Препарат Равенелл-62.5 Давифарм от легочной гипертензии Тянь Фат (4 блистера по 14 таблеток)

Бозентан также показан для уменьшения количества новых язв на пальцах/стопах у пациентов с тугоподвижностью и язвенными язвами на пальцах/ногах.

Фармакологическое

Фармакологическая группа: другие антигипертензивные препараты

Код АТС: C02K x01

Бозентан представляет собой двойной резерв, обладающий сродством как к рецепторам эндотелина A, так и к B (ETA и ETB). Бозентан снижает сопротивление легочных сосудов и всего организма, приводит к увеличению частоты сердечных сокращений без увеличения частоты сердечных сокращений. Эндотелин-1 в нейробиологии (ET-1) является одним из веществ, обладающих сильными сосудистыми сокращениями, которые могут способствовать атеросклерозу, пролиферации клеток, гипертрофии и реструктуризации сердца, а также воспалению. Промежуточные эффекты: эндотелин связывает рецепторы ЭТА и ЭТБ, расположенные в эндотелии и мышечных клетках кровеносных сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме увеличивается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани, включая легочную гипертензию, склероз, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную гипертензию и атеросклероз, что указывает на патологическую роль ЕТ-1 при этих заболеваниях.

При легочной гипертензии и сердечной недостаточности, когда нет антагониста ресетлина-эндотелина, концентрация ET-1 резко возрастает в зависимости от тяжести и прогноза этих заболеваний.

Бозентан конкурирует с ET-1 и другими пептидами ET за соединение с рецепторами ETA и ETB. Активность рецепторов ЭТА (k = 4,1 - 43 наномоль) несколько выше, чем у рецепторов ЭТБ (k = 38 - 730 наномоль). Бозентан специализируется на рецепторах ЭТ и не связывается с другими рецепторами.

Динамическая фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана в основном исследуется на здоровых людях. Клинические данные ограничены и показывают, что концентрация бозентана у взрослых пациентов с давлением в легочной артерии примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей.

У здоровых людей фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени приема.

Время полупродажи и объем распределения уменьшаются при увеличении внутривенной дозы и увеличиваются с течением времени. После приема внутрь воздействие на организм пропорционально дозе до 500 мг. При более высоких дозах CMAX и AUC менее пропорциональны дозе.

Поглощать

У здоровых людей абсолютно биодоступен около 50% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 3-5 часов.

Распространение

Бозентан в значительной степени (>98%) связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. Объем распределения (VSS) составляет около 18 литров после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения дозы 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч. Время первой продажи составляет 5,4 часа.

После многократного применения концентрация бозентана в плазме постепенно снижается до 50–65% по сравнению с применением однократного приема. Это снижение может быть связано с автоматическим воздействием метаболического фермента в печени. Стабильное состояние достигается через 3-5 дней.

Бозентан выводится через желчь после метаболизма в печени изоферментами CYP450, CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% от принятой дозы, за исключением мочи.

Бозентан имеет 3 метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. Этот метаболит выводится преимущественно бесконтактно. У взрослых пациентов количество метаболитов более активное, чем у здоровых людей. У пациентов с признаками и наличием холестаза количество метаболитов с активностью может увеличиваться.

Бозентан вызывает индукцию CYP2CH и CYP3A4, а также форм CYP2C19 и P-гликопротеина. In vitro бозентан ингибирует секрецию меда в клетках печени.

Данные in vitro показывают, что бозентан не оказывает ингибирующего действия на тестируемые изоферменты (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Таким образом, Бозентан не повышает концентрацию метаболических препаратов в плазме крови под действием этих изоферментов.

фармакокинетика по специальным вопросам

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетические изменения отсутствуют. AUC
в стабильном состоянии бозентана на 9% выше, а AUC активных метаболитов
выше на 33% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами.

Фармакокинетические исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) не проводились. Бозентан противопоказан пациентам со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B/C по Чайлд-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин)
концентрация бозентана снижается примерно на 10%. Метаболическая концентрация бозентана в плазме увеличивается примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с нормальной функцией почек.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Специального клинического опыта применения у пациентов с гемолизом нет. Учитывая физико-химические свойства и высокую когезию белков, бозентан невозможно удалить методом диализа.

Осторожность при применении

Не установлена ​​эффективность бозентана у пациентов с тяжелой легочной гипертензией. При тяжелом течении заболевания рекомендуется перейти на другое лечение (например, эпопростенолом), если клиническое состояние ухудшается.

Оценка преимуществ/рисков бозентана неполная, если учитывать идентификацию пациентов в соответствии с классификационной таблицей ВОЗ, оценивающую функцию легких при повышенном давлении в легочной артерии.

Бозентан следует лечить только в том случае, если систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Бозентан не показал эффекта при заживлении существующих пальцев.

Функция печени

Повышение уровня аминотрансфераз печени, например АСТ, АЛТ вследствие бозентана, зависит от дозы. Ферменты печени изменяются в течение первых 26 недель лечения, но могут произойти и позже. Повышение уровня ферментов печени может быть связано с ингибиторами конкуренции за выведение солей желчных кислот из клеток печени, но это также может быть связано с другими неизвестными механизмами и может привести к печеночной недостаточности. Накопление бозентана в клетках печени приводит к серьезному некрозу печени или не может исключить возможность возникновения другого физиологического иммунитета. Риск печеночной недостаточности может быть увеличен при одновременном применении с бозентаном ингибиторов солей желчных кислот, например, Рифампицина, Глибенкламида и Циклоспорина А, однако данные ограничены.

Тестирование уровня аминотрансфераз печени перед началом лечения и ежемесячно во время лечения Бозентаном. Кроме того, концентрацию аминотрансфераз необходимо проверять в течение 2 недель после повышения дозы.

рекомендации в случае АСТ/АЛТ

АСТ/АЛТ повышается в 3–5 раз по сравнению с нормальным пределом при рекомендациях по лечению и мониторинге.

Чтобы быть уверенным, следует провести второй печеночный тест; Если он устойчив, на основании реакции на каждую рыбу принимается решение о применении бозентана, можно уменьшить дозу или прекратить прием бозентана.

Продолжайте контролировать концентрацию аминотрансфераз не реже, чем каждые 2 недели. Если концентрация аминотрансфераз возвращается к уровню до лечения, рассмотрите возможность продолжения или повторного применения Бозентана.

АСТ/АЛТ увеличивается в 5–8 раз по сравнению с нормальным пределом

Чтобы быть уверенным, следует провести второй печеночный тест; Если он уверен, желательно прекратить лечение и контролировать концентрацию аминотрансфераз не реже, чем каждые 2 недели. Если концентрация аминотрансфераз возвращается к уровню до лечения, рассмотрите возможность продолжения или повторного применения Бозентана.

АСТ/АЛТ повышается более чем на 8 нормальных пределов

Следует прекратить лечение и не рассматривать возможность повторного использования Бозентана.

В случае появления клинических симптомов поражения печени, таких как тошнота, рвота, лихорадка, боль в животе, желтуха, кома или аномальная утомляемость, а также симптомов гриппа (боль в суставах, мышечная боль, лихорадка), необходимо прекратить лечение и не рассматривать возможность повторного применения Бозентана.

Лечение бозентаном

Лечение бозентаном рассматривается только в том случае, если польза от лечения бозентаном превышает риск и когда концентрация аминотрансфераз в печени находится в диапазоне цен
до лечения. Необходимо проконсультироваться у печеночника. При повторном использовании Бозентана следует соблюдать рекомендуемую дозировку и способ применения.

Концентрация ХАЙМОГЛОБИНА

Лечение Бозентаном связано со снижением концентрации вспомогательного гемоглобина
. В референтном исследовании плацебо снижение концентрации гемоглобина вследствие применения бозентана не прогрессирует и стабилизируется через 4–12 недель после лечения. Уровни ХАЙМОГЛОБИНА следует проверять перед началом лечения, каждый месяц в течение первых 4 месяцев лечения
и каждые 3 месяца в дальнейшем. Если наблюдается значительное снижение уровня гемоглобина, необходимо провести более тщательную оценку и проверку, чтобы выяснить причины и необходимость специализированного лечения. В случае анемии необходимо провести инфузию.

Легочные вены

Сообщалось о случаях поражения легких сосудорасширяющими средствами (в основном простациклином) при их применении у пациентов с легочными венами. Поэтому при появлении признаков отека легких при лечении бозентаном у пациентов с ЛАГ следует учитывать возможность их связи с поражением легочных вен. Имелись сообщения о случаях поражения легких у пациентов, получавших бозентан, при подозрении на тромбоэмболию легочной артерии.

Пациенты с легочной гипертензией и левожелудочковой недостаточностью

Специальных исследований у больных с повышенным легочным давлением и одновременно с левожелудочковой недостаточностью не проводилось. Пациентам рекомендуется следить за признаками эпидемического удержания (например, увеличением веса), особенно если кольцо имеет серьезные нарушения. При возникновении такого случая рекомендуется использовать диуретики или увеличить дозу применяемых диуретиков. Рассмотрите возможность использования диуретиков у пациентов, у которых имеются показания к их приему до начала лечения Бозентаном.

Пациенты с легочной гипертензией и ВИЧ-инфекцией

Опыт клинических исследований ограничен при применении Бозентана у пациентов с ЛАГ в сочетании с ВИЧ-инфекцией, получающих лечение ретровирусными антиретровирусными препаратами. Исследование лекарственного взаимодействия бозентана и лопинавира+ритонавира в группе здоровых людей показывает, что концентрация бозентана в плазме увеличивается, пиковая концентрация достигает после первых 4 дней лечения. В начале лечения бозентаном у пациентов, применяющих ингибиторы протеаз, необходимо тщательно контролировать переносимость пациентом бозентана с начала лечения, риск развития гипотонии и функциональные пробы печени.

Невозможно исключить риск долгосрочной токсичности для печени и увеличения гематологических нежелательных явлений при применении бозентана с антацидами. Из-за способности бозентана взаимодействовать с сенсорным эффектом CYP450, он может влиять на эффективность ретровирусных антиретровирусных препаратов, поэтому тщательное наблюдение за ВИЧ-инфицированными пациентами.

Вторичное давление в легких, вызванное хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)

Предупреждения Кондемори

Ravenell-62.5 содержит касторовое масло, которое может вызвать боль в животе, диарею, тошноту, рвоту.

Находиться в недоступном для детей месте.

Влияние препаратов на вождение автомобиля и работу с механизмами

Специальных исследований по влиянию Бозентана на управление автомобилем и работой с механизмами не проводилось. Однако Бозентан может снижать артериальное давление, вызывая симптомы головокружения или обморока, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Применение препаратов женщинами в период беременности и лактации

Беременность

Исследования на животных показывают токсичность для репродукции (тератогенный, эмбриональный яд). Достоверных данных о применении Бозентана беременным нет. Риск для людей пока неизвестен. Противопоказан Бозентан беременным.

Женщины могут быть беременны

Бозентан может потерять контрацептивный эффект гормональных контрацептивов и тем самым может привести к увеличению давления в легких во время беременности, а также к тератогенности (наблюдаемой у животных).

Не начинайте лечение Бозентаном у женщин, которые могут забеременеть, если они не используют безопасную контрацепцию и результаты анализов не показывают, что они не беременны до начала лечения.

Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения Бозентаном.

Во время лечения на ранних сроках беременности следует проводить ежемесячные тесты на беременность.

Период грудного вскармливания

Неясно, попадет ли Бозентан в грудное молоко или нет. Не рекомендуется применять кормящим женщинам.

воспроизведение

Исследования на животных показывают, что препарат оказывает воздействие на яички. При изучении влияния бозентана на функцию яичек у пациентов с ЛАГ у 8 из 24 пациентов отмечается снижение концентрации сперматозоидов на 42% от базового уровня через 3 или 6 месяцев применения бозентана. На основании доклинических исследований и данных Бозентан может не влиять на количество сперматозоидов у мужчин. У пациентов мужского пола возможно более длительное влияние на фертильность после лечения Бозентаном.

Лекарственное взаимодействие

Бозентан представляет собой цитохром P450 (CYP), изофермент CYP3A4 и CYP2C9. Данные in vitro также показывают способность трогать CYP2C19. Следовательно, концентрации метаболитов этих изоферментов в плазме будут снижаться при применении с бозентаном. Рассмотрим способность этих изоферментов изменять эффективность метаболических препаратов. В начале лечения иву следует скорректировать, изменить дозу или прекратить применение Бозентана.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может повысить концентрацию бозентана. Изучено влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана. Следует быть осторожным при координации.

флуконазол и ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Применяется с флуконазолом, основным ингибитором CYP2C9, но в определенной степени ингибирует и CYP3A4, что может привести к значительному повышению концентрации бозентана. Не рекомендуется общее использование. По этой причине не рекомендуется совместное применение ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, отраконазола или ритонавира) и CYP2C9 (например, вориконазола) с Бозентаном.

циклоспорин а

Противопоказано применять бозентан с циклоспорином А (ингибитор кальциневрина).

При совместном применении начальная нижняя концентрация бозентана увеличивалась в 30 раз по сравнению с применением одиночного бозентана. В стабильном состоянии концентрация бозентана в плазме повышалась в 3-4 раза по сравнению с однократным применением бозентана. Механизм взаимодействия может быть обусловлен ингибированием всасывания через посредника транспортного белка бозентана в клетки печени циклоспорином.

такролимус, сиролимус

Совместное применение такролимуса или сиролимуса с бозентаном не изучалось, но применение с бозентаном может повышать концентрацию бозентана в плазме при его экстрагировании из циклоспорина А. Применение с бозентаном может снижать концентрацию такролимуса и сиролимуса. Поэтому бозентан не следует применять одновременно с сиролимусом и такролимусом. Пациентам необходимо координировать прием этих препаратов, следует внимательно следить за нежелательными явлениями, связанными с концентрацией в крови бозентана и такролимуса, сиролимуса.

глибенкламид

Совместное применение бозентана по 125 мг х 2 раза/сут в течение 5 дней снижает концентрацию глибенкламида (субстрата CYP3A4) в плазме на 40%, что позволяет значительно уменьшить гипогликемические эффекты. Концентрация бозентана в плазме также снизилась на 29%. Кроме того, у пациентов, применяющих комбинацию этих двух препаратов, наблюдалось увеличение частоты повышения фермента аминотрансферазы. И глибенкламид, и бозентан ингибируют откачку желчных солей, что может объяснить механизм повышения аминотрансферазы. Не используйте эту комбинацию. Данных о взаимодействии препаратов с другими препаратами сульфонилмочевины нет.

рифампицин

Исследование на 9 здоровых людях, принимавших бозентан 7 дней в дозе 125 мг два раза в день с рифампицином, вещество обладает способностью связываться с CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме снижается на 58%, а в некоторых случаях может снижаться почти до 90%. Поэтому эффект бозентана значительно снижается при применении с рифампицином.

Рекомендаций по применению рифампицина с бозентаном нет. Отсутствие данных о других веществах, вызывающих индукцию CYP3A4, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и ул. Джон, но обычное применение может снизить концентрацию бозентана и привести к снижению клинического эффекта.

лопинавир + ритонавир (и другие ингибиторы протеазы усиливают эффект ритонавира)

Применение с бозентаном 125 мг 2 раза в день и лопинавиром + ритонавиром 400 + 100 мг 2 раза в день в течение 9,5 дней у здорового добровольца, при этом первая нижняя концентрация бозентана в 48 раз выше, чем при использовании только бозентана. На 9 концентрация бозентана в плазме примерно в 5 раз выше, чем при использовании только бозентана. Торможение всасывания ритонавира через канал транспорта белка в клетки печени и CYP3A4 снижает клиренс бозентана, практически все взаимодействуют. При применении с лопинавиром + ритонавиром или другими ингибиторами протеазы, усиливающими действие ритонавира, необходимо контролировать переносимость бозентана пациентом.

После применения с бозентаном в течение 9,5 дней концентрация лопинавира снизилась на 14%, а ритонавира - на 17%. Однако бозентан может не полностью достичь уровня прикосновения, и поэтому концентрация ингибиторов протеазы может продолжать снижаться. Рекомендуемый мониторинг лечения ВИЧ. Тот же эффект может возникнуть при использовании других ингибиторов протеаз.

Другие антиретровирусные препараты

Поэтому отсутствие данных не является основанием для рекомендации других антиретровирусных препаратов. Из-за токсичности невирапина для печени, а также отравления печени бозентаном не рекомендуется использовать эту комбинацию.

Гормональные контрацептивы

Совместное применение бозентана по 125 мг х 2 раза/сут в течение 7 дней с 1 дозой пероральных контрацептивов, содержащих 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, снижает AUC норэтистерона на 14% и этинилэстрадиола на 31%. В зависимости от индивидуальных особенностей концентрация может снизиться на 56% и 66%. Поэтому методы гормональной контрацепции всех используемых линий (пероральные, инъекционные, подкожные или трансплантационные) не считаются безопасной контрацепцией.

варфарин

Применение с Бозентаном по 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижает концентрацию в плазме S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 29% и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 38%. При клиническом применении бозентана и варфарина у пациентов с легочной гипертензией не наблюдается изменений международного индекса нормализации (МНО) или дозы варфарина. Кроме того, частота изменения доз варфарина зависит от Inr или одинаковых побочных эффектов между группой, применяющей бозентан-варфарин и варфарин-плацебо. Корректировать дозу Варфарина и пероральных антикоагулянтов при применении Бозентана нет необходимости, однако рекомендуется внимательно следить за Inr, особенно в начале лечения или увеличении дозы Бозентана.

Симвастатин

При применении с бозентаном по 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрата CYP3A4) снизилась на 34%, а его активных B-гидрокси метаболитов - на 46%. Концентрации бозентана в плазме не снижаются при применении с симвастатином. Контролируйте уровень холестерина и рассмотрите возможность корректировки дозы.

кетоконазол

Применяйте бозентан по 62,5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, увеличивая концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Нет необходимости корректировать дозу Бозентана. Хотя это не показано в исследованиях Vivo, концентрация бозентана может увеличиваться при использовании с другими ингибиторами CYP3A4 (например: итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибиторами CYP3A4 пациенты с меньшим количеством фермента CYP2C9 подвергаются более высокому риску повышения концентрации бозентана, а также выше риск побочных эффектов.

ЭППРОСТЕНОЛ

При комбинировании ЭПРОСТЕНОЛА с однократной или многократной дозой бозентана CMAX и AUC бозентана одинаковы у пациентов с продолжающейся или нетрансмиссивной эпростенолом.

Силденафил

Применение с бозентаном 125 мг 2 раза в день (стабильное состояние) с силденафилом 80 мг 3 раза в день (стабильное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев показало снижение AUC силденафила на 63% и снижение AUC бозентана на 50%. Меры предосторожности при совместном использовании.

дигоксин