Препарат Ravenell-62.5 Davipharm від легеневої гіпертензії Tien Phat (4 блістери по 14 таблеток)

Бозентан також показаний для зменшення кількості нових виразок на пальцях/стопах у пацієнтів із ригідністю та виразковими виразками на пальцях/ногах.

Фармакологічні

Фармакологічна група: інші засоби від гіпертензії

Код ATC: C02K x01

Бозентан — це подвійний резервуар, який є спорідненим до рецепторів ендотеліну А та В (ETA та ETB). Бозентан знижує опір легеневих кровоносних судин і всього організму, призводить до збільшення частоти серцевих скорочень без збільшення частоти серцевих скорочень. Неврологія ендотеліну-1 (ET-1) є однією з речовин, що сильно скорочують судини, яка може сприяти розвитку атеросклерозу, проліферації клітин, гіпертрофії та реструктуризації серця, а також запалення. Проміжні ефекти ендотеліну зв’язують рецептори ETA та ETB, розташовані в ендотелії та м’язових клітинах кровоносних судин. Концентрація ET-1 у тканинах і плазмі підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і захворюваннях сполучної тканини, включаючи легеневу гіпертензію, склероз, гостру та хронічну серцеву недостатність, ішемію міокарда, системну гіпертензію та атеросклероз, що свідчить про патологічну роль ET-1 у цих захворюваннях.

При легеневій гіпертензії та серцевій недостатності, коли немає антагоністичного ресетлін-ендотеліну, концентрація ET-1 зростає відповідно до тяжкості та прогнозу цих захворювань.

Бозентан конкурує з ET-1 та іншими пептидами ET у з’єднанні з рецепторами ETA та ETB. Вплив на рецептори ETA (k = 4,1 - 43 наномоль) трохи вище, ніж на рецептори ETB (k = 38 - 730 наномоль). Бозентан спеціалізується на рецепторах ET і не зв’язується з іншими рецепторами.

Динамічна фармакокінетика

Фармакокінетика бозентану в основному досліджується на здорових людях. Клінічні дані обмежені й свідчать про те, що концентрація бозентану у дорослих пацієнтів із тиском у легеневій артерії приблизно в 2 рази вища, ніж у здорових людей.

У здорових людей фармакокінетика бозентану залежить від дози та часу.

Час напівпродажу та об’єм розподілу зменшуються при збільшенні внутрішньовенної дози та зростанні з часом. Після перорального прийому експозиція на організм пропорційна дозі до 500 мг. При вищих дозах CMAX і AUC менш пропорційні дозі.

Поглинати

У здорових людей абсолютна біодоступність близько 50% і не змінюється під час прийому їжі. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 3-5 годин.

Розповсюдження

Бозентан значною мірою (> 98 %) зв’язується з білками плазми, головним чином з альбуміном. Бозентан не проникає в еритроцити. Об’єм розподілу (VSS) становить близько 18 літрів після внутрішньовенної ін’єкції дози 250 мг.

Метаболізм і виведення

Після внутрішньовенного введення дози 250 мг кліренс становить 8,2 л/год. Час першого розпродажу становить 5,4 години.

Після багаторазового застосування концентрація бозентану в плазмі крові поступово знижується до 50-65 % порівняно з одноразовим застосуванням. Це зниження може бути наслідком автоматичного впливу метаболічного ферменту в печінці. Стабільний стан досягається через 3-5 днів.

Бозентан виводиться з жовчю після метаболізму в печінці ізоферментами CYP450, CYP2C9 і CYP3A4. Менше 3% дозованої дози, за винятком сечі.

Бозентан має 3 метаболіти, лише один з яких має фармакологічну активність. Цей метаболіт виводиться переважно без розмови. У дорослих пацієнтів кількість метаболітів активніше, ніж у здорових людей. У пацієнтів з ознаками та наявністю холестазу кількість метаболітів з активністю може збільшуватися.

Бозентан є індукцією CYP2CH і CYP3A4, а також форм CYP2C19 і P-глікопротеїну. In vitro бозентан пригнічує секрецію меду в клітинах печінки.

Дані in vitro показують, що бозентан не має інгібіторної дії з досліджуваними ізоферментами (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Таким чином, бозентан не підвищує плазмову концентрацію метаболічних препаратів за допомогою цих ізоферментів.

фармакокінетика за спеціальними темами

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів із легкою печінковою недостатністю (Child-Pugh a) фармакокінетичні зміни відсутні. AUC
у стабільному стані бозентану на 9% вище, а AUC активних метаболітів
вище ніж на 33% у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю порівняно зі здоровими пацієнтами.

Немає фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (Child-Pugh C). Бозентан протипоказаний пацієнтам із середньою та тяжкою печінковою недостатністю (Child-Pugh B/C).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15 - 30 мл/хв)
концентрація бозентану знижується приблизно на 10 %. Метаболічна концентрація бозентану в плазмі збільшується приблизно в 2 рази у пацієнтів із порушенням функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок.

Немає коригування дози для пацієнтів із порушенням функції нирок. Спеціального клінічного досвіду лікування пацієнтів із гемолізом немає. Зважаючи на фізико-хімічні властивості та високу когезію білків, бозентан не можна вилучити з методу діалізу.

Обережність при застосуванні

не встановлено ефективності бозентану у пацієнтів із тяжкою легеневою гіпертензією. Рекомендується замінити інше лікування, якщо захворювання є тяжким (наприклад, епопростенол), якщо клінічний стан погіршується.

Оцінка користі/ризику бозентану є неповною з ідентифікацією пацієнтів згідно з класифікаційною таблицею ВООЗ, яка оцінює функцію легенів при підвищеному тиску в легеневій артерії.

Слід застосовувати бозентан, лише якщо систолічний артеріальний тиск перевищує 85 мм рт. ст.

Бозентан не продемонстрував ефекту у лікуванні наявних пальців.

Функція печінки

Підвищення амінотрансферази печінки, наприклад АСТ, АЛТ через бозентан залежить від дози. Печінкові ферменти змінюються протягом перших 26 тижнів лікування, але можуть відбутися й пізніше. Підвищення рівня печінкових ферментів може бути наслідком інгібіторів конкуренції за видалення солей жовчі з клітин печінки, але це також може бути наслідком інших невідомих механізмів і може призвести до печінкової недостатності. Накопичення бозентану в клітинах печінки призводить до серйозного некрозу печінки або не може виключити можливість іншого фізіологічного імунітету. Ризик печінкової недостатності може підвищуватися при застосуванні інгібіторів жовчних солей, наприклад, рифампіцину, глібенкламіду та циклоспорину А одночасно з бозентаном, але дані обмежені.

Дослідження рівня амінотрансфераз печінки перед початком лікування та щомісяця під час лікування бозентаном. Крім того, протягом 2 тижнів після підвищення дози необхідно перевіряти концентрацію амінотрансферази.

рекомендації у випадку АСТ/АЛТ

АСТ/АЛТ підвищується в 3–5 разів від нормального ліміту відповідно до рекомендацій щодо лікування та моніторингу.

Для впевненості слід здати другу печінкову пробу; Якщо це твердо, на основі реакції на кожну рибу, яка приймає рішення про використання бозентану, можна зменшити дозу або припинити бозентан.

Продовжуйте контролювати концентрацію амінотрансферази принаймні кожні 2 тижні. Якщо концентрація амінотрансферази повернеться до рівня перед лікуванням, подумайте про продовження або повторне застосування Бозентану.

АСТ/АЛТ підвищується від 5 до 8 разів за нормальний ліміт

Для впевненості слід здати другу печінкову пробу; Якщо це впевнено, доцільно припинити лікування та контролювати концентрацію амінотрансферази принаймні кожні 2 тижні. Якщо концентрація амінотрансферази повернеться до рівня перед лікуванням, подумайте про продовження або повторне застосування Бозентану.

АСТ/АЛТ підвищується понад 8 нормальних меж

Слід припинити лікування та не розглядати можливість повторного використання бозентану.

У разі клінічних симптомів ураження печінки, таких як нудота, блювання, лихоманка, біль у животі, жовтяниця, кома або ненормальна втома, такі симптоми, як грип (біль у суглобах, біль у м’язах, лихоманка), слід припинити лікування та не розглядати можливість повторного застосування Бозентану.

Лікування бозентаном

Лікування бозентаном розглядається, лише якщо переваги лікування бозентаном перевищують ризик і коли концентрація амінотрансферази в печінці знаходиться в діапазоні цін
до лікування. Необхідна консультація печінкового фахівця. При повторному застосуванні бозентану слід дотримуватися рекомендованої дози в дозуванні та застосуванні.

Концентрація ГАЙМОГЛОБІНУ

Лікування бозентаном пов'язане зі зниженням концентрації допоміжного гемоглобіну
. У референсному дослідженні плацебо зниження концентрації гемоглобіну через
босентану не прогресує і стабільно через 4-12 тижнів після лікування. Рівень ГАЙМОГЛОБІНУ необхідно перевіряти перед початком лікування, щомісяця протягом перших 4 місяців лікування
та кожні 3 місяці пізніше. Якщо спостерігається значне зниження рівня гемоглобіну, оцініть і обстежтеся ретельніше, щоб з’ясувати причини та необхідність спеціалізованого лікування. У разі анемії обов'язково проводити інфузію.

Легеневі вени

Повідомлялося про ураження легенів вазодилататорами (переважно простацикліном) при застосуванні у пацієнтів із легеневими венами. Таким чином, якщо ознаки набряку легенів з’являються під час лікування бозентаном у пацієнтів з легеневою артеріальною артеріальною артеріальною артеріальною гіпертензією, враховуючи можливість їхнього зв’язку з легеневими венами. Були повідомлення про випадки ураження легенів у пацієнтів, які отримували бозентан, коли у пацієнта була діагностована підозра на тромбоемболію легеневої артерії.

Пацієнти з гіпертензією легеневого тиску та лівошлуночковою недостатністю

Немає спеціальних досліджень у пацієнтів з підвищеним легеневим тиском і одночасно страждають лівошлуночковою недостатністю. Рекомендується, щоб пацієнти спостерігали за ознаками епідемічної затримки (наприклад, збільшенням ваги), особливо якщо кільце страждає від серйозного порушення. У цьому випадку рекомендується застосовувати діуретики або збільшити дозу діуретиків. Розгляньте можливість використання діуретиків у пацієнтів, у яких є докази, що їх тримали до початку лікування бозентаном.

Пацієнти з легеневою гіпертензією та ВІЛ-інфекцією

Досвід клінічних досліджень щодо застосування бозентану пацієнтам із ЛАГ у поєднанні з ВІЛ-інфекцією, які отримують ретровірусні антиретровірусні препарати, обмежений. Дослідження лікарської взаємодії між бозентаном і лопінавіром + ритонавіром у групі здорових показує, що концентрація бозентану в плазмі крові зростає, пік концентрації досягається після перших 4 днів лікування. На початку лікування пацієнтами бозентаном інгібітори протеази повинні ретельно контролювати переносимість пацієнтом бозентану з початку лікування, ризик гіпотензії та показники функції печінки.

Неможливо виключити ризик тривалої токсичності печінки та посилення гематологічних побічних ефектів при застосуванні бозентану з антацидами. Через здатність взаємодіяти, пов’язану з ефектом дотику CYP450 бозентану, він може впливати на ефективність ретровірусних антиретровірусних препаратів, тому слід уважно спостерігати за ВІЛ-інфікованими пацієнтами.

Вторинний легеневий тиск, спричинений хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ)

Попередження Condemory

Ravenell-62.5 містить касторову олію, яка може викликати біль у животі, діарею, нудоту, блювоту.

Бути в недоступному для дітей місці.

Вплив препаратів на керування автомобілем та роботу з механізмами

Немає спеціальних досліджень щодо впливу бозентану на керування автотранспортом та роботу з механізмами. Однак Бозентан може знизити артеріальний тиск із симптомами запаморочення або непритомності, що може вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Застосування препаратів жінкам під час вагітності та годування груддю

Вагітність

Дослідження на тваринах показують токсичність для репродуктивної функції (тератогенна, ембріональна отрута). Достовірних даних щодо застосування бозентану вагітним жінкам немає. Ризик для людей поки невідомий. Протипоказаний Бозентан вагітним жінкам.

Жінки, ймовірно, вагітні

Бозентан може втратити контрацептивний ефект гормональних контрацептивів, що може призвести до ризику посилення тиску в легенях під час вагітності, а також до тератогенності (спостерігається у тварин).

Не починайте лікування бозентаном жінкам, які, ймовірно, завагітніють, якщо вони не використовують безпечну контрацепцію та результати тестів не показують, що вони не вагітні до початку лікування.

Гормональні контрацептиви не можуть бути єдиним методом контрацепції під час лікування бозентаном.

Щомісячні тести на вагітність слід перевіряти під час лікування ранньої вагітності.

Період грудного вигодовування

Неясно, чи потраплятиме бозентан у грудне молоко чи ні. Не рекомендується застосовувати жінкам, які годують груддю.

відтворення

Дослідження на тваринах показують, що препарат впливає на яєчка. При вивченні впливу бозентану на функцію яєчок у пацієнтів з ЛАГ у 8 із 24 пацієнтів спостерігається зниження концентрації сперматозоїдів на 42% від основного рівня після 3 або 6 місяців застосування бозентану. Згідно з доклінічними дослідженнями та даними, Бозентан може не впливати на кількість сперми у чоловіків. У пацієнтів чоловічої статі може мати більш тривалий вплив на фертильність після лікування бозентаном.

Лікарська взаємодія

босентан є цитохромом P450 (CYP), ізоферментом CYP3A4 та CYP2C9. Дані in vitro також показують здатність доторкатися до CYP2C19. Таким чином, плазмові концентрації метаболітів цих ізоферментів зменшаться при застосуванні з бозентаном. Розглянемо здатність цих ізоферментів змінювати ефективність метаболічних препаратів. Вербу слід відкоригувати на початку лікування, змінити дозу або припинити застосування Бозентану.

Бозентан метаболізується CYP2C9 і CYP3A4. Інгібування цих ізоферментів може збільшити концентрацію бозентану. Вивчається вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію бозентану. Слід бути обережним при координації.

флуконазол та інгібітори ізоферменту CYP2C9 та CYP3A4

Застосовується з флуконазолом, основним інгібітором CYP2C9, але певною мірою також пригнічує CYP3A4, що може призвести до значного підвищення концентрації бозентану. Не рекомендують загальне використання. З цієї причини спільне використання інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, отраконазолу або ритонавіру) та CYP2C9 (наприклад, вориконазолу) з бозентаном не рекомендується.

циклоспорин а

Протипоказане застосування бозентану з циклоспорином А (інгібітор кальциневрину).

При спільному застосуванні початкова нижня концентрація бозентану зросла в 30 разів порівняно з використанням окремого бозентану. У стабільному стані концентрація бозентану в плазмі крові зросла в 3-4 рази порівняно з одноразовим застосуванням бозентану. Механізм взаємодії може бути зумовлений інгібуванням циклоспорином всмоктування через транспортний білок бозентану в клітини печінки.

такролімус, сиролімус

Спільне застосування такролімусу або сиролімусу з бозентаном не досліджувалося, але застосування з бозентаном може підвищити концентрацію бозентану в плазмі крові при екстракції з циклоспорину А. Застосування з бозентаном може зменшити концентрацію такролімусу та сиролімусу. Тому бозентан не слід застосовувати з сиролімусом і такролімусом. Пацієнти повинні узгоджувати ці препарати, повинні уважно стежити за побічними явищами, пов’язаними з концентрацією в крові бозентану та такролімусу, сиролімусу.

глібенкламід

Спільне застосування бозентану по 125 мг 2 рази/добу протягом 5 днів знижує плазмові концентрації глібенкламіду (субстрат CYP3A4) на 40 %, що може значно зменшити гіпоглікемічні ефекти. Концентрація бозентану в плазмі також знизилася на 29%. Крім того, у пацієнтів, які застосовували комбінацію цих двох препаратів, спостерігалося підвищення частоти підвищення рівня ферменту амінотрансферази. І глібенкламід, і бозентан пригнічують викачування жовчних солей, що може пояснити механізм підвищення амінотрансферази. Не використовуйте цю комбінацію. Немає даних про взаємодію препаратів з іншими сульфоніловими препаратами.

рифампіцин

Дослідження у 9 здорових людей, які застосовували бозентан протягом 7 днів у дозі 125 мг двічі на день з рифампіцином, показали, що речовина має здатність взаємодіяти з CYP2C9 і CYP3A4, концентрація бозентану в плазмі знижується на 58%, а в деяких випадках може знижуватися майже до 90%. Тому ефект бозентану значно знижується при застосуванні з рифампіцином.

Немає рекомендацій щодо застосування рифампіцину з бозентаном. Відсутність даних щодо інших речовин, що індукують CYP3A4, таких як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та ст. Джона, але звичайне використання може знизити концентрацію бозентану та призвести до зниження клінічного ефекту.

лопінавір + ритонавір (та інші інгібітори протеази посилюють дію ритонавіру)

Використовуйте з бозентаном 125 мг 2 рази на день і лопінавіром + ритонавіром 400 + 100 мг 2 рази на день протягом 9,5 днів у здорових добровольців для отримання першої нижньої концентрації бозентану в 48 разів вище, ніж при застосуванні одного бозентану. 9, концентрація бозентану в плазмі приблизно в 5 разів вища, ніж при застосуванні одного бозентану. Пригнічення абсорбції ритонавіру через канал транспортування білка в клітини печінки та CYP3A4 знижує кліренс бозентану, майже всі взаємодіють. При застосуванні з лопінавіром + ритонавіром або іншими інгібіторами протеази, які підсилюють дію ритонавіру, необхідно контролювати переносимість бозентану пацієнтом.

Після застосування з бозентаном протягом 9,5 днів концентрація лопінавіру знизилася на 14%, а ритонавіру – на 17%. Однак він може не повністю досягти рівня дотику бозентаном, тому концентрація інгібіторів протеази може продовжувати знижуватися. Рекомендований моніторинг лікування ВІЛ. Такий же ефект може виникнути при застосуванні інших інгібіторів протеази.

Інші антиретровірусні препарати

Тому відсутність даних не є рекомендацією для інших препаратів проти ретровірусу. Через токсичність Невірапіну для печінки та отруєння печінки Бозентаном не рекомендується використовувати цю комбінацію.

Гормональні контрацептиви

Спільне застосування 125 мг бозентану 2 рази на день протягом 7 днів з 1 дозою оральних контрацептивів, що містить 1 мг + 35 мкг етинілестрадіолу, знижує AUC норетистерону на 14% і етинілестрадіолу на 31%. Залежно від індивідуума концентрація може знизитися на 56% і 66%. Тому методи гормональної контрацепції з усіма використовуваними лініями (пероральний, ін'єкційний, підшкірний або трансплантаційний) не вважаються безпечною контрацепцією.

варфарин

Застосування з бозентаном у дозі 500 мг двічі на день протягом 6 днів знижує плазмову концентрацію S-варфарину (субстрат CYP2C9) на 29 % і R-варфарину (субстрат CYP3A4) на 38 %. Звичайне клінічне застосування бозентану та варфарину у пацієнтів з легеневою гіпертензією не демонструє змін міжнародного нормалізаційного індексу (МНВ) або дози варфарину. Крім того, частота зміни доз варфарину залежить від Inr або однакових побічних ефектів між групою, яка використовує бозентан-варфарин, і варфарин-плацебу. Немає необхідності коригувати дозу варфарину та пероральних антикоагулянтів під час застосування бозентану, але рекомендується ретельно контролювати Inr, особливо на початку лікування або збільшенні дози бозентану.

Симвастатин

Застосовується з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на день протягом 5 днів для зниження концентрації симвастатину (субстрату CYP3A4) на 34 %, а його активних B-гідроксиметаболітів — на 46 %. Концентрації бозентану в плазмі крові не знижуються при застосуванні з симвастатином. Слідкуйте за рівнем холестерину та подумайте про коригування дози.

кетоконазол

Використовуйте бозентан 62,5 мг 2 рази/добу протягом 6 днів з кетоконазолом, інгібітором CYP3A4, збільшуючи концентрацію бозентану приблизно в 2 рази. Немає необхідності коригувати дозу Бозентану. Незважаючи на те, що дослідження Vivo не показали, концентрація бозентану може так само збільшуватися при застосуванні з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, ритонавір). Однак у комбінації з інгібіторами CYP3A4 пацієнти з меншим вмістом ферменту CYP2C9 мають вищий ризик підвищення концентрації бозентану та ризик побічних ефектів також вищий.

ЕППРОСТЕНОЛ

При поєднанні EPPROSTENOL з одноразовою або багаторазовою дозою босентану, CMAX і AUC бозентану подібні у пацієнтів із безперервною передачею EproStenol або без неї.

Силденафіл

Застосування з бозентаном 125 мг 2 рази на день (стабільний стан) із силденафілом 80 мг x 3 рази на день (стабільний стан) протягом 6 днів у здорових добровольців показало зниження AUC силденафілу на 63% і зниження AUC бозентану на 50%. Застереження при спільному використанні.

дигоксин