スピオルト レスピマット ベーリンガー気管支拡張薬治療薬（1本4ml/60回分×1スプレー）

剤形 箱
仕様 チオトロピウム、オロダテロール

成分

成分情報コンテンツ
チオトロピウム2.5mcg
オロダテロール2.5mcg

用途

適応症

Spiolto® Respimat® 薬は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の成人患者の症状を軽減するための維持気管支拡張薬の治療に適応されています。

薬理学

薬理学的グループ治療

呼吸閉塞の治療薬、アドレナリン作動薬と抗コリン作動薬の併用に同意。

作用機序

持続性のムスカリン系抗抗カリニン薬であるチオトロピウムと、ベータ 2 アドレナリン作用の持ち主であるオロダテロールが、細粒のスプレー ボトルに配合されています。これら 2 つの有効成分は、異なるメカニズムと異なる肺上の目的地の位置を持っているため、気管支拡張作用に似ています。

チオトロピウム

臭化チオトロピウムは、臨床的にはコリン作動性抵抗性と呼ばれる、長期にわたるムスカリン受容体拮抗薬 (Lama) です。この薬剤は、M1 から M5 までのムスカリン受容体に対して同等の親和性を持っています。ガスの通り道では、平滑筋上の M3 受容体阻害剤が筋肉の弛緩を引き起こします。競争的かつ可逆的な拮抗作用が、人間、動物、および孤立した機関の受容体で示されています。

in vitro -in-vivo 前ロピシャンの研究および in vivo での研究では、気管支保護効果は用量に依存し、24 時間以上持続します。この時間が長くなるのは、M3 受容体からの薬物の分解速度が遅いためである可能性があり、イプラトロピウムよりもかなりの半分散時間が示されています。

IV のグループ N を含む抗コリン薬と同様に、チオトロピウムは吸入使用時に局所 (気管支) に対して選択的な効果があります。したがって、薬物には体の抵抗が増加する前に許容可能な治療間隔があります。受容体 m2 からの分散速度は M3 受容体からの方が速いため、in vitro (動的制御) での M2 と比較して M3 受容体での薬剤の選択が説明されます。

執着の可能性が高く、臨床相関との遅い審議率は、COPD 患者に対する重大かつ長期にわたる気管支拡張薬の効果で示されています。

チオトロピウムを嗅いだ後の気管支拡張薬の効果は、主に局所効果 (ガス経路上) によるものであり、この薬剤の全身効果によるものではありません。

オロダテロール

オロダテロールは、β2 アドレナリン受容体に対して強い親和性と高い選択性を持っています。インビトロ研究では、オロダテロールは、ベータ 1 アドレナリン受容体よりも 241 倍以上、ベータ 3 アドレナリン受容体よりも 2299 倍強力なベータ 2 アドレナリン受容体上に宿主を持っていることが示されています。この物質の薬理効果は、吸入ラインでその場で使用した後のベータ 2 アドレナリン受容体の結合能力と活性化によって生み出されます。

ガス経路上のこれらの受容体の活性化は、3',5'-アデノシン一リン酸環の合成中の中間酵素である内因性アデニルシクラーゼを刺激します (Camp)。 Camp の濃度が増加すると、平筋細胞の弛緩を通じて気管支拡張症が引き起こされます。オロダテロールは、ベータ 2 アドレナリン受容体受容体選択の先行特性を持っています。

ベータ アドレナリン受容体は、主に心筋に分布するベータ 1 アドレナリン受容体、主に平滑筋に分布するベータ 2 アドレナリン受容体、および主に脂肪組織に分布するベータ 3 アドレナリン受容体という 3 つのサブグループに分類されます。気管支拡張症を引き起こすベータ 2 アドレナリン作動性物質。

ベータ 2 アドレナリン受容体は、主にガス経路の空気上に存在するアドレナリン受容体ですが、このタイプの受容体は、肺や心臓の上皮細胞や内皮細胞など、他の多くの細胞の表面にも存在します。心臓におけるベータ 2 アドレナリン受容体受容体の明確な機能は解明されていませんが、このタイプの受容体の存在により、所有者がベータ 2 アドレナリン受容体に強く選ばれている場合でも、心臓に作用する能力が高まります。

薬物動態

吸入ラインでチオトロピウムをオロダテロールと組み合わせて使用​​する場合、各成分の薬物動態パラメータは個別に使用した場合と同様になります。

治療用量中のチオトロピウムとオロダテロールの薬物動態は直線的に変化します。吸入ラインで 1 日 1 回繰り返し用量を使用すると、チオトロピウムは 7 日後に安定した状態に達します。オロダテロールの安定状態は、1 日 1 回吸入して 8 日間投与し、単回投与と比較して最大 1.8 倍薬物を蓄積した後に達成されます。

吸収

チオトロピウム

若い健康なボランティアの尿を介した薬物排泄に関するデータは、微細種子を含む Rescimat スプレーからの吸入用量の約 33% が循環に吸収されることを示しています。経口溶液の絶対バイオアベイラビリティは約 2 ～ 3% です。血漿中のチオトロピウムの最大濃度は、レスピマット微細種子スプレーを使用してから 5～7 分後に達成されます。

オロダテロール

健康上、吸入型使用後のオロダテロールの絶対生物学的利用能は 30% と推定されています。逆に、経口溶液を使用した場合の絶対的なバイオアベイラビリティは 1% 未満です。血漿中のオロダテロールの最大濃度は、レスピマット微粒子の使用後 10 ～ 20 分後に達成されます。

配布

チオトロピウム

血漿タンパク質と結合したチオトロピウムは約 72% であり、分布は 32 l/kg です。ラットの研究では、チオトロピウムはいかなる程度であっても脳関門を通って吸収されないことが示されています。

オロダテロール

オロダテロールは血漿タンパク質に約 60% 結合し、全体の分布は 1110 l です。

生体代謝

チオトロピウム

代謝が低下します。これは、静脈内投与量の最大 74% が未変化の形で尿中に排出されることから明らかです。チオトロピウムのエステル結合反応は触媒酵素を必要とせず、アルコール基と対応する AC/ID 部分 (N-メチルスコピンとジチエニルグリコール酸) を含む化合物を生成します。これらの成分はどちらもムスカリン受容体とは関連しません。

ミクロソームとヒト肝細胞を用いた in vitro 実験では、ある量の薬物 (静脈内投与量の 20% 未満) がシトクロム P450 (CYP) 2D6 および 3A4 の酸化によって代謝され、その後グルタチオンと結合して多くの異なる II 変換が形成されることが示されています。

オロダテロール

主に直接グルクロン酸経路と、次の共役反応によるメトキシ基の O-脱メチル化によって代謝されます。定義された 6 つの代謝産物のうち、ベータ 2 受容体に結合できる混合されていない形態 (SOM 1522) にあるのは脱メチル化産物だけです。ただし、この代謝物は、推奨用量または最大 4 回の推奨用量を繰り返し投与した後では、血漿中に検出されません。

CYP2C9、CYP3C8 を含むシトクロム P450 アイソザイムと、CYP3A4 のごくわずかな寄与は、オロダテロール脱メチル化反応を触媒しましたが、ウリジン二リン酸グリコシルトランスフェラーゼの ISO フォームには、UGT2B7、UGT1A1、1A7、1A9 および 1A9 が含まれます -グルクロニド。

除去

チオトロピウム

チオトロピウムの静脈内投与糖は、主に尿を通じてそのままの状態で排泄されます (74%)。健康なボランティアの総クリアランスは 880 ml/分です。安定した状態の COPD 患者が吸入すると、用量の 18.6% が尿中に排泄され、残りは主に腸で吸収されず糞便中に排出される薬剤の量となります。

腎臓を通るチオトロピウムのクリアランスは糸球体濾過の濾過速度よりも大きく、尿中への活発な排泄プロセスが存在することが証明されています。 COPD 患者にスプレーを使用すると、約 27 ～ 45 時間でチオトロピウムの寿命が半分になります。

オロダテロール

健康なボランティアのオロダテロールの総クリアランスは 872 ml/分、腎クリアランスは 173 ml/分です。 22時間の静脈内使用後に半減期が解消されました。逆に、吸入後の排泄半減期は約 45 時間であり、この値が排泄プロセスよりも大きな吸収プロセスの影響を受けていることが証明されています。

オロダテロールを使用した後、14C 同位体が静脈に注入され、放射性物質の投与量の 38% が尿中に、53% が糞便中に検出されます。静脈内投与後の尿中には、完全な量のオロダテロールが 19% 検出されます。飲酒後、尿中には放射性物質がわずか9％しか検出されないのに対し、便中には大量の放射性物質（84％）が検出されます。

静脈内および経口ラインの使用後、用量の 90% 以上が 6 日間および 5 日間排泄されます。吸入剤を使用した後、安定した状態では、健康なボランティアでは 2 回の使用の間、用量の 5～7% と推定される無傷のオロダテロールが尿を通して排泄されます。

服用する前に スピオルト レスピマット ベーリンガー気管支拡張薬治療薬（1本4ml/60回分×1スプレー）

使用方法

吸入ラインを使用します。

各スプレーの薬剤の量は、スプレー ボトルの吸引チューブを吸入して患者に供給される薬剤の量です (スプレー 2 回で 1 回分の投与量に相当します)。

用量

成人の推奨用量は、チオトロピウム 5 マイクログラムとオロダテロール 5 マイクログラムで、レスピマット ファイン スプレー ボトルからの 2 スプレーに相当し、1 日 1 回、同日の同じ時間に使用します。

高齢者

高齢患者は、上記の推奨用量で Spiolto® Respimat® を使用できます。

肝不全と腎不全

Spiolto® Respimat® には、主に腎臓からの排泄によって排泄される薬物であるチオトロピウムと、主に肝臓での代謝によって排泄される薬物であるオロダテロールが含まれています。

肝不全

軽度および中度の肝不全患者は、推奨用量で Spiolto® Respimat® を使用できます。

重度の肝不全患者におけるオロダテロールの使用に関するデータはありません。

腎不全の患者

腎不全患者は、推奨用量で Spiolto® Respimat® を使用できます。

Spiolto® Respimat® には、主に腎臓から排泄される薬剤としてチオトロピウムが含まれています。したがって、平均的および重度の腎不全患者に対する Spiolto® Respimat® の使用を注意深く監視する必要があります。

子供

COPD 患者に対する Spiolto® Respimat® の使用に関するデータはありません。小児に対する Spiolto® Respimat® の安全性と有効性は確立されていません。

注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または専門家に相談する必要があります。過剰摂取した場合はどうすればよいですか?

症状

高用量のチオトロピウムは、抗コリン作動性の症状や症状を引き起こす可能性があります。

健康な人にエアロゾル溶液の形で最大 40 μg のチオトロピウムを 14 日間投与した後、投与量の割合 [10 ～ 40 μg/日] と唾液分泌の減少による口や喉の乾燥、鼻粘膜の乾燥を除いて、治療に関連した副作用はありません。土曜から分泌が始まります。 COPD 患者に対して 10 mcg/日のチオトロピウム ガス溶液を 4～48 週間使用した 6 件の研究では、重大な副作用は記録されていません。

オロダテロールの過剰摂取は、心筋貧血、高血圧または血圧低下、頻脈、不整脈、神経過敏、めまい、ストレス、不眠症、不安、頭痛、振戦、口渇、筋けいれん、吐き気、疲労、低血糖、充血、代謝酸など、ベータ 2 アドレナリンの所有者に特徴的な過剰な影響を引き起こす可能性があります。

過剰摂取

Spiolto® Respimat® の使用を中止する必要があります。対症療法と支持療法。重症の場合は入院する必要があります。選択したベータ遮断薬を心臓に使用しますが、ベータアドレナリン遮断薬の使用は気管支けいれんを促進する可能性があるため、特に注意が必要です。

服用を忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れた分は飛ばして、次の予定どおりの時間に服用してください。規定量の 2 倍の量を使用しないでください。

副作用

Spiolto® Respimat® を使用すると、望ましくない影響 (ADR) が発生する可能性があります。

スピオルト レスピマットの安全性は、7,151 人の COPD 患者を対象とした、有効成分を含む並行群と対照群の異種臨床試験を通じて評価されています。合計 1988 人の COPD 患者が、目標用量レベルのチオトロピウム 5 マイクログラムとオロダテロール 5 マイクログラムを使用しています。

スピオルト レスピマットの望ましくない影響は、主に COPD 患者における並行群、有効成分による対照、長期治療 (52 週間) の 2 つの臨床試験から得られたデータに基づいて決定されます。

この 2 つの長期臨床試験分析では、スピオルト レスピマットを使用した患者グループにおける有害事象の一般的な割合は、チオトロピウム 5 マイクログラムまたはオロダテロール 5 マイクログラムを使用した患者グループと同等 (74%、73.3%、76.6%) です。

薬の 2 つの成分のうちの 1 つについて以前に記録されたあらゆる望ましくない影響は、スピオルト レスピマットの副作用とみなされ、以下のリストに記載されています。

さらに、このリストには、スピオルト レスピマットに対して記録された不倫効果も含まれていますが、単独で使用した場合には記録されていません。

  • 感染症と寄生虫: 鼻咽喉。
  • 代謝と栄養の障害: 脱水症。

    • 神経系障害: めまい、不眠症。

  • 目の病気: 緑内障、内圧の上昇、かすみ目。
  • 心臓の病気: 心房細動、胸部鼓動、心室頻拍。頻脈。
  • 全身疾患: 高血圧。

    • 呼吸器疾患、胸部および縦隔疾患: 咳、鼻血、喉の痛み、発音困難、気管支けいれん、喉頭炎、副鼻腔炎。

  • 胃腸疾患: 口渇、通常は軽度。便秘;カンジダ真菌感染症;飲み込むのが難しい。胃食道逆流症。歯肉炎;舌炎;口;腸閉塞には腸麻痺が含まれます。
  • 皮膚および皮下組織の障害：発疹、かゆみ、神経血症、蕁麻疹、皮膚感染症および皮膚潰瘍、乾燥皮膚、過敏症（瞬間的過敏反応を含む）。

    • 筋骨格系疾患および結合組織: 関節痛、関節腫れ、腰痛 (スピオルト レスピマットで記録された副作用ですが、各成分については記録されていません)。

  • 腎臓および泌尿器疾患: 尿閉 (危険因子を持つ男性に多い)、排尿困難、尿路感染症。

    • 上記に列挙した多くの望ましくない影響は、チオトロピウムのコリン作動性活性、またはスピオルト レスピマットの 2 つの成分であるオロダテロールのベータ アドレナリン作動性によるものである可能性があります。

    さらに、不整脈、心筋虚血、狭心症、低血圧、振戦、頭痛、ストレス、吐き気、筋けいれん、疲労、不快感、低血圧、高血糖、代謝性アシドーシスなど、上に挙げていないベータ アドレナリン作動性宿主に関連する他の副作用にも注意を払うことも重要です。

    ADR の処理方法に関する指示

    薬の副作用が発生した場合は、使用を中止して医師に通知するか、最寄りの医療機関に行って適切な治療を受ける必要があります。

    警告

    薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。

    禁忌

    Spiolto® Respimat® 薬は次の場合には禁忌です。

  • チオトロピウム、オロダテロール、または薬物の賦形剤に対する過敏症の病歴のある患者。

    • アトロピン、またはイプラトロピウムやオキシトロピウムなどのその伝導体に対する過敏症の病歴のある患者。

    使用時の注意

    一般的な警告

    スピオルト レスピマットは 1 日 1 回を超えて使用しないでください。

    喘息患者にはスピオルト レスピマットを使用しないでください。雌鳥患者におけるスピオルト レスピマットの安全性と有効性は研究されていません。

    レベルの気管支けいれん

    スピオルト レスピマットは急性気管支けいれんの治療には適応されておらず、切開薬としては使用されていません。

    過敏症

    他のすべての薬と同様に、スピオルト レスピマットの使用直後に過敏反応が現れることがあります。

    いたずらな気管支けいれん

    他の吸入薬と同様に、スピオルト レスピマットは生涯にわたる気管支けいれんを引き起こす可能性があります。気管支けいれんが頻繁に逆行する場合は、直ちに薬を中止し、代替療法を使用する必要があります。

    狭隅角緑内障、前立腺増殖、または膀胱閉塞。

    チオトロピウムには抗コリン作用があるため、緑内障、前立腺増殖、膀胱閉塞のある患者に対するスピオルト レスピマットの使用には注意が必要です。

    腎不全の患者

    平均的から重度の腎不全（クレアチニンクリアランス ≤ 50 ml/分）の患者で腎機能が低下すると、チオトロパンピアの血漿濃度が上昇するため、スピオルト レスピマットは、予想される利益が発生する可能性のあるリスクよりも優れている場合にのみ使用してください。

    重度の腎障害のある患者における薬物の長期使用の経験がない（薬物動態学的特徴を参照）。

    目の症状

    患者には、スピオルト レスピマットを適切に使用するよう指導する必要があります。溶液を放置したり、エアロゾル状の微粒子が目に入ったりしないように注意してください。結膜浮腫や角膜浮腫による目の痛みや不快感、目のかすみ、光りやさまざまな色の画像が赤目を伴う場合は、急性狭隅角緑内障の兆候である可能性があります。上記の症状が組み合わさっている場合は、直ちに検査を受ける必要があります。

    瞳孔を引き起こす点眼薬は、上記の症状の治療には考慮されません。

    心血管への影響

    スピオルト レスピマットには、長時間にわたるベータ 2 アドレナリン作動薬が含まれています。ベータ 2 コマーシャル契約は長期にわたるため、心血管疾患、特に冠状動脈性心不全、不整脈、閉塞性肥大、高血圧の患者には慎重に使用する必要があります。けいれんや中毒のある患者、患者に長い QT 範囲があるか、またはその疑いがある患者、交感神経アミンに対する異常な反応がある患者。

    他の β2 アドレナリン作動性協定と同様に、オロダテロールは一部の患者において臨床的影響を及ぼし、心拍数の上昇、高血圧、および/または臨床症状として現れる可能性があります。この影響が現れた場合は、薬の使用を中止する必要がある場合があります。さらに、ベータ 2 アドレナリン輸送の所有者は、T 波や st 差の発生など、心電図 (ECG) の変化の原因として記録されていますが、これらの記録の臨床的意味は不明です。

    低血圧

    ベータ 2 アドレナリン作動性制御の宿主薬は一部の患者に重大な低血糖を引き起こす可能性があり、心血管疾患に対する悪影響を引き起こす可能性があります。血清濃度の低下は通常一時的なものであり、追加のカリウムは必要ありません。重度の COPD 患者は、酸素欠乏とそれに伴う治療によってカリウムが低下するため、不整脈に対する感受性が高まります。

    高血糖

    ベータ 2 アドレナリン作動性の高用量吸入形式では、血漿濃度の上昇を引き起こす可能性があります。

    麻酔と併用する場合

    ベータ気管支拡張薬の心臓血管への影響に対する感受性が高まるため、炭化水素ハロゲン化を使用する手術計画の場合は注意してください。

    スピオルト レスピマットを、ベータ 2 アドレナリン作用を持つ他の薬剤と同時に使用しないでください。ベータ 2 アドレナリン作動性の輸送主を定期的に使用している患者は、吸入（例: 1 日 4 回）が不足しているため、急性呼吸器症状を軽減する目的でのみこれらの薬剤を使用することを推奨する必要があります。

    機械を運転および操作する能力

    機械の運転および操作に対する薬物の影響に関する研究はありません。

    それにもかかわらず、スピオルト レスピマットを使用すると、めまいやかすみが現れる可能性があることを患者に推奨する必要があります。したがって、運転や機械の操作には注意が必要です。患者に上記の症状がある場合は、運転や機械の操作などの危険な仕事を避けてください。

    妊娠

    妊婦におけるチオトロピウムの使用に関するデータは非常に限られています。妊娠中のオロダテロール曝露に関する臨床データはありません。チオトロピウムの前臨床研究では、臨床用量での生殖毒性に関連する直接的または間接的な影響は示されていません。

    オロダテロールの前臨床研究では、この薬が何倍もの高用量の治療でベータ 2 アドレナリン作動性同意者に典型的な効果があることが示されています。

    安全性を確保するため、妊婦へのスピオルト レスピマットの使用は避けてください。

    スピオルト レスピマットの成分であるオロダテロールのような、ベータ アドレナリン作動性の所有者の子宮平滑筋収縮の阻害効果に注意を払う必要があります。

    授乳期間

    授乳中の女性におけるチオトロピウムおよび/またはオロダテロールへの曝露に関連する臨床データはありません。チオトロピウムとオロダテロールの動物研究では、それらの誘導体および/または代謝産物が授乳中のマウスの乳中に検出されます。ただし、チオトロピウムやオロダテロールが授乳中の人の母乳に分泌されるかどうかは不明です。

    したがって、スピオルト レスピマットは、薬の利点が子供に起こる可能性のあるリスクよりも優れている場合を除き、授乳中の女性には使用すべきではありません。

    生殖能力

    チオトロピウム、オロダテロール、またはこれら 2 つの成分を組み合わせた製剤の生殖能力に対する影響に関する臨床データはありません。前臨床研究はチオトロピウムまたはオロダテロール単独で実施されており、生殖能力に対する悪影響は示されていません。

    薬物相互作用

    公式な薬物相互作用研究は行われていませんが、臭化チオトロピウムは、薬物相互作用に関する臨床的証拠がないまま、メチルキサンチン、経口ステロイド、吸入ステロイドなどの COPD 治療に使用される一般的な薬剤と同時に使用されています。

    臭化チオトロピウムと他の抗コリン薬との同時使用は研究されていません。したがって、スピオルト レスピマットを他の抗コリン薬と長期間併用することはお勧めできません。

    アドレナリン系に作用する薬剤

    アドレナリン作動系に薬剤が集中すると、スピオルト レスピマットの望ましくない効果が増大する可能性があります。

    キサンチン、ステロイド、または利尿薬

    アドレナリン作動薬の低カリウム血症の影響を受ける可能性のあるキサンチン、ステロイド、または利尿剤を含まないカリウム ポッターが濃縮されています。

    ベータブロッカー

    ベータアドレナリン遮断薬は、オロダテロールの作用を軽減または拮抗する可能性があります。心臓に対する選択的ベータ遮断薬の使用を検討できますが、注意が必要です。

    Mao 阻害剤、3 ラウンド抗うつ薬、QTC を延長する薬。

    心血管系に対するスピオルト レスピマットの効果を高める可能性があるモノアミンオキシダーゼ阻害剤、3 ラウンド抗うつ薬、またはその他の QTC。

    薬物動態学的相互作用

    オロダテロールと強力な阻害剤であるケトコナゾール、および CYP および P-GP の相互作用研究では、体内への曝露レベルが 1.7 倍増加しました。推奨用量の 2 倍までのオロダテロールを最長 1 年間継続した臨床研究では、安全性に関連するリスクは記録されていません。スピオルト レスピマットの用量を調整する必要はありません。

    保管

    300℃以下で保管してください。凍結していません。

    その他の薬

    免責事項

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