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薬理学

薬物療法のグループ: ペプチド -1 品種グルカゴン (GLP -1) に似た、糖尿病に使用される薬剤。

ATC コード: A10BJ02。

作用機序

リラグルチドは、内因性 GLP-1 と類似したアミノ酸配列配列の 97% がアシル結合した人のグルカゴン (GLP-1) と同様のペプチド 1 に類似した物質です。リラグルチドは受容体 GLP-1 に結合して活性化します。

GLP-1 は、食べ物を入れる量や美味しさを感じる生理的調節因子ですが、その正確な作用メカニズムは完全には明らかになっていません。動物の末梢リラグルチドに関する研究は、食欲の制御に関連する特定の脳領域に影響を及ぼし、その領域でリラグルチドは、GLP-1 受容体活性を通じて満腹感を高め、空腹信号を減少させ、結果として体重を減少させます。

薬理効果

リラグルチドは、主に皮下脂肪よりも内臓脂肪の損失が大きい脂肪量の減少を通じて人間の体重を減らします。リラグルチドは、満腹感と食欲不振を高めることで食欲を調節し、同時に空腹感を軽減し、食べ物を後で消化することで食事の量を減らします。

リラグルチドは、プラセボと比較してエネルギー消費を増加させません。

リラグルチドは、血糖依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させます。これにより、空腹時と食後の両方で血糖値が下がります。血糖値を下げる効果は、血糖値が正常な人よりも、糖尿病の疑いのある患者や糖尿病の患者でより顕著です。臨床試験では、リラグルチドが、homa-B およびインスリンと比較したインスリンの比率を介して示されるコンクリート細胞の機能の改善と維持に役立つことが示されています。

臨床効率と安全性

カロリーを減らす食事と身体活動の増加と組み合わせた体重管理におけるリラグルチドの有効性と安全性が、5,358 人の患者を対象とした 4 つの無作為二重盲検検討試験で研究されています。医薬品マニュアルの 4 つの実験結果を参照してください。

動的薬物動態

吸収

皮下注射後、リラグルチドはゆっくりと吸収され、使用後約 11 時間で最大濃度に達します。リラグルチドの安定状態における平均濃度（AUC 曲線 24 より下の領域）は、リラグルチド 3 mg を摂取した肥満患者（BMI 30 ～ 40 kg/m3）では約 31 nmol/l に達します。

リラグルチドとの接触は用量に応じて増加します。皮膚注射後のリラグルチドの絶対バイオアベイラビリティは約 55% です。

配布

皮下注射後の平均積分値は 20 ～ 25 I (体重約 100 kg の人の場合) です。

リラグルチドは血漿タンパク質と強く結びついています (> 98%)。

生体代謝

リラグルチド注射後 24 時間の間、健康な人の場合は放射性マーク [H]、血漿中を循環する主成分は無傷のリラグルチドです。 2 つの少量の血漿代謝物が検出されました (血漿中の放射性活性の総曝露量の

除去

リラグルチドは、主要な除去作用なしに、大きな分子タンパク質と同じ方法で代謝されます。ある用量の(H)-リラグルチドを注射した後、無傷のリラグルチドは尿や糞便中に検出されません。放射能のごく一部のみが、リラグルチドに結合した代謝産物の形で尿または糞便中に排泄されます (それぞれ 6% と 5%)。尿と便中の放射性活動は主に最初の 6～8 日間で除去され、3 つの小さな代謝物に相当します。

リラグルチドの皮下注射後のクリアランスの中央値は、1 時間あたり約 0.9 ～ 1.4 リットルで、販売時間は約 13 時間です。

特別な患者グループ

高齢者: 過体重および肥満患者データの母集団 (18 ～ 82 歳) に基づく薬物動態解析の結果に基づくと、年齢はリラグルチドの薬物動態に対する臨床的意義に影響しません。年齢に基づいて投与量を調整する必要はありません。

性別: 集団薬物動態分析の結果に基づくと、女性は男性よりも体重に応じたリラグルチド クリアランス調整レベルが 24% 低くなります。接触反応のデータに基づいて、性別に基づいて投与量を調整する必要はありません。

人種: 過体重患者、白い肌、黒人、アジア人、スペイン/空軍人を含む人口別の薬物動態分析の結果に基づくと、人種の起源はリラグルチドの薬物動態における臨床的重要性に影響しません。

体重: 治療前の体重増加に伴い、リラグルチドへの曝露も減少します。 1 日あたり 3.0 mg のリラグルチドの投与量は、臨床試験で評価された体重 60 ～ 234 kg の範囲内で全身に良好な効果をもたらします。体重 234 kg を超える患者におけるリラグルチドとの接触は研究されていません。

肝臓: 単回投与 (0.75 mg) によるリラグルチドの薬物動態は、さまざまなレベルの肝不全患者を対象とした試験で評価されます。軽度から中等度の肝不全患者では、健康な人と比較して、リラグルチドの接触量が13～23%減少しました。重度の肝不全患者（Child Pugh> 9）における重大な曝露（44%）。

腎不全: 単回用量試験 (0.75 mg) で、腎機能障害のある患者におけるリラグルチドの接触は、正常な腎機能を持つ人々と比較して減少します。軽度腎不全（クレアチニンクリアランス、CRCI 50～80 ml/分）、平均腎不全（CrCl 30～50 ml/分）、重度（CrCl

小児患者: Saxenda® は小児患者を対象として研究されていません。

臨床安全性データ

薬理学的安全性、反復投与、または遺伝子毒性に関する定期的な研究に基づく教訓データは、人体に対する特別な危険性がないことを示しています。

ラットとマウスの癌の可能性に関する 2 年間の研究で、致死性ではない C 細胞腫瘍が発見されました。ラットでは、有害な影響が見られない濃度はありません（ノエル）。これらの腫瘍はサルでは20か月間発見されませんでした。げっ歯類における所見は、げっ歯類が特に感受性の高いGLP-1受容体媒介物を介した非遺伝子毒性メカニズムによって引き起こされる。人との関係性は低いかもしれませんが、完全に排除することはできません。治療に関連する他の腫瘍は見つかりません。

動物実験では生殖能力に対する直接的な害は示されていませんが、最高用量では初期胚死亡率がわずかに増加します。妊娠中期にリラグルチドを使用すると、母動物の体重が減少し、肋骨への影響は不明瞭ですが、胎児の発育が低下し、ウサギの骨格が変化します。マウスの新生児の成長は、リラグルチドに曝露すると低下し、高用量では離乳後まで延長されました。この成長が、GLP-1 の直接的な影響による乳摂取量の減少によるものなのか、カロリー削減による母マウスの乳生成量の減少によるものなのかは不明です。

2 型糖尿病患者

Saxenda® を他の GLP-1 ブロンズ薬と組み合わせて使用​​しないでください。

Saxenda® の使用を開始する場合、低血糖のリスクを軽減するために、インスリンやインスリン分泌刺激薬 (スルホニル尿素など) などの薬剤の同時投与量を減らすことを検討することをお勧めします。

特別な患者グループ

高齢者 (65 歳)

年齢に基づく投与量はありません。 75 歳以上の患者の治療経験は限られているため、このグループの患者に対する薬剤の使用は推奨されません (使用時の特別な警告と注意、および薬物動態特性を参照)。

腎不全の患者

軽度または中度の腎障害 (クレアチニン クリアランス ≥30 ml/分) の患者には用量調整は行われません。末期腎疾患を含む重度の腎障害（クレアチニン除去量が 30 ml/分未満）の患者には Saxenda® を使用しないでください（使用時の特別な警告と注意、望ましくない影響と薬物動態特性を参照）。

肝不全の患者

軽度または中度の肝不全患者には用量調整は行われません。 Saxenda® は重度の肝不全患者には使用すべきではなく、軽度または中等度の肝不全患者には慎重に使用する必要があります (使用時の特別な注意事項と薬物動態特性を参照してください)。

子供

18 歳未満の子供および若者に対するサクセンダ® の安全性と有効性はまだ確認されていません。

注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または専門家に相談する必要があります。過剰摂取した場合はどうすればよいですか?報告されている事象には吐き気や嘔吐が含まれており、これらもリラグルチドの過剰摂取で予想される症状です。重度の低血糖に関する報告はない。すべての患者は合併症を起こすことなく回復します。

過剰摂取の場合は、患者の徴候や臨床症状に応じて、適切な支持療法を開始する必要があります。患者は血糖だけでなく脱水症状の臨床症状も監視する必要があります。

緊急の場合は、すぐに 115 緊急センターに電話するか、最寄りの地域の保健ステーションに行ってください。

服用を忘れた場合はどうすればよいですか?

できるだけ早く注射することが最善です。ただし、次の投与時間が 12 時間未満の場合は、忘れた投与量を補うことはお勧めできませんが、1 日 1 回次回の投与を継続する必要があります。

忘れた注射を補うために追加の投与量を摂取したり、投与量を増やしたりしないでください。詳しい使用方法については、キャンセル時などの注意事項をご覧ください。

これらの患者に対するリラグルチドの使用は推奨されません (用量と用法を参照)。

体重管理におけるリラグルチドの効果は、軽度または中度の肝不全患者では調査されていないため、これらの患者への使用には注意してください (用量と用法、薬物動態特性を参照)。

経験は、糖尿病に伴う腸炎と胃麻痺の患者に限定されています。吐き気、嘔吐、下痢などの一時的な副作用のため、これらの患者に対するリラグルチドの使用は推奨されません。

膵臓の炎症

GLP-1 受容体を使用すると、急性膵炎を発症するリスクが伴います。リラグルチド使用時の急性膵炎に関する報告がいくつかあります。膵炎の疑いがある場合は、リラグルチドを疑う必要があります。急性膵炎が確認された場合は、リラグルチドを再使用しないでください。膵炎の既往歴のある患者には注意してください。

胆石および胆嚢炎

体重管理に関する臨床試験では、リラグルチド治療を受けた患者の胆石および胆嚢炎の発生率は、プラセボを使用した患者よりも高いとコメントされています。体重を減らすと胆石のリスクが高まる可能性が高いという事実は、胆嚢炎の発生率が高いことはリラグルチドによって部分的にのみ説明されます。胆石や胆嚢炎の場合は入院して胆嚢手術が行われる場合があります。胆石と胆嚢炎の典型的な症状について患者に通知する必要があります。

甲状腺疾患

2 型糖尿病の臨床試験では、特に甲状腺疾患の既往歴のある患者において、高ルシトニン、甲状腺腫、甲状腺がんなどの甲状腺に対する副作用が報告されています。場合によっては、体重管理検査で血中カルシトニンも監視されます。したがって、甲状腺疾患のある患者にリラグルチドを使用する場合は注意してください。

心拍数

臨床試験でリラグルチドを使用すると、心拍数の上昇が観察されました (薬物動態特性を参照)。リラグルチド治療時の心拍数増加の臨床的意義は、臨床試験の結果が限られているため、特に心臓病や脳血管疾患の患者においては不明です。通常の臨床実践に従って、心拍数を定期的に監視する必要があります。心拍数の上昇の症状（胸部のブラッシングや安静時の心拍数が速く感じる）について患者に通知する必要があります。臨床的に重要な安静時の心拍数の上昇が続く患者の場合は、リラグルチドの使用を中止する必要があります。

脱水症状

腎不全や急性腎不全などの脱水症状の兆候や症状が、GLP-1 受容体を治療している患者で報告されています。リラグルチドによる治療を受ける患者には、胃腸の副作用に関連する可能性がある脱水症状のリスクについてアドバイスし、脱水症状を避けるための予防措置を講じる必要があります。

2 型糖尿病患者の低血糖

2 型糖尿病治療中の患者がリラグルチドとスルホニル尿素を併用すると、低血糖のリスクが高まる可能性があります。低血糖のリスクは、スルホニル尿素の用量を減らすことで軽減される可能性があります。治療中の患者に対するサクセンダ® の使用は評価されていません。

妊娠中および授乳中の女性向け医薬品の使用

妊娠の可能性

妊婦に対するリラグルチドの使用に関する十分なデータはありません。動物実験では生殖毒性があることが示されています（臨床安全性データを参照）。人間に対する潜在的なリスクは不明です。

リラグルチドは妊娠中に使用しないでください。患者が妊娠を望んでいる場合、または薬の服用中に妊娠が判明した場合は、リラグルチドの使用を中止する必要があります。

授乳

リラグルチドが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。動物実験では、リラグルチドと牛乳に密接に関連した構造をもつ代謝産物の輸送が低いことが示されています。生殖前の研究では、治療に関連して新生マウスの成長が低下することが示されています。経験がないため、20 さんは授乳中にサクセンダ® を使用しません。

生殖能力

胎児の数がわずかに減少することに加えて、動物実験では生殖能力に対する有害な影響は示されていません (臨床特性データを参照)。

機械の運転および操作能力に影響を及ぼします

saxenda® は、機械の運転および操作能力に無視できるほどの影響を与えません。

相互作用薬

研究室では、リラグルチドはチトクロム P450 (CYP) および血漿タンパク質結合に関連する他の有効成分と薬物動態学的相互作用を起こす可能性が非常に低いことが示されています。

インタラクティブな研究では臨床的な吸収遅延は示されていないため、用量調整は必要ありません。

インタラクティブな研究は、1.8 mg のリラグルティを使用して実施されます。胃が空になる速度に対する影響は、リラグルチドの用量 1.8 mg と 3.0 mg の間で同じです (パラセタモール AUC0-300 分の面積)。少なくとも 1 回の重度の下痢に対してリラグルチドを治療した患者はほとんどいませんでした。

下痢は同時に経口薬の吸収に影響を与える可能性があります。

ワルファリンおよびその他のクマリン誘導体

相互作用に関する研究はありません。難溶性の有効成分やワルファリンなどの狭い治療指数による臨床的意義を排除するものではありません。ワルファリンまたは他のクマリン誘導体を服用している患者に対するリラグルチド治療の開始時には、国際標準の Inr 標準の比率を監視する必要があります。

パラセタモール (アセトアミノフェン)

リラグルチドは、1,000 mg の単回投与後、パラセタモールの全体的な接触レベルを変化させません。パラセタモールの最高血漿中濃度 (CMAX) は 31% 減少し、中央値は 15 分後までに最高血漿中濃度 (TMAX) に達しました。パラセタモールを同時に使用する場合、用量を調整する必要はありません。

アトルバスタチン

リラグルチドは、アトルバスタチン 40 mg を単回服用した後でも、アトルバスタチンの総接触レベルを変化させません。したがって、同時に使用する場合でも投与量を調整する必要はありません。

グリセオフルビン

リラグルチドは、グリセオフルビン 500 mg を単回摂取した後でも、グリセオフルビンの全体的な接触レベルを変化させません。グリセオフルビンの CMAX は 37% 増加しましたが、TMAX 中央値は変化しませんでした。グリセオフルビンや、溶解度が低く浸透率が高い他の古い化合物の投与量を調整する必要はありません。

ジゴキシン

リラグルチドとともにジゴキシン 1 mg を単回摂取すると、ジゴキシンの曲線下面積 (AUC) が 16% 減少します。 CMAXは31%減少しました。ジゴキシンの最大最大濃度は1時間から1.5時間に遅れます。この結果に基づいて、ジゴキシンの用量は調整されません。

リシノプリル

単回用量のリシノプリル 20 mg をリラグルチドと併用すると、リシノプリルの AUC 曲線下の面積が 15% 減少します。 CMAXは27%減少しました。リラグルチドと併用した場合、リシノプリルの TMAX 中央値は 6 ～ 8 時間と遅くなります。この結果に基づいて、リシノプリルの用量を調整する必要はありません。

経口避妊薬

リラグルチドは、経口避妊薬を 1 回服用した後、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの cmmax をそれぞれ 12% と 13% 減少させます。リラグルチドと両方の化合物を併用した場合、最大濃度時間 TMAX は 1.5 時間遅くなります。両方の化合物の全体的な接触には臨床的意義はありません。したがって、リラグルチドを同時に使用しても避妊効果に影響はないと考えられます。