Remédio Ravenell-62.5 Davipharm para hipertensão pulmonar de Tien Phat (4 blisters x 14 comprimidos)

Bosentano também é indicado para reduzir o número de novas feridas nos dedos/pés em pacientes com rigidez e úlceras ulcerativas nos dedos/pernas.

Farmacológico

Grupo Farmacológico: outros medicamentos anti-hipertensivos

Código ATC: C02K x01

Bosentan é um reservatório duplo cujo reservatório tem afinidade pelos receptores de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentano reduz a resistência dos vasos sanguíneos pulmonares e de todo o corpo leva a um aumento da frequência cardíaca sem aumentar a frequência cardíaca. A neurociência da endotelina-1 (ET-1) é uma das substâncias de forte contração vascular que pode promover aterosclerose, proliferação celular, hipertrofia e reestruturação cardíaca e inflamação. Os efeitos intermediários da endotelina ligam os receptores ETA e ETB localizados no endotélio e nas células musculares dos vasos sanguíneos. A concentração de ET-1 nos tecidos e no plasma aumenta em algumas doenças cardiovasculares e doenças do tecido conjuntivo, incluindo hipertensão pulmonar, esclerose, insuficiência cardíaca aguda e crónica, isquemia miocárdica, hipertensão sistémica e aterosclerose, mostrando o papel patológico da ET-1 nestas doenças.

Na hipertensão pulmonar e na insuficiência cardíaca, quando não há endotelina resettlina antagônica, a concentração de ET-1 aumenta estreitamente com a gravidade e o prognóstico dessas doenças.

Bosentan compete com ET-1 e outros peptídeos ET na conexão com os receptores ETA e ETB. A agência dos receptores ETA (k = 4,1 - 43 nanomoles) é ligeiramente superior à dos receptores ETB (k = 38 - 730 nanomoles). Bosentana é especializada em receptores ET e não se liga a outros receptores.

Farmacocinética dinâmica

A farmacocinética do bosentano é pesquisada principalmente em pessoas saudáveis. Os dados clínicos são limitados, mostrando que a concentração de bosentano em pacientes adultos com pressão arterial pulmonar é cerca de 2 vezes maior do que em pessoas saudáveis.

Em pessoas saudáveis, a farmacocinética do Bosentano depende da dose e do horário.

O tempo de semi-venda e o volume de distribuição diminuem com o aumento da dose intravenosa e aumentam com o tempo. Após via oral, a exposição corporal é proporcional à dose de até 500 mg. Em doses mais altas, a CMAX e a AUC são menos proporcionais à dose.

Absorver

Em pessoas saudáveis, é absolutamente biodisponível em cerca de 50% e não é afetado pelos alimentos. A concentração plasmática máxima é alcançada após cerca de 3-5 horas.

Distribuição

Bosentana liga-se muito (> 98%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Bosentano não penetra nos glóbulos vermelhos. O volume de distribuição (VSS) é de cerca de 18 litros após uma injeção intravenosa de uma dose de 250 mg.

Metabolismo e eliminação

Após uma injeção intravenosa de uma dose de 250 mg, a depuração é de 8,2 l/h. O tempo de venda inicial é de 5,4 horas.

Após o uso de doses múltiplas, a concentração plasmática de Bosentana diminui gradualmente para 50-65% em comparação com o uso de dose única. Essa redução pode ser devida ao toque automático da enzima metabólica no fígado. Estado estável alcançado após 3-5 dias.

A bosentana é eliminada pela bile após ser metabolizada no fígado pelas isenzimas CYP450, CYP2C9 e CYP3A4. Menos de 3% da dosagem, exceto urina.

Bosentana possui 3 metabólitos e apenas um deles possui atividade farmacológica. Este metabólito é eliminado principalmente sem conversação. Em pacientes adultos, a quantidade de metabólitos é mais ativa do que em pessoas saudáveis. In patients with evidence and the presence of cholestasis, the amount of metabolites with activity may increase.

Bosentana é a indução do CYP2CH e CYP3A4 e também das formas CYP2C19 e P-Glicoproteína. In vitro, a bosentana inibe a secreção de mel nas células do fígado.

Dados in vitro mostram que Bosentano não tem efeito inibitório com testes de isoenzimas (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Portanto, Bosentana não aumenta a concentração plasmática de medicamentos metabólicos por estas isenzimas.

farmacocinética em assuntos especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh a), não há alteração farmacocinética. A AUC
em um estado estável de bosentana é 9% maior, e a AUC dos metabólitos é ativa
superior a 33% em pacientes com insuficiência hepática leve em comparação com pacientes saudáveis.

Não há estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Bosentana é contraindicada para pacientes com insuficiência hepática média e grave (Child-Pugh B/C).

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15 - 30 ml/ min),
a concentração de bosentano diminuiu cerca de 10%. A concentração plasmática metabólica de bosentana aumenta cerca de 2 vezes em pacientes com insuficiência renal em comparação com a função renal normal.

Não há ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não há experiência clínica especializada em pacientes com hemólise. Com base nas propriedades físicas e químicas e na alta coesão protéica, o Bosentan não pode ser removido do método de diálise.

Cuidado quando usado

não estabeleceu a eficácia do Bosentan em pacientes com hipertensão pulmonar grave. Recomenda-se a mudança por outros tratamentos quando a doença for grave (ex. Epoprostenol) caso o quadro clínico piore.

A avaliação dos benefícios/riscos do Bosentano está incompleta com a identificação dos pacientes de acordo com a tabela de classificação da OMS que avalia a função pulmonar no aumento da pressão arterial pulmonar.

Só deve ser tratado com bosentano se a pressão arterial sistólica for superior a 85 mmHg.

Bosentan não demonstrou efeito na cura dos dedos existentes.

Função hepática

O aumento da aminotransferase hepática, por exemplo AST, ALT devido ao Bosentan depende da dose. As enzimas hepáticas mudam nas primeiras 26 semanas de tratamento, mas também podem ocorrer mais tarde. O aumento das enzimas hepáticas pode ser devido a inibidores da competição para eliminar os sais biliares das células do fígado, mas também pode ser devido a outros mecanismos desconhecidos e pode levar à insuficiência hepática. A acumulação de bosentano nas células do fígado conduz a necrose hepática grave ou não pode excluir a possibilidade de outra imunidade fisiológica. O risco de insuficiência hepática pode aumentar ao usar inibidores de sais biliares, por exemplo, Rifampicina, Glibenclamida e Ciclosporina A são usados ​​simultaneamente com Bosentana, mas os dados são limitados.

Teste do nível de aminotransferase hepática antes de iniciar o tratamento e mensalmente durante o tratamento com Bosentan. Além disso, a concentração de aminotransferase deve ser verificada durante 2 semanas após o aumento da dose.

recomendações no caso de AST/ALT

A AST/ALT aumenta de 3 a 5 vezes o limite normal nas recomendações de tratamento e monitoramento.

Para ter certeza, o segundo teste hepático deve ser testado; Se for firme, com base na resposta de cada peixe que decide pelo uso do Bosentan, pode-se reduzir a dose ou interromper o bosentan.

Continue monitorando a concentração de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Se a concentração de aminotransferase retornar ao nível anterior ao tratamento, considere continuar ou reutilizar Bosentan.

AST/ALT aumenta de 5 a 8 vezes o limite normal em

Para ter certeza, o segundo teste hepático deve ser testado; Se tiver certeza, é aconselhável interromper o tratamento e monitorar a concentração de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Se a concentração de aminotransferase retornar ao nível anterior ao tratamento, considere continuar ou reutilizar Bosentan.

AST/ALT aumenta acima de 8 limites normais em

Deve interromper o tratamento e não considerar usar Bosentan novamente.

Em caso de sintomas clínicos de lesão hepática, como náuseas, vômitos, febre, dor abdominal, icterícia, coma ou fadiga anormal, sintomas como gripe (dores nas articulações, dores musculares, febre), deve-se interromper o tratamento e não considerar usar Bosentan novamente.

Tratamento com Bosentano

O tratamento com Bosentano só é considerado se os benefícios do tratamento com Bosentano forem superiores ao risco e quando a concentração de aminotransferase hepática estiver na faixa de preço de
antes do tratamento. É necessário consultar o hepatologista. O uso de reutilizações de Bosentan deve seguir a dose recomendada na dosagem e uso.

Concentração de HAIMOGLOBINA

O tratamento com Bosentana está associado à redução da concentração de hemoglobina auxiliar
. No estudo de referência com placebo, a redução da concentração de hemoglobina devido ao
bosentano não progride e permanece estável após 4-12 semanas após o tratamento. Os níveis de HAIMOGLOBINA devem ser verificados antes do início do tratamento, mensalmente nos primeiros 4 meses de tratamento, e a cada 3 meses depois. Caso haja redução significativa dos níveis de hemoglobina, avalie e verifique com mais atenção para saber as causas e a necessidade de tratamento especializado. O caso de anemia deve ser infundido.

Veias pulmonares

Foi relatado o caso dos pulmões com vasodilatadores (principalmente prostaciclina) quando usados ​​em pacientes com veias pulmonares. Portanto, caso apareçam sinais de edema pulmonar quando tratado com Bosentana em pacientes com HAP, considerar a possibilidade de estar associado às veias pulmonares. Houve relatos de casos de pulmões em pacientes tratados com Bosentana quando o paciente é diagnosticado com suspeita de embolia pulmonar.

Pacientes com hipertensão de pressão pulmonar e insuficiência ventricular esquerda

Não há pesquisas especializadas em pacientes com pressão pulmonar aumentada e que ao mesmo tempo sofrem de insuficiência ventricular esquerda. Recomenda-se que os pacientes monitorem os sinais de retenção epidêmica (por exemplo, ganho de peso), especialmente se o anel estiver gravemente comprometido. Se este caso for encontrado, recomenda-se o uso de diuréticos ou aumentar a dose do diurético em uso. Considere o uso de diuréticos em pacientes com evidências que devem ser mantidas antes de iniciar o tratamento com Bosentana.

Pacientes com hipertensão pulmonar e infecção por HIV

A experiência de pesquisa clínica é limitada quando se utiliza Bosentana em pacientes com HAP em combinação com infecção por HIV, sendo tratados com medicamentos anti-retrovírus Retrovírus. A pesquisa da interação medicamentosa entre Bosentan e Lopinavir + Ritonavir em um grupo saudável mostra que a concentração plasmática de bosentano aumenta, atingindo o pico de concentração após os primeiros 4 dias de tratamento. No início do tratamento com Bosentano em pacientes, os inibidores da protease devem monitorar de perto a tolerância do paciente ao Bosentano desde o início do tratamento, o risco de hipotensão e os testes de função hepática.

Não é possível descartar o risco de toxicidade hepática a longo prazo e aumento de eventos adversos hematológicos quando Bosentana é usada com antiácidos. Devido à capacidade de interação relacionada ao efeito de toque CYP450 do Bosentan, ele pode afetar a eficácia dos medicamentos anti-retrovírus Retrovirus, portanto monitorados de perto em pacientes infectados pelo HIV.

Pressão pulmonar secundária causada por doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Avisos de Condemory

Ravenell-62.5 contém óleo de rícino que pode causar dor abdominal, diarréia, náusea e vômito.

Para ficar fora do alcance das crianças.

O efeito dos medicamentos na condução e operação de máquinas

Não há pesquisas especializadas sobre o impacto do Bosentano na condução e operação de máquinas. No entanto, Bosentana pode reduzir a pressão arterial, com sintomas de tontura ou desmaio, o que pode afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Use medicamentos para mulheres durante a gravidez e lactação

Gravidez

Pesquisas em animais mostram toxicidade na reprodução (teratogênica, veneno para embriões). Não existem dados fiáveis ​​sobre a utilização de Bosentano em mulheres grávidas. O risco para as pessoas ainda é desconhecido. Bosentano contraindicado para mulheres grávidas.

As mulheres têm maior probabilidade de engravidar

Bosentana pode perder o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais e, portanto, pode levar ao risco de pressão pulmonar mais intensa durante a gravidez, bem como teratogenicidade (observada em animais).

Não inicie o tratamento com Bosentano em mulheres com probabilidade de engravidar, a menos que usem métodos contraceptivos seguros e os resultados dos testes mostrem que não estão grávidas antes do tratamento.

Os contraceptivos hormonais não podem ser o único método contraceptivo durante o tratamento com Bosentano.

Testes de gravidez mensais devem ser testados durante o tratamento para gravidez precoce.

Período de amamentação

Não está claro se Bosentana estará presente no leite materno ou não. Não recomendado para mulheres que amamentam.

reprodução

Pesquisas em animais mostram que a droga tem impacto nos testículos. Ao estudar os efeitos do Bosentano na função testicular em pacientes com HAP, 8 dos 24 pacientes apresentam uma redução de 42% na concentração de espermatozoides em relação ao nível básico após 3 ou 6 meses de uso do Bosentano. Com base em estudos e dados pré-clínicos, Bosentano pode não afetar a quantidade de esperma nos homens. Em pacientes do sexo masculino, pode ter um efeito mais prolongado na fertilidade após o tratamento com Bosentana.

Interação medicamentosa

bosentana é o citocromo P450 (CYP), isoenzima CYP3A4 e CYP2C9. Os dados in vitro também mostram a capacidade de tocar no CYP2C19. Portanto, as concentrações plasmáticas de metabólitos dessas isenzimas diminuirão quando usadas com bosentano. Considere a capacidade de alterar a eficácia dos medicamentos metabólicos por meio dessas isenzimas. O salgueiro deve ser ajustado no início do tratamento, alterar a dose ou interromper o uso de Bosentan.

Bosentano é metabolizado pelo CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isenzimas pode aumentar a concentração de Bosentano. O impacto dos inibidores do CYP2C9 na concentração de Bosentano é estudado. Deve ter cuidado ao coordenar.

fluconazol e inibidores da isenzima CYP2C9 e CYP3A4

Usado com fluconazol, o principal inibidor do CYP2C9, mas até certo ponto também inibe o CYP3A4, o que pode levar a um aumento significativo na concentração de Bosentano. Não recomendo o uso comum. Por esta razão, a partilha de inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, otraconazol ou ritonavir) e CYP2C9 (por exemplo, voriconazol) com Bosentano não é recomendada.

ciclosporina A

Contra-indicado o uso de bosentana com ciclosporina A (inibidor da calcineurina).

Quando usado em comum, a concentração inicial de bosentano aumentou 30 vezes em comparação com o uso de bosentano único. Num estado estável, a concentração plasmática de bosentano aumentou 3-4 vezes em comparação com o uso único de bosentano. O mecanismo de interação pode ser devido à inibição da absorção pela ciclosporina através da proteína transportadora do bosentano nas células do fígado.

tacrolimus, sirolimus

O uso compartilhado de Tacrolimus ou Sirolimus com Bosentana não foi estudado, mas usado com Bosentana pode aumentar a concentração plasmática de Bosentana quando extraído da ciclosporina A. Usado com Bosentana pode reduzir a concentração de Tacrolimus e Sirolimus. Portanto, bosentano não deve ser utilizado com sirolimus e tacrolimus. Os pacientes que precisam coordenar esses medicamentos devem monitorar de perto os eventos adversos relacionados à concentração sanguínea de Bosentana e Tacrolimus, Sirolimus.

glibenclamida

O uso compartilhado de bosentana 125 mg x 2 vezes/dia durante 5 dias reduz as concentrações plasmáticas de glibenclamida (substrato do CYP3A4) em 40%, o que pode reduzir significativamente os efeitos hipoglicêmicos. A concentração plasmática de Bosentan também diminuiu 29%. Além disso, foi observado aumento da frequência do aumento da enzima aminotransferase em pacientes em uso da combinação desses dois medicamentos. Tanto a glibenclamida quanto a bosentana inibem a bombagem de sais biliares, o que pode explicar o mecanismo que aumenta a aminotransferase. Não use esta combinação. Não há dados interativos sobre medicamentos - medicamentos com outras sulfoniluretas.

rifampicina

Pesquisa em 9 pessoas saudáveis ​​usando Bosentana 7 dias na dose de 125 mg duas vezes ao dia com rifampicina, a substância tem a capacidade de tocar CYP2C9 e CYP3A4, a concentração plasmática de Bosentana diminui 58%, podendo em alguns casos ser reduzida para quase 90%. Portanto, o efeito do Bosentan é significativamente reduzido quando usado com rifampicina.

Não há recomendação do uso de rifampicina com bosentana. Falta de dados sobre outras substâncias indutoras do CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e st. John, mas o uso comum pode reduzir a concentração de Bosentana e levar à redução do efeito clínico.

lopinavir + ritonavir (e outros inibidores de protease aumentam o efeito do ritonavir)

Use com Bosentana 125 mg 2 vezes/dia e Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 vezes/dia por 9,5 dias em um voluntário saudável para a primeira concentração inferior de Bosentana 48 vezes maior do que usando Bosentana isoladamente. No dia 9, a concentração plasmática de bosentano é cerca de 5 vezes maior do que com o uso isolado de Bosentano. A inibição da absorção do Ritonavir através do canal de transporte de proteínas para as células do fígado e o CYP3A4 reduz a depuração do Bosentano, quase todos interagem. Quando usado com Lopinavir + Ritonavir, ou outros inibidores de protease que aumentam o efeito do ritonavir, monitore a tolerância do paciente ao bosentano.

Após o uso com Bosentano por 9,5 dias, a concentração de Lopinavir diminuiu 14% e Ritonavir diminuiu 17%. No entanto, pode não ter atingido completamente o nível de toque do Bosentano e, portanto, a concentração de inibidores da protease pode continuar a diminuir. Monitorização recomendada do tratamento do VIH. O mesmo efeito pode ocorrer ao usar outros inibidores de protease.

Outros medicamentos anti-retrovírus

A falta de dados não significa, portanto, nenhuma recomendação para outros medicamentos anti-retrovírus. Devido à toxicidade hepática da Nevirapina, além da intoxicação hepática pelo Bosentano, não é recomendado o uso desta combinação.

Contraceptivos hormonais

O uso compartilhado de 125 mg de bosentana x 2 vezes/dia por 7 dias com 1 dose de contraceptivos orais contendo 1 mg + Etinilestradiol 35 mcg reduz a AUC de Norethisteron em 14% e Etinilestradiol em 31%. Dependendo do indivíduo, a concentração pode diminuir em 56% e 66%. Portanto, os métodos de contracepção hormonal com todas as linhas utilizadas (oral, injetável, subcutâneo ou transplante), não são considerados contraceptivos seguros.

varfarina

O uso com Bosentana 500 mg duas vezes ao dia durante 6 dias reduz a concentração plasmática de S-varfarina (o substrato do CYP2C9) em 29% e de R-Varfarina (o substrato do CYP3A4) em 38%. O uso comum de bosentana e varfarina clinicamente em pacientes com hipertensão pulmonar não mostra alterações no índice de normalização internacional (INR) ou na dose de varfarina. Além disso, a frequência de alteração das doses da varfarina depende do Inr ou dos mesmos efeitos colaterais entre o grupo em uso de bosentana-varfarina e o grupo varfarina-placebo. Não há necessidade de ajuste de dose de Varfarina e anticoagulantes orais quando se utiliza Bosentana, mas recomenda-se monitorar atentamente o Inr, principalmente ao iniciar o tratamento ou aumentar a dose de Bosentana.

Sinvastatina

Usado com Bosentana 125 mg 2 vezes/dia durante 5 dias para fazer com que a concentração de sinvastatina (substrato do CYP3A4) diminuísse em 34% e seus metabólitos B-hidroxi ativos diminuíssem em 46%. As concentrações plasmáticas de Bosentana não são reduzidas quando utilizado com sinvastatina. Monitore os níveis de colesterol e considere ajustar a dose.

cetoconazol

Usar Bosentana 62,5 mg 2 vezes/dia por 6 dias com cetoconazol, inibidor do CYP3A4, aumentando a concentração de bosentana para cerca de 2 vezes. Não há necessidade de ajuste da dose de Bosentana. Embora não tenha sido demonstrado na pesquisa da Vivo, a concentração de Bosentana pode aumentar da mesma forma quando usada com outros inibidores do CYP3A4 (por exemplo: Itraconazol, Ritonavir). No entanto, quando combinados com inibidores do CYP3A4, os pacientes com menos enzima CYP2C9 apresentam maior risco de aumento da concentração de bosentana e o risco de efeitos colaterais também é maior.

EPPROTENOL

Ao combinar EPPROSTENOL com bosentano em dose única ou múltipla, a CMAX e AUC do Bosentano são semelhantes em pacientes com transmissão contínua ou não de EproStenol.

Sildenafil

Uso com Bosentano 125 mg 2 vezes/dia (estado estável) com Sildenafil 80 mg x 3 vezes/dia (estado estável) dentro de 6 dias em voluntários saudáveis ​​mostrando redução da AUC do Sildenafil em 63% e redução da AUC do Bosentano em 50%. Precauções quando usados ​​juntos.

digoxina