Ravenell-62.5 Davipharm medicament pentru hipertensiune pulmonară Tien Phat (4 blistere x 14 comprimate)

Bosentan este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de răni noi ale degetelor/picioarelor la pacienții cu rigiditate și ulcere ulcerative ale degetelor/piciorului.

Farmacologic

Grupa farmacologică: alte medicamente antihipertensive>

Cod ATC: C02K x01

Bosentan este un rezervor dublu condus, care are afinitate atât pentru receptorii endotelinei A cât și B (ETA și ETB). Bosentan reduce rezistența vaselor de sânge pulmonare și întregul organism duce la creșterea ritmului cardiac fără a crește ritmul cardiac. Neuroștiința endotelinei-1 (ET-1) este una dintre substanțele puternice de contracție vasculară care poate promova ateroscleroza, proliferarea celulară, hipertrofia și restructurarea inimii și inflamația. Efecte intermediare ale endotelinei leagă receptorii ETA și ETB localizați în endoteliu și celulele musculare ale vaselor de sânge. Concentrația ET-1 în țesut și plasmă crește în unele boli cardiovasculare și boli ale țesutului conjunctiv, inclusiv hipertensiunea pulmonară, scleroza, insuficiența cardiacă acută și cronică, ischemia miocardică, hipertensiunea sistemică și ateroscleroza, arătând rolul patologic al ET-1 în aceste boli.

În hipertensiunea pulmonară și insuficiența cardiacă, când nu există endotelină antagonistă resettlină, concentrația ET-1 crește îndeaproape odată cu severitatea și prognosticul acestor boli.

Bosentan concurează cu ET-1 și alte peptide ET în legătură cu receptorii ETA și ETB. Agenția pentru receptorii ETA (k = 4,1 - 43 nanomol) este puțin mai mare decât receptorii ETB (k = 38 - 730 nanomol). Bosentan este specializat cu receptori ET și nu se leagă de alți receptori.

Farmacocinetica dinamică

Farmacocinetica Bosentan este cercetată în principal pe oameni sănătoși. Datele clinice sunt limitate care arată că concentrația de Bosentan la pacienții adulți cu presiune în artera pulmonară este de aproximativ 2 ori mai mare decât la persoanele sănătoase.

La persoanele sănătoase, farmacocinetica lui Bosentan depinde de doză și de timp.

Timpul de semi-vânzare și volumul de distribuție scad la creșterea dozei intravenoase și la creșterea în timp. După administrare orală, expunerea corpului este proporțională cu doza de până la 500 mg. La doze mai mari, CMAX și ASC sunt mai puțin proporționale cu doza.

Absorb

La oamenii sanatosi, absolut biodisponibil aproximativ 50% si neafectat de alimente. Concentrația plasmatică maximă se atinge după aproximativ 3-5 ore.

Distribuție

Bosentan se leagă foarte mult (> 98%) cu proteinele plasmatice, în principal cu albumina. Bosentan nu pătrunde în celulele roșii din sânge. Volumul de distribuție (VSS) este de aproximativ 18 litri după o injecție intravenoasă a unei doze de 250 mg.

Metabolism și eliminare

După o injecție intravenoasă a unei doze de 250 mg, clearance-ul este de 8,2 l/h. Timpul pentru prima vânzare este de 5,4 ore.

După utilizarea multi-dozei, concentrația plasmatică a Bosentan scade treptat până la 50-65% în comparație cu utilizarea în doză unică. Această reducere se poate datora atingerii automate a enzimei metabolice din ficat. Stare stabilă atinsă după 3-5 zile.

Bosentan este eliminat prin bilă după ce a fost metabolizat în ficat de către isenzima CYP450, CYP2C9 și CYP3A4. Mai puțin de 3% din doza doză, cu excepția urinei.

Bosentan are 3 metaboliți și dintre care doar unul are activitate farmacologică. Acest metabolit este eliminat în principal fără conversație. La pacienții adulți, cantitatea de metaboliți este mai activă decât persoanele sănătoase. La pacienții cu dovezi și prezența colestazei, cantitatea de metaboliți cu activitate poate crește.

Bosentan este inducerea CYP2CH și CYP3A4 și, de asemenea, formele CYP2C19 și P-glicoproteinei. In vitro, bosentanul inhibă secreția de miere în celulele hepatice.

Datele in vitro arată că Bosentan nu are efect inhibitor la testarea izoenzimelor (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Prin urmare, Bosentan nu crește concentrația plasmatică a medicamentelor metabolice de către aceste izoenzime.

farmacocinetica pe subiecte speciale

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh a), nu există nicio modificare farmacocinetică. ASC
într-o stare stabilă de Bosentan este cu 9% mai mare, iar ASC a metaboliților este activ
mai mare de 33% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, comparativ cu pacienții sănătoși.

Nu există studii de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Bosentan este contraindicat pacienților cu insuficiență hepatică medie și severă (Child-Pugh B/C).

Pacienți cu insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 30 ml/min),
Concentrația de bosentan a scăzut cu aproximativ 10%. Concentrația plasmatică metabolică a bosentanului crește de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală, comparativ cu funcția renală normală.

Nu se ajustează doza la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experiență clinică de specialitate la pacienții cu hemoliză. Pe baza proprietăților fizice și chimice și a coeziunii proteice ridicate, Bosentan nu poate fi îndepărtat din metoda de dializă.

Atenție la utilizare

nu a stabilit eficacitatea Bosentan la pacienții cu hipertensiune pulmonară severă. Se recomandă schimbarea prin alte tratamente atunci când boala este severă (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se înrăutățește.

Evaluarea beneficiilor/riscurilor Bosentanului este incompletă cu identificarea pacienților conform tabelului de clasificare OMS care evaluează funcția pulmonară în cazul creșterii presiunii arteriale pulmonare.

Ar trebui tratat cu bosentan numai dacă tensiunea arterială sistolica este mai mare de 85 mmHg.

Bosentan nu a demonstrat efectul în vindecarea degetelor existente.

Funcția ficatului

Creșterea aminotransferazei hepatice, de exemplu AST, ALT datorată Bosentanului depinde de doză. Enzima hepatică se modifică în primele 26 de săptămâni de tratament, dar poate fi și mai târziu. Creșterea enzimelor hepatice se poate datora inhibitorilor competiției pentru eliminarea sărurilor biliare din celulele hepatice, dar se poate datora și altor mecanisme necunoscute și poate duce la insuficiență hepatică. Acumularea de bosentan în celulele hepatice duce la necroză hepatică gravă sau nu poate exclude posibilitatea unei alte imunități fiziologice. Riscul de insuficiență hepatică poate fi crescut atunci când se utilizează inhibitori ai sărurilor biliare, de exemplu, rifampicina, glibenclamid și ciclosporină A sunt utilizate simultan cu Bosentan, dar datele sunt limitate.

Testarea nivelului de aminotransferaze hepatice înainte de începerea tratamentului și lunar în timpul tratamentului cu Bosentan. În plus, concentrația de aminotransferază trebuie verificată timp de 2 săptămâni după creșterea dozei.

recomandări în cazul AST/ALT

AST/ALT crește de la 3-5 ori limita normală a recomandărilor de tratament și monitorizării.

Pentru a fi sigur, al doilea test hepatic trebuie testat; Dacă este ferm, pe baza răspunsului la fiecare pește care decide utilizarea Bosentan, poate reduce doza sau opri bosentan.

Continuați să monitorizați concentrația de aminotransferază cel puțin la fiecare 2 săptămâni. Dacă concentrația de aminotransferază revine la nivelul de dinaintea tratamentului, luați în considerare continuarea sau reutilizarea Bosentan.

AST/ALT crește de la 5 la 8 ori limita normală pe

Pentru a fi sigur, al doilea test hepatic trebuie testat; Dacă este sigur, se recomandă oprirea tratamentului și monitorizarea concentrației de aminotransferaze cel puțin la fiecare 2 săptămâni. Dacă concentrația de aminotransferază revine la nivelul de dinaintea tratamentului, luați în considerare continuarea sau reutilizarea Bosentan.

AST/ ALT crește peste 8 limite normale pe

Ar trebui să întrerupeți tratamentul și să nu vă gândiți să utilizați din nou Bosentan.

În cazul simptomelor clinice de afectare a ficatului, cum ar fi greață, vărsături, febră, dureri abdominale, icter, comă sau oboseală anormală, simptome precum gripa (dureri articulare, dureri musculare, febră), trebuie să întrerupă tratamentul și să nu mai ia în considerare utilizarea Bosentan din nou.

Tratament cu Bosentan

Tratamentul cu Bosentan este luat în considerare numai dacă beneficiile tratamentului cu Bosentan sunt superioare riscului și când concentrația de aminotransferaze hepatice este în intervalul de preț de
înainte de tratament. Este necesar să consultați un specialist hepatic. Utilizarea reutilizărilor de Bosentan trebuie să respecte doza recomandată în dozare și utilizare.

Concentrația HAIMOGLOBIN

Tratamentul cu Bosentan este asociat cu reducerea concentrației de hemoglobină auxiliară
. În studiul de referință Placebo, reducerea concentrației de hemoglobină datorată
bosentan nu progresează și este stabilă după 4-12 săptămâni după tratament. Nivelurile de HAIMOGLOBIN trebuie verificate înainte de începerea tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament,
și la fiecare 3 luni mai târziu. Dacă există o scădere semnificativă a nivelului de hemoglobină, evaluați și verificați cu mai multă atenție pentru a afla cauzele și necesitatea unui tratament de specialitate. Cazul de anemie trebuie perfuzat.

Venele pulmonare

Cazul plămânilor a fost raportat la vasodilatatoare (în principal prostaciclină) atunci când sunt utilizate la pacienții cu vene pulmonare. Prin urmare, dacă apar semne de edem pulmonar la tratarea cu Bosentan la pacienții cu HAP, luându-se în considerare posibilitatea de a fi asociat cu venele pulmonare. Au existat raportări privind cazul plămânilor la pacienții tratați cu Bosentan atunci când pacientul este diagnosticat cu suspiciune de embolie pulmonară.

Pacienți cu hipertensiune pulmonară și insuficiență ventriculară stângă

Nu există cercetări de specialitate la pacienții cu presiune pulmonară crescută și care suferă în același timp de insuficiență ventriculară stângă. Se recomandă ca pacienții să monitorizeze semnele de retenție a epidemiei (de exemplu, creșterea în greutate), mai ales dacă inelul suferă de o afectare gravă. Dacă se întâlnește acest caz, se recomandă utilizarea de diuretice sau creșterea dozei de diuretic în utilizare. Luați în considerare utilizarea diureticelor la pacienții cu dovezi care au fost păstrate înainte de începerea tratamentului cu Bosentan.

Pacienți cu hipertensiune pulmonară și infecție HIV

Experiența în cercetarea clinică este limitată atunci când se utilizează Bosentan la pacienții cu HTA în asociere cu infecția HIV, fiind tratați cu medicamente anti-retrovirus retrovirus. Cercetarea interacțiunii medicamentoase dintre Bosentan și Lopinavir + Ritonavir într-un grup sănătos arată că concentrația plasmatică de bosentan crește, concentrația maximă atinge după primele 4 zile de tratament. La începutul tratamentului cu Bosentan la pacienți, inhibitorii de protează trebuie să monitorizeze îndeaproape toleranța pacientului cu Bosentan de la începutul tratamentului, riscul de hipotensiune arterială și testele funcției hepatice.

Nu este posibil să se excludă riscul de toxicitate hepatică pe termen lung și să se crească evenimentele adverse hematologice atunci când Bosentan este utilizat cu antiacide. Datorită capacității de a interacționa în legătură cu efectul de atingere CYP450 al Bosentan, acesta poate afecta eficacitatea medicamentelor anti-retrovirus retrovirus, deci monitorizarea atentă la pacienții infectați cu HIV.

Presiunea pulmonară secundară cauzată de boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

Avertismente Condemory

Ravenell-62.5 conține ulei de ricin care poate provoca dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.

Să nu fie la îndemâna copiilor.

Efectul medicamentelor asupra conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor

Nu există cercetări de specialitate privind impactul Bosentan asupra conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor. Cu toate acestea, Bosentan poate scădea tensiunea arterială, cu amețeli sau simptome de leșin, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Folosiți medicamente pentru femei în timpul sarcinii și alăptării

Sarcina

Cercetările pe animale arată că toxicitatea asupra reproducerii (teratogenă, otravă pentru embrioni). Nu există date sigure despre utilizarea Bosentan la femeile gravide. Riscul asupra oamenilor este încă necunoscut. Bosentan contraindicat femeilor însărcinate.

Este posibil ca femeile să fie însărcinate

Bosentan poate pierde efectul contraceptiv al contraceptivelor hormonale și, prin urmare, poate duce la riscul de presiune pulmonară mai mare în timpul sarcinii, precum și la teratogenitate (observată la animale).

Nu începeți tratamentul cu Bosentan la femeile care sunt susceptibile de a rămâne însărcinate decât dacă folosesc metode contraceptive sigure, iar rezultatele testelor arată că nu sunt însărcinate înainte de tratament.

Contraceptivele hormonale nu pot fi singura metodă contraceptivă în timpul tratamentului cu Bosentan.

Testele de sarcină lunare trebuie testate în timpul tratamentului pentru sarcina timpurie.

Perioada de alăptare

Nu este clar dacă Bosentan va fi sau nu în laptele matern. Nu se recomandă utilizarea femeilor care alăptează.

reproducere

Cercetările pe animale arată că medicamentul are un impact asupra testiculelor. Când se studiază efectele Bosentan asupra funcției testiculare la pacienții cu HAP, 8 din 24 de pacienți prezintă o reducere cu 42% a concentrației spermatozoizilor față de nivelul de bază după 3 sau 6 luni de utilizare a Bosentan. Pe baza studiilor și datelor preclinice, este posibil ca Bosentan să nu afecteze cantitatea de spermă la bărbați. La pacienţii de sex masculin, poate avea un efect mai lung asupra fertilităţii după tratamentul cu Bosentan.

Interacțiunea medicamentoasă

bosentanul este Cytochrom P450 (CYP), izoenzima CYP3A4 și CYP2C9. Datele in vitro arată, de asemenea, capacitatea de a atinge CYP2C19. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale metaboliților acestor izoenzime vor scădea atunci când sunt utilizate împreună cu bosentan. Luați în considerare capacitatea de a modifica eficacitatea medicamentelor metabolice de către aceste isenzime. Salcia trebuie ajustată la începutul tratamentului, modificați doza sau opriți utilizarea Bosentan.

Bosentan este metabolizat de CYP2C9 și CYP3A4. Inhibarea acestor isenzime poate crește concentrația de Bosentan. Este studiat impactul inhibitorilor CYP2C9 asupra concentrației de Bosentan. Ar trebui să fiți atenți când coordonați.

fluconazol și inhibitori ai ambelor enzime CYP2C9 și CYP3A4

Folosit cu fluconazol, principalul inhibitor CYP2C9, dar într-o anumită măsură inhibă și CYP3A4, ceea ce poate duce la o creștere semnificativă a concentrației de Bosentan. Nu recomandați utilizarea obișnuită. Din acest motiv, nu este recomandată utilizarea în comun a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, otraconazol sau ritonavir) și CYP2C9 (de exemplu, Voriconazol) cu Bosentan.

ciclosporină a

Este contraindicată utilizarea bosentanului cu ciclosporină A (inhibitor al calcineurinei).

Atunci când este utilizat în mod obișnuit, concentrația inițială inițială de Bosentan a crescut de 30 de ori în comparație cu utilizarea bosentanului unic. Într-o stare stabilă, concentrația plasmatică de bosentan a crescut de 3-4 ori în comparație cu utilizarea unică a bosentanului. Mecanismul de interacțiune se poate datora inhibării absorbției prin intermediul proteinei de transport a bosentanului în celulele hepatice de către ciclosporină.

tacrolimus, syrolimus

Utilizarea în comun a Tacrolimus sau Sirolimus cu Bosentan nu a fost studiată, dar utilizată cu Bosentan poate crește concentrația plasmatică a Bosentan atunci când este extras din ciclosporină A. Utilizată cu Bosentan poate reduce concentrația de Tacrolimus și Sirolimus. Prin urmare, bosentanul nu trebuie utilizat împreună cu syrolimus și tacrolimus. Pacienții trebuie să coordoneze aceste medicamente ar trebui să monitorizeze îndeaproape evenimentele adverse legate de concentrația sanguină de Bosentan și Tacrolimus, Sirolimus.

glibenclamidă

Utilizarea în comun a bosentanului 125 mg x 2 ori/zi timp de 5 zile reduce concentrațiile plasmatice de glibenclamid (substrat al CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate reduce semnificativ efectele hipoglicemiante. Concentrația plasmatică a bosentanului a scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat creșterea frecvenței creșterii enzimei aminotransferazei la pacienții care utilizează combinația acestor două medicamente. Atât glibenclamidul, cât și bosentanul inhibă pomparea sării biliare, ceea ce poate explica mecanismul care crește aminotransferaza. Nu utilizați această combinație. Nu există date interactive cu medicamente - medicamente cu alte medicamente sulfonilure.

rifampicina

Cercetări la 9 persoane sănătoase care utilizează Bosentan 7 zile la o doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, substanța are capacitatea de a atinge CYP2C9 și CYP3A4, concentrația plasmatică a Bosentan scade cu 58%, iar în unele cazuri poate fi redusă la aproape 90%. Prin urmare, efectul Bosentan este redus semnificativ atunci când este utilizat cu rifampicină.

Nu există nicio recomandare de utilizare a rifampicinei cu bosentan. Lipsa datelor privind alte substanțe de inducție a CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina și st. John, dar utilizarea obișnuită poate reduce concentrația Bosentanului și poate duce la reducerea efectului clinic.

lopinavir + ritonavir (și alți inhibitori de protează cresc efectul ritonavirului)

Utilizați cu Bosentan 125 mg de 2 ori/zi și Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 ori/zi timp de 9,5 zile la un voluntar sănătos pentru prima concentrație inferioară de Bosentan de 48 de ori mai mare decât utilizarea Bosentan în monoterapie. La 9, concentrația plasmatică a bosentanului este de aproximativ 5 ori mai mare decât utilizarea Bosentanului în monoterapie. Inhibarea absorbției ritonavirului prin canalul de transport al proteinelor în celulele hepatice și CYP3A4 reduce clearance-ul Bosentan, aproape toate interacționează. Când este utilizat cu Lopinavir + Ritonavir, sau alți inhibitori de protează care măresc efectul ritonavirului, monitorizați toleranța la bosentan a pacientului.

După utilizarea cu Bosentan timp de 9,5 zile, concentrația de Lopinavir a scăzut cu 14%, iar Ritonavirul a scăzut cu 17%. Cu toate acestea, este posibil să nu fi atins complet nivelul de atingere de către Bosentan și, prin urmare, concentrația de inhibitori de protează poate continua să scadă. Monitorizarea recomandată a tratamentului HIV. Același efect poate apărea atunci când se utilizează alți inhibitori de protează.

Alte medicamente anti-retrovirus

Prin urmare, lipsa datelor nu este o recomandare pentru alte medicamente anti-retrovirus. Din cauza toxicității hepatice a Nevirapinului, plus intoxicației hepatice cu Bosentan, nu se recomandă utilizarea acestei combinații.

Contraceptivele hormonale

Utilizarea în comun a 125 mg bosentan de 2 ori/zi timp de 7 zile cu 1 doză de contraceptive orale care conțin 1 mg + Etinilestradiol 35 mcg reduce ASC a Noretisteronului 14% și Etinilestradiolului 31%. În funcție de individ, concentrația poate scădea cu 56% și 66%. Prin urmare, metodele de contracepție hormonală cu toate liniile utilizate (oral, injectabil, subcutanat sau transplant), nu sunt considerate contracepție sigură.

warfarină

Utilizarea cu Bosentan 500 mg de două ori pe zi timp de 6 zile reduce concentrația plasmatică a S-warfarinei (substratul CYP2C9) cu 29% și a R-Warfarinei (substratul CYP3A4) cu 38%. Utilizarea obișnuită a bosentanului și a warfarinei clinic la pacienții cu hipertensiune pulmonară nu prezintă modificări ale indicelui internațional de normalizare (INR) sau ale dozei de warfarină. În plus, frecvența modificării dozelor de warfarină depinde de Inr sau de aceleași efecte secundare dintre grupul care utilizează bosentan-warfarină și warfarină-placeboo. Nu este nevoie să ajustați doza de warfarină și anticoagulante orale atunci când utilizați Bosentan, dar recomandă monitorizarea atentă a Inr, în special atunci când începeți tratamentul sau creșteți doza de Bosentan.

Simvastatina

Folosit cu Bosentan 125 mg de 2 ori/zi timp de 5 zile pentru a reduce concentrația de simvastatină (substrat al CYP3A4) cu 34%, iar metaboliții săi activi B-Hidroxi au scăzut cu 46%. Concentrațiile plasmatice ale bosentanului nu sunt reduse atunci când este utilizat cu simvastatină. Monitorizați nivelul de colesterol și luați în considerare ajustarea dozei.

ketoconazol

Utilizați Bosentan 62,5 mg de 2 ori/zi timp de 6 zile cu ketoconazol, inhibitor CYP3A4, crescând concentrația de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu este nevoie să ajustați doza de Bosentan. Deși nu a fost demonstrată în cercetările Vivo, concentrația de Bosentan poate crește la fel atunci când este utilizat cu alți inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu: Itraconazol, Ritonavir). Cu toate acestea, atunci când sunt combinați cu inhibitori ai CYP3A4, pacienții cu mai puțină enzimă CYP2C9 prezintă un risc mai mare de a crește concentrația de Bosentan, iar riscul de reacții adverse este, de asemenea, mai mare.

EPPROSTENOL

Când se combină EPPROSTENOL cu bosentan cu doză unică sau multi-doză, CMAX și ASC ale Bosentan sunt similare la pacienții cu transmitere continuă sau netransmisie a EproStenol.

Sildenafil

Utilizați cu Bosentan 125 mg de 2 ori/zi (stare stabilă) cu Sildenafil 80 mg x 3 ori/zi (stare stabilă) în decurs de 6 zile la voluntari sănătoși, care prezintă o scădere a ASC sildenafilului cu 63% și reducerea ASC Bosentan cu 50%. Măsuri de precauție atunci când sunt utilizate împreună.

digoxină