestand van Bosentan is 9% hoger, en de AUC van metabolieten is
actief
hoger dan 33% bij patiënten met licht leverfalen vergeleken met gezonde patiënten.

Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met ernstig leverfalen (Child-Pugh C). Bosentan is gecontra-indiceerd bij patiënten met matig tot ernstig leverfalen (Child-Pugh B/C).

Patiënten met nierfalen

Bij patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring 15 - 30 ml/min)
daalde de concentratie Bosentan met ongeveer 10%. De metabolische plasmaconcentratie van Bosentan stijgt bij patiënten met nierinsufficiëntie ongeveer tweemaal zo hoog als bij een normale nierfunctie.

Geen dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er is geen gespecialiseerde klinische ervaring bij patiënten met hemolyse. Op basis van de fysische en chemische eigenschappen en de hoge eiwitcohesie kan Bosentan niet uit de dialysemethode worden verwijderd.

Voorzichtigheid bij gebruik

De werkzaamheid van Bosentan bij patiënten met ernstige pulmonale hypertensie is niet aangetoond. Het wordt aanbevolen om over te stappen op andere behandelingen als de ziekte ernstig is (bijv. Epoprostenol) als de klinische toestand verslechtert.

Het beoordelen van de voordelen/risico's van Bosentan is onvolledig met de patiënt-ID volgens de classificatietabel van de WHO, waarin de longfunctie wordt beoordeeld bij verhoogde longslagaderdruk.

Mag alleen met bosentan worden behandeld als de systolische bloeddruk hoger is dan 85 mmHg.

Bosentan heeft het effect bij het genezen van bestaande vingers niet aangetoond.

Leverfunctie

Verhoogde leveraminotransferase, bijvoorbeeld AST, ALT als gevolg van Bosentan, is afhankelijk van de dosis. Het leverenzym verandert binnen de eerste 26 weken van de behandeling, maar kan ook later optreden. Het verhogen van de leverenzymen kan te wijten zijn aan competitieremmers om galzouten uit de levercellen te elimineren, maar het kan ook te wijten zijn aan andere onbekende mechanismen en kan leiden tot leverfalen. Ophoping van bosentan in levercellen leidt tot ernstige levernecrose, of kan de mogelijkheid van andere fysiologische immuniteit niet uitsluiten. Het risico op leverfalen kan groter zijn bij gebruik van galzoutremmers. Rifampicine, Glibenclamid en Cyclosporine A worden bijvoorbeeld gelijktijdig gebruikt met Bosentan, maar de gegevens zijn beperkt.

Testen op het aminotransferaseniveau in de lever vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling met Bosentan. Bovendien moet de concentratie aminotransferase gedurende 2 weken na verhoging van de dosis worden gecontroleerd.

aanbevelingen in het geval van AST/ALT

AST/ALT stijgt van 3-5 keer de normale limiet bij behandelaanbevelingen en monitoring.

Voor de zekerheid moet de tweede levertest getest worden; Als deze stevig is, kan op basis van de reactie op elke vis die beslist over het gebruik van Bosentan, de dosis worden verlaagd of kan de bosentan worden stopgezet.

Blijf de concentratie aminotransferase minstens elke 2 weken controleren. Als de concentratie aminotransferase terugkeert naar het niveau van vóór de behandeling, overweeg dan om Bosentan voort te zetten of opnieuw te gebruiken.

AST/ALT stijgt van 5 tot 8 keer de normale limiet

Voor de zekerheid moet de tweede levertest getest worden; Als het zeker is, is het raadzaam om de behandeling en het monitoren van de aminotransferaseconcentratie ten minste elke 2 weken te stoppen. Als de concentratie aminotransferase terugkeert naar het niveau van vóór de behandeling, overweeg dan om Bosentan voort te zetten of opnieuw te gebruiken.

AST/ALT stijgt boven 8 normale limieten op

Moet de behandeling stopzetten en niet overwegen Bosentan opnieuw te gebruiken.

In geval van klinische symptomen van leverschade, zoals misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, coma of abnormale vermoeidheid, symptomen zoals griep (gewrichtspijn, spierpijn, koorts), moet u de behandeling stopzetten en niet overwegen om Bosentan opnieuw te gebruiken.

Behandeling met Bosentan

Behandeling met Bosentan wordt alleen overwogen als de voordelen van de behandeling met Bosentan groter zijn dan de risico's en als de aminotransferaseconcentratie in de lever in de prijsklasse ligt van
vóór de behandeling. Het is noodzakelijk om de leverspecialist te raadplegen. Bij gebruik van Bosentan moet bij hergebruik de aanbevolen dosis in dosering en gebruik worden gevolgd.

HAIMOGLOBIN-concentratie

De behandeling met Bosentan gaat gepaard met een verlaging van de concentratie van hulphemoglobine
. In het referentie-placeboonderzoek verloopt de verlaging van de hemoglobineconcentratie als gevolg van bosentan niet verder en is deze stabiel na 4-12 weken na de behandeling. De HAIMOGLOBIN-spiegels moeten vóór aanvang van de behandeling, elke maand tijdens de eerste 4 maanden van de behandeling,
en elke 3 maanden daarna worden gecontroleerd. Als er sprake is van een aanzienlijke daling van het hemoglobinegehalte, evalueer en controleer dan zorgvuldiger om de oorzaken en de noodzaak van een gespecialiseerde behandeling te achterhalen. In geval van bloedarmoede moet een infuus worden toegediend.

Longaders

Er is melding gemaakt van longaandoeningen bij vasodilatatoren (voornamelijk prostacycline) bij gebruik bij patiënten met longaders. Daarom, als er tekenen van longoedeem optreden bij behandeling met Bosentan bij PAH-patiënten, rekening houdend met de mogelijkheid van verband met longaders. Er zijn meldingen geweest van longproblemen bij patiënten die met Bosentan werden behandeld en waarbij bij de patiënt een vermoedelijke longembolie werd vastgesteld.

Patiënten met longdrukhypertensie en linkerventrikelfalen

Er is geen gespecialiseerd onderzoek bij patiënten bij wie de longdruk is verhoogd en die tegelijkertijd lijden aan linkerventrikelfalen. Het wordt aanbevolen dat patiënten de tekenen van epidemische retentie (bijvoorbeeld gewichtstoename) in de gaten houden, vooral als de ring aan een ernstige beschadiging lijdt. Als dit geval zich voordoet, wordt aanbevolen om diuretica te gebruiken of de dosis diuretica te verhogen. Overweeg het gebruik van diuretica bij patiënten bij wie bewezen is dat ze worden bewaard voordat de behandeling met Bosentan wordt gestart.

Patiënten met pulmonale hypertensie en HIV-infectie

Klinische onderzoekservaring is beperkt bij het gebruik van Bosentan bij patiënten met PAH in combinatie met HIV-infectie, die worden behandeld met Retrovirus-antiretrovirusgeneesmiddelen. Uit onderzoek naar de geneesmiddelinteractie tussen Bosentan en Lopinavir + Ritonavir bij een gezonde groep blijkt dat de plasmaconcentratie van bosentaan toeneemt; de piekconcentratie bereikt na de eerste 4 dagen van de behandeling. Aan het begin van de behandeling met Bosentan bij patiënten moeten de proteaseremmers vanaf het begin van de behandeling de tolerantie van de patiënt voor Bosentan, het risico op hypotensie en leverfunctietesten nauwlettend in de gaten houden.

Het is niet mogelijk om het risico op levertoxiciteit op de lange termijn uit te sluiten en de hematologische bijwerkingen te vergroten wanneer Bosentan wordt gebruikt in combinatie met maagzuurremmers. Vanwege het vermogen om te interageren in verband met het CYP450-aanraakeffect van Bosentan, kan dit de werkzaamheid van Retrovirus-anti-Retrovirusgeneesmiddelen beïnvloeden, dus nauwlettend in de gaten houden bij HIV-geïnfecteerde patiënten.

Secundaire longdruk veroorzaakt door chronische obstructieve longziekte (COPD)

Condemory-waarschuwingen

Ravenell-62.5 bevat ricinusolie die buikpijn, diarree, misselijkheid en braken kan veroorzaken.

Buiten bereik van kinderen houden.

Het effect van geneesmiddelen op de rijvaardigheid en het bedienen van machines

Er is geen gespecialiseerd onderzoek gedaan naar de invloed van Bosentan op de rijvaardigheid en het bedienen van machines. Bosentan kan echter de bloeddruk verlagen, met symptomen van duizeligheid of flauwvallen, die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden.

Gebruik medicijnen voor vrouwen tijdens zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Uit dieronderzoek blijkt dat er sprake is van toxiciteit op de voortplanting (teratogeen, embryogif). Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van Bosentan bij zwangere vrouwen. Het risico voor mensen is nog onbekend. Gecontra-indiceerd Bosentan voor zwangere vrouwen.

Vrouwen zijn waarschijnlijk zwanger

Bosentan kan de anticonceptieve werking van hormonale anticonceptiva verliezen, en daardoor kan het risico op een zwaardere longdruk tijdens de zwangerschap ontstaan, evenals op teratogeniteit (waargenomen bij dieren).

Begin niet met de behandeling met Bosentan bij vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen worden, tenzij zij veilige anticonceptie gebruiken en uit de testresultaten blijkt dat zij vóór de behandeling niet zwanger zijn.

Hormonale anticonceptiva kunnen niet de enige anticonceptiemethode zijn tijdens de behandeling met Bosentan.

Tijdens de behandeling voor de vroege zwangerschap moeten maandelijkse zwangerschapstests worden uitgevoerd.

Borstvoedingsperiode

Het is onduidelijk of Bosentan in de moedermelk terechtkomt of niet. Gebruik niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven.

reproductie

Uit dieronderzoek blijkt dat het medicijn invloed heeft op de testikels. Bij onderzoek naar de effecten van Bosentan op de testiculaire functie bij PAH-patiënten blijkt dat 8 van de 24 patiënten na 3 of 6 maanden gebruik van Bosentan een daling van 42% in de spermaconcentratie ten opzichte van het basisniveau vertonen. Op basis van preklinische onderzoeken en gegevens heeft Bosentan mogelijk geen invloed op de hoeveelheid sperma bij mannen. Bij mannelijke patiënten kan het effect op de vruchtbaarheid langer duren na behandeling met Bosentan.

Geneesmiddelinteractie

bosentan is het Cytochrom P450 (CYP), iso-enzym CYP3A4 en CYP2C9. In vitro-gegevens tonen ook het vermogen aan om CYP2C19 aan te raken. Daarom zullen de plasmaconcentraties van de metabolieten van deze isenzymen afnemen bij gebruik met bosentan. Denk eens aan het vermogen om de effectiviteit van metabolische geneesmiddelen door deze isenzymen te veranderen. De wilg moet aan het begin van de behandeling worden aangepast, de dosis worden gewijzigd of het gebruik van Bosentan moet worden stopgezet.

Bosentan wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4. Het remmen van deze isenzymen kan de concentratie van Bosentan verhogen. De impact van CYP2C9-remmers op de bosentanconcentratie wordt bestudeerd. Wees voorzichtig bij het coördineren.

fluconazol en remmers van zowel het isenzym CYP2C9 als CYP3A4

Wordt gebruikt in combinatie met fluconazol, de belangrijkste remmer van CYP2C9, maar remt tot op zekere hoogte ook CYP3A4, wat kan leiden tot een significante verhoging van de bosentanconcentratie. Algemeen gebruik wordt niet aanbevolen. Om deze reden wordt het delen van CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, otraconazol of ritonavir) en CYP2C9 (bijv. Voriconazol) met Bosentan niet aanbevolen.

cyclosporine a

Gecontra-indiceerd voor het gebruik van bosentan met cyclosporine A (calcineurineremmer).

Bij algemeen gebruik nam de initiële bodemconcentratie van Bosentan 30 keer toe in vergelijking met het gebruik van enkelvoudige bosentan. In een stabiele toestand steeg de plasmaconcentratie van bosentan 3-4 keer vergeleken met het gebruik van bosentan in een enkel geval. Het interactiemechanisme kan het gevolg zijn van de remming van de absorptie door cyclosporine, via tussenkomst van het transporteiwit van bosentan, in de levercellen.

tacrolimus, syrolimus

Gedeeld gebruik van Tacrolimus of Sirolimus met Bosentan is niet onderzocht, maar gebruik met Bosentan kan de plasmaconcentratie van Bosentan verhogen wanneer het wordt geëxtraheerd uit cyclosporine A. Gebruikt met Bosentan kan de concentratie van Tacrolimus en Sirolimus verlagen. Daarom mag bosentan niet samen met syrolimus en tacrolimus worden gebruikt. Patiënten moeten deze geneesmiddelen coördineren en bijwerkingen gerelateerd aan de bloedconcentratie van Bosentan, Tacrolimus en Sirolimus nauwlettend in de gaten houden.

glibenclamide

Gedeeld gebruik van bosentan 125 mg x 2 maal/dag gedurende 5 dagen verlaagt de plasmaconcentraties van glibenclamid (substraat van CYP3A4) met 40%, wat de hypoglykemische effecten aanzienlijk kan verminderen. De plasmaconcentratie van Bosentan daalde ook met 29%. Bovendien is een verhoging van de frequentie van verhoogd aminotransferase-enzym waargenomen bij patiënten die de combinatie van deze twee geneesmiddelen gebruikten. Zowel glibenclamid als bosentan remmen de galzoutpomp, wat het mechanisme kan verklaren dat de aminotransferase verhoogt. Gebruik deze combinatie niet. Er zijn geen geneesmiddelinteractieve gegevens - geneesmiddelen met andere sulfonylureumgeneesmiddelen.

rifampicine

Onderzoek bij 9 gezonde mensen die Bosentan 7 dagen gebruikten in een dosis van 125 mg tweemaal daags met rifampicine. De stof heeft het vermogen om CYP2C9 en CYP3A4 aan te raken, de plasmaconcentratie van Bosentan daalt met 58% en kan in sommige gevallen worden verlaagd tot bijna 90%. Daarom wordt het effect van Bosentan aanzienlijk verminderd bij gebruik met rifampicine.

Er is geen aanbeveling om rifampicine te gebruiken met bosentan. Gebrek aan gegevens over andere stoffen die CYP3A4 induceren, zoals carbamazepin, fenobarbital, fenytoïne en st. John, maar algemeen gebruik kan de concentratie van Bosentan verminderen en kan leiden tot vermindering van het klinische effect.

lopinavir + ritonavir (en andere proteaseremmers versterken de werking van ritonavir)

Gebruik met Bosentan 125 mg 2 maal/dag en Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 maal/dag gedurende 9,5 dagen bij een gezonde vrijwilliger, waarbij de eerste bodemconcentratie van Bosentan 48 keer hoger is dan bij gebruik van alleen Bosentan. Op 9 is de plasmaconcentratie van bosentan ongeveer 5 keer hoger dan bij gebruik van alleen Bosentan. De remming van de absorptie van ritonavir via het eiwittransportkanaal naar de levercellen en CYP3A4 vermindert de klaring van Bosentan, en bijna alle geneesmiddelen hebben een wisselwerking. Bij gebruik met Lopinavir + Ritonavir, of andere proteaseremmers die het effect van ritonavir versterken, moet de bosentan-tolerantie van de patiënt worden gecontroleerd.

Na gebruik met Bosentan gedurende 9,5 dagen daalde de concentratie van lopinavir met 14% en die van Ritonavir met 17%. Het kan echter zijn dat het niet volledig het niveau bereikt dat Bosentan kan bereiken en daarom kan de concentratie proteaseremmers blijven afnemen. Aanbevolen monitoring van de HIV-behandeling. Hetzelfde effect kan optreden bij gebruik van andere proteaseremmers.

Andere anti-retrovirusmedicijnen

Gebrek aan gegevens is daarom geen aanbeveling voor andere anti-retrovirusgeneesmiddelen. Vanwege de levertoxiciteit van Nevirapin en de leververgiftiging van Bosentan wordt het gebruik van deze combinatie niet aanbevolen.

Hormoonanticonceptiva

Gedeeld gebruik van 125 mg bosentan tweemaal daags gedurende 7 dagen met 1 dosis orale anticonceptiva die 1 mg + ethinylestradiol 35 mcg bevatten, vermindert de AUC van Norethisteron 14% en ethinylestradiol 31%. Afhankelijk van het individu kan de concentratie met 56% en 66% afnemen. Daarom worden de anticonceptiemethoden met alle gebruikte lijnen (oraal, injectie, subcutaan of transplantatie) niet als veilige anticonceptie beschouwd.

warfarine

Gebruik met Bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende 6 dagen verlaagt de plasmaconcentratie van S-warfarine (het substraat van CYP2C9) met 29% en R-Warfarine (het substraat van CYP3A4) met 38%. Het klinische gebruik van bosentan en warfarine bij patiënten met pulmonale hypertensie vertoont geen veranderingen in de internationale normalisatie-index (INR) of de dosis warfarine. Bovendien hangt de frequentie van het veranderen van de dosis warfarine af van de Inr of dezelfde bijwerkingen tussen de groep die bosentan-warfarine gebruikt en de warfarine-placeboo. Het is niet nodig om de dosis warfarine en orale anticoagulantia aan te passen bij gebruik van Bosentan, maar het wordt aanbevolen om Inr nauwlettend te controleren, vooral bij het starten van de behandeling of het verhogen van de dosis Bosentan.

Simvastatine

Gebruikt met Bosentan 125 mg 2 maal/dag gedurende 5 dagen om de simvastatineconcentratie (substraat van CYP3A4) met 34% te laten dalen en de actieve B-Hydroxy-metabolieten met 46% te verminderen. De plasmaconcentraties van Bosentan worden niet verlaagd bij gebruik met simvastatine. Houd het cholesterolgehalte in de gaten en overweeg om de dosis aan te passen.

ketoconazol

Gebruik Bosentan 62,5 mg 2 maal per dag gedurende 6 dagen met ketoconazol, een CYP3A4-remmer, waardoor de concentratie bosentan wordt verhoogd tot ongeveer 2 maal. Het is niet nodig de dosis Bosentan aan te passen. Hoewel dit niet is aangetoond in Vivo-onderzoek, kan de concentratie van Bosentan in dezelfde mate toenemen bij gebruik met andere CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld: itraconazol, ritonavir). In combinatie met CYP3A4-remmers lopen patiënten met minder CYP2C9-enzym echter een groter risico op een verhoging van de Bosentan-concentratie en is het risico op bijwerkingen ook groter.

EPPROSTENOL

Wanneer EPPROSTENOL wordt gecombineerd met een enkelvoudige of meervoudige dosis bosentan, zijn de CMAX en AUC van Bosentan vergelijkbaar bij patiënten met continue of niet-overdracht van EproStenol.

Sildenafil

Gebruik met Bosentan 125 mg 2 maal/dag (stabiele toestand) met Sildenafil 80 mg x 3 maal/dag (stabiele toestand) binnen 6 dagen bij gezonde vrijwilligers waarbij de AUC van Sildenafil met 63% daalde en de AUC van Bosentan met 50%. Voorzorgsmaatregelen bij gelijktijdig gebruik.

digoxine