Stivarga Bayer علاج سرطان القولون والمستقيم (28 قرصًا)

الشكل الصيدلاني علبة بها 28 قرص
المواصفات ريجورافينيب

المكوّن

معلومات التكوينمحتوى
ريجورافينيب40%

الاستخدامات

دواعي الإستعمال

يتم وصف ستيفارجا لعلاج النقائل النقيلية السابقة لسرطان القولون والمستقيم، أو لا يعتبر مرشحًا لاستخدام نظام العلاج الكيميائي مع مشتقات الفلوروبيريميدين، ومقاومة VEGF، ومقاومة EGFR إذا كان المرضى لديهم لب بري.

علم العقاقير

الخصائص الدوائية:

المجموعة الدوائية: مضادات السرطان، مثبطات بروتين كيناز.

كود ATC: L01xe21

آلية التأثير والتأثيرات الدوائية.

ريجورافينيب هو ورم فموي معطل، تثبيط قوي للعديد من بروتينات كيناز، بما في ذلك كيناز المرتبط بالولادة الوعائية الجديدة في الأورام (Vegfr1، -2، -3، Tie2)، السرطان (Ret، RAF -1، Braf، BrafV600E) وبيئة الورم (PDGFR، FGFR). في الدراسات قبل السريرية، ثبت أن ريجورافينيب له نشاط قوي مضاد للسرطان على عدد كبير من نماذج الأورام بما في ذلك الأورام المهمة الموضحة تحت تأثيرات مضادة للأوعية الدموية ومضادة للانتشار. بالإضافة إلى ذلك، أظهر ريجورافينيب تأثيرًا مضادًا للانتشار في الجسم الحي. تُظهِر المستقلبات الرئيسية في البشر (M-2 وM-5) نفس التأثير مقارنةً بنماذج ريجورافينيب في المختبر وفي الجسم الحي.

فعال وفعال سريريًا وفعالاً

يرجى الاطلاع على مزيد من المعلومات حول الأدوية في تعليمات استخدام الأدوية المرفقة.

الحرائك الدوائية

  • الامتصاص

    • يصل ريجورافينيب إلى متوسط ​​تركيز البلازما حوالي 2.5 مجم / لتر في حوالي 3 إلى 4 ساعات بعد تناول جرعة ريجورافينيب الوحيدة البالغة 160 في شكل 4 أقراص تحتوي على 40 مجم. متوسط ​​التوافر الحيوي للأقراص مقارنةً بالمحلول الفموي هو 69-83%.

    يعد تركيز ريجورافينيب ومستقلباته الدوائية النشطة M-2 (N-Oxide) وM-5 (N-Oxide وN-Desmethyl) الأعلى بعد شرب وجبة إفطار قليلة الدسم مقارنة بشرب وجبة إفطار غنية بالدهون أو الشرب عند الجوع. ارتفع مستوى التعرض لـ ريجورافينيب بنسبة 48% عند استخدامه مع وجبة إفطار غنية بالدهون، و36% عند استخدامه مع وجبة إفطار قليلة الدهون، مقارنة بالنباتيين. يكون مستوى التعرض لنواتج الأيض M-2 وM-5 أعلى عند استخدام ريجورافينيب مع وجبة إفطار قليلة الدهون مقارنة بالنباتيين، وينخفض ​​عند استخدامه مع وجبة غنية بالدهون مقارنة بالنباتيين.

  • التوزيع

    • تشير بيانات التركيز - الزمن البلازمي لبلازما ريجورافينيب وكذلك المستقلبات الرئيسية إلى وجود العديد من المسامير خلال فترة الجرعة البالغة 24 ساعة، بمشاركة الدورة الدموية المانحة. في المختبر، يرتبط ريجورافينيب بنسبة عالية من بروتينات البلازما (99.5%).

  • التحول/التحول البيولوجي

    • يتم استقلاب ريجورافينيب بشكل رئيسي في الكبد عن طريق التمثيل الغذائي المؤكسد من خلال وسطاء CYP3A4، وكذلك الجلوكورونيدات عبر وسطاء UGT1A9. تم تحديد المستقلبين الرئيسيين والمستقلبات الفرعية الستة لـ Regorafenib في البلازما. المستقلبات الإدارية لـ Regorafenib في البلازما البشرية هي M-2 (N-site) وM-5 (N-Oxide وN-Desmethyl)، ولها نشاط دوائي وتركيزات مماثلة لـ Regorafenib في حالة مستقرة.

    يكون تماسك البروتين في المختبر لـ M-2 وM-5 أعلى (بنسبة 99.8% و99.95%) مقارنةً بـ Regorafenib.

    يمكن تقليل المواد الأيضية أو تحللها في الجهاز الهضمي لأن الجهاز البكتيري يسمح فقط بإعادة امتصاص الأدوية والأيضات غير النهائية (الدورة الدموية الكبدية).

  • الجوهر

    • بعد الشرب، يتقلب متوسط ​​وقت بيع ريجورافينيب ومستقلباته M-2 في البلازما بين 20 و30 ساعة في دراسات مختلفة. متوسط ​​وقت بيع مستقلبات M-5 هو حوالي 60 ساعة (من 40 إلى 100 ساعة).

    تم العثور على حوالي 90% من الجرعات المشعة خلال 12 يومًا بعد تناول الدواء، حيث يتم إخراج حوالي 71% من الجرعة في البراز (47% هي المادة الأم، و24% استقلابية)، وحوالي 19% من الجرعة تفرز في البول على شكل جلوكورونيد.

    ينخفض ​​إفراز الجلوكورونيدات عن طريق البول إلى أقل من 10% في ظل ظروف الحالة المستقرة. المركب الأم الموجود في البراز يمكن استخلاصه من امتصاص الدواء في القناة المعوية من الجلوكورونيدات أو M-2 الأيضي، كما لا يتم امتصاص الدواء.

  • خطي/خطي

    • يزداد التعرض لنظام ريجورافينيب في حالة مستقرة متناسبة مع الجرعة إلى 60 مجم ويزداد أقل عند نسبة جرعة أكبر من 60 مجم. يكون تراكم ريجورافينيب في حالة مستقرة، مما يؤدي إلى زيادة تركيزات البلازما بنحو 2 مرات، وهو ما يناسب وقت البيع وعدد مرات تعاطي الدواء. في حالة مستقرة، حقق ريجورافينيب متوسط ​​تركيز ذروة في البلازما يبلغ حوالي 3.9 مجم/لتر (8.1 ميكرومولار) بعد تناول 160 مجم من ريجورافينيب وتكون نسبة الذروة لمتوسط ​​تركيز البلازما أقل من 2.

    يُظهر المستقلبان M-2 وM-5 تراكمًا غير خطي. وفي الوقت نفسه، يكون تركيز M-2 وM-5 في البلازما بعد جرعة واحدة من Regorafenib أقل بكثير من تركيز البلازما للمركب الأم، ويمكن مقارنة تركيز البلازما المستقرة في البلازما لـ M-2 وM-5 بتركيزات بلازما Regorafenib.

    معلومات إضافية حول مجموعة المرضى الخاصة

  • المرضى الذين يعانون من فشل الكبد

    • الحركية الدوائية لـ Stivarga في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد Child-Pugh A و B (خفيف إلى متوسط) تشبه الحرائك الدوائية في المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية. لا توجد بيانات للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الكبدي عند الأطفال (شديد). يتم التخلص من عقار ريجورافينيب بشكل رئيسي عن طريق الكبد، ويمكن أن يزداد التعرض له في هذه المجموعة السكانية من المرضى.

  • المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي

    • هناك بيانات سريرية وحركية دوائية تعتمد على نموذج فسيولوجي يوضح التعرض للحالة المستقرة لـ Regorafenib ومستقلباته M-2 وM-5 متشابهة في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الخفيفة والمتوسطة مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية.

    لم تتم دراسة الحرائك الدوائية لـ Regorafenib في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد أو مرض كلوي في المرحلة النهائية. ومع ذلك، فإن النماذج الفسيولوجية للحركية الدوائية لا تتنبأ بأي تغييرات تتعلق بهؤلاء المرضى.

  • المرضى المسنين

    • لا يؤثر العمر على الحرائك الدوائية لـ Regorafenib في عمر الدراسة (29 - 85 عامًا).

  • الجنس

    • لا تتأثر الحرائك الدوائية لـ Regorafenib بالجنس.

  • الاختلاف العرقي

    • إن التعرض لـ Regorafenib في العديد من المجموعات السكانية الآسيوية المختلفة (الصين واليابان وكوريا الجنوبية) له نفس مساحة التعرض للمرضى ذوي البشرة البيضاء.

  • فسيولوجيا تخطيط القلب/تمديد حول فترة QT

    • لا تلاحظ أن لها تأثير في تمديد فترة QTC بعد تناول Regorafenib 160mg في حالة مستقرة في دراسة خاصة لـ QT على مرضى السرطان من الذكور والإناث.

    بيانات السلامة الوقائية

  • السمية الجهازية

    • بعد تكرار الجرعة في الجرذان والجرذان والكلاب، لوحظت آثار ضارة في بعض الأعضاء، وخاصة في الكلى والكبد والجهاز الهضمي والقلب ونظام الورم الدموي والخلايا الليمفاوية وأجهزة الغدد الصماء والجهاز التناسلي والجلد. تحدث هذه التأثيرات عند التعرض للنظام ضمن نطاق التعرض المتوقع للبشر أو أقل منه (استنادًا إلى مقارنة المساحة تحت المساحة المخصصة).

    لوحظ تغير في الأسنان والعظام لدى الفئران الصغيرة والفئران التي تنمو، وأشار إلى خطر محتمل على الأطفال والمراهقين.

  • سمية الجينات والقدرة على السرطان

    • لم يتم إجراء دراسات على السرطان المسبب لسرطان ريجورافينيب.

    لا يوجد ما يشير إلى اختبار القدرة على التسمم على جين ريجورافينيب في الاختبارات المعيارية في المختبر وفي الجسم الحي في الفئران.

  • السمية الإنجابية والنموية

    • لم يتم إجراء دراسات متخصصة حول التكاثر. ومع ذلك، فقد تم النظر في إمكانية تأثير ريجورافينيب سلبًا على تكاثر الذكور والإناث بناءً على التغيرات المورفولوجية في الخصيتين والمبيضين والرحم، وقد لوحظ ذلك بعد تناول الدواء بجرعات متكررة في الفئران والكلاب بمستوى تعرض أقل من المتوقع في البشر (استنادًا إلى مقارنة المساحة تحت المنحنى). يتم استرداد التغييرات جزئيًا فقط.

    لقد ظهر تأثير ريجورافينيب على نمو الرحم لدى الأرانب عند تعرض أقل من مستوى التعرض المتوقع لدى البشر (استنادًا إلى مقارنة المساحة تحت المنحنى). وتشمل النتائج الرئيسية تشوهات في الجهاز البولي والقلب والأوعية الدموية الكبيرة والعظام.

    قبل اتخاذ Stivarga Bayer علاج سرطان القولون والمستقيم (28 قرصًا)

    يجب وصف ستيفارجا من قبل طبيب ذو خبرة في استخدام العلاج الكيميائي لعلاج السرطان.

    طريقة الاستخدام

    يجب تناول ستيفارجا في نفس الوقت كل يوم. ويجب بلع الحبة مع الماء بعد تناول وجبة خفيفة.

    الجرعة

    الجرعة الموصى بها هي 160 ملغ من ريجورافينيب (4 أقراص ستيفارجا، يحتوي كل منها على 40 ملغ من ريجورافينيب)، تشرب مرة واحدة يوميًا لمدة 3 أسابيع من العلاج، ثم خذ إجازة لمدة أسبوع لتكوين دورة مدتها 4 أسابيع.

    يجب الاستمرار في العلاج عندما يكون مفيدًا أو حتى حدوث سمية غير مقبولة (راجع "التحذير الخاص والحذر").

    المرضى الذين يعانون من حالة جهازية (PS) تساوي 2 أو أعلى من الأبحاث السريرية. هناك عدد قليل جدًا من البيانات حول المرضى الذين يعانون من PS≥2.

    تعديل الجرعة

    قد تحتاج إلى التوقف و/أو تقليل الجرعة بناءً على سلامة كل فرد وتحمله. يتم تطبيق تعديل الجرعة على خطوات 40 ملغ (قرص واحد). أقل جرعة يومية موصى بها هي 80 ملغ. الحد الأقصى للجرعة اليومية هو 160 ملغ.

    للتوصية بتعديل الجرعة والتدابير الواجب تطبيقها في حالة تفاعل جلد اليد والقدم والقدم (رد فعل جلد اليد والقدم - HFSR / - متلازمة اليد والقدم / متلازمة كف القدم في القدمين)، انظر الجدول 1.

    الجدول 1: تعديل الجرعة والتدابير الموصى بها لمتلازمة اليد والقدم (HFSR).

    مستوى سمية الجلد
    يظهر
    تعديل الجرعة والتدابير الموصى بها دعم تقليل الأعراض.

    إذا لم يتحسن على الرغم من تقليل الجرعة، يتم تعليق العلاج لمدة 7 أيام على الأقل، حتى يتم حل السمية إلى مستوى 0-1.

    زيادة مستوى الجرعة مسموح بقرار من الطبيب.

    عند العودة للعلاج تكون الجرعة 40 ملغ (قرص واحد).

    زيادة مستوى الجرعة مسموح بقرار من الطبيب.

    د>ظهر

    للمرة الثانية وعلق العلاج مؤقتًا حتى تم حل السمية عند 0-1.

    عند العودة للعلاج تكون الجرعة 40 ملغ (قرص واحد).

    زيادة مستوى الجرعة مسموح بقرار من الطبيب.

    د>

    الظهور الرابع توقف عن العلاج. قم بتعليق العلاج مؤقتًا لمدة 7 أيام على الأقل حتى يتم حل السمية عند 0-1.

    عند العلاج تكون الجرعة 40 ملغ (قرص واحد).

    زيادة مستوى الجرعة مسموح بقرار من الطبيب.

    د>

    يظهر مرة ثانية

    تطبيق تدابير الدعم على الفور. قم بتعليق العلاج مؤقتًا لمدة 7 أيام على الأقل حتى يتم حل التسمم عند 0-1.

    عند العلاج تكون الجرعة 40 ملغ (قرص واحد).

    د>

    ظهر للمرة الثانية

    توقف عن العلاج.

    الجدول 2: مقاييس وطرق الجرعة الموصى بها في حالة وجود خلل في اختبارات وظائف الكبد المتعلقة بالأدوية.

    زيادة ALT و/أو AST
    تظهر تدابير وتعديلات الجرعة الموصى بها Ky

    تستمر في علاج Stivarga.

    قم بمراقبة وظائف الكبد أسبوعيًا حتى تعود إنزيمات الترانساميناز إلى أقل من 3 مرات من الحد الأقصى (المستوى 1) أو تعود إلى المستوى قبل العلاج.

    د> ر> 5 مرات لأقصى حد عادي إلى 20 مرة لأقصى حد عادي (المستوى 3).

    راقب وظائف الكبد أسبوعيًا حتى تعود إنزيمات الترانساميناز إلى أقل من 3 مرات لأقصى حد عادي أو تعود إلى المستوى قبل العلاج.

    البدء في إعادة الاستخدام: إذا كانت الفوائد أكبر من خطر التسمم على الكبد، ابدأ العلاج بـ Stivarga، وقلل الجرعة بمقدار 40 ملغ (قرص واحد) وراقب وظائف الكبد أسبوعيًا لمدة 4 أسابيع على الأقل.

    الظهور مرة أخرى أوقف العلاج بـ Stivarga. البيليروبين> 2 مرات الحد الأقصى الطبيعي.

    مراقبة وظائف الكبد أسبوعيًا حتى يتم حلها أو عودتها قبل العلاج.

    الاستثناءات: المرضى الذين يعانون من متلازمة جيلبرت لديهم زيادة في الترانساميناسات التي تحتاج إلى علاج على النحو الموصى به أعلاه لعلامات زيادة ALT و/أو AST.

    المرضى الذين يعانون من فشل الكبد

    لا توجد ملاحظة تشير إلى وجود اختلاف سريري مهم في التعرض بين المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الخفيف (Child-Pugh a) أو المرضى الذين يعانون من فشل الكبد المتوسط ​​(Child-Pugh B) مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية. لا تعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الخفيف والمتوسط.

    توصيات مراقبة السلامة الدقيقة لدى هؤلاء المرضى (راجع المزيد "تحذيرات خاصة وحذرة عند الاستخدام" و"خصائص الحرائك الدوائية").

    لا يُنصح باستخدام Stivarga في المرضى الذين يعانون من فشل كبدي حاد (Child-Pugh C) لأنه لم تتم دراسة Stivarga في هذه المجموعة السكانية.

    المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي

    في الدراسات السريرية، لا يوجد فرق في التعرض أو السلامة أو الفعالية بين المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف والمرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. تظهر بيانات الحرائك الدوائية المحدودة أنه لا يوجد فرق في التعرض لدى المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المتوسط. ليست هناك حاجة لتعديل الجرعة لدى المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الخفيف أو المتوسط ​​(انظر أيضًا "الخصائص الدوائية"). لا توجد بيانات سريرية للمرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد.

    كبار السن

    في الدراسات السريرية، لا يوجد فرق كبير في التعرض. يتم ملاحظة السلامة أو الفعالية بين المرضى المسنين (العمر ≥ 65) والمرضى الصغار. هناك القليل جدًا من المعلومات حول المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا.

    الأطفال

    لا يستخدم ستيفارجا عند مرضى الأطفال عند وصفهم لسرطان القولون والمستقيم.

    ماذا تفعل عند تناول جرعة زائدة؟ رد الفعل الأكثر شيوعًا للدواء في هذه الجرعة هو الأحداث التي تظهر على الجلد، فقدان الصوت، الإسهال، الالتهاب المخاطي، جفاف الفم، فقدان الشهية، ارتفاع ضغط الدم، والتعب. لا يوجد ترياق محدد لعلاج جرعة ستيفارجا الزائدة. في حالة الاشتباه في تناول جرعة زائدة، يجب إيقاف ستيفارجا فورًا، مع أفضل دعم من خبير طبي، ويجب مراقبة المريض حتى استقراره السريري.

    ماذا تفعل عند نسيان الجرعة؟ يجب على المرضى عدم تناول جرعتين في نفس اليوم لتعويض الجرعة المنسية.

    آثار جانبية

    ملخص معلومات السلامة

    تعتمد معلومات السلامة الشاملة لـ StivARAGA على بيانات من أكثر من 1200 مريض تم علاجهم في التجارب السريرية بما في ذلك بيانات المرحلة الثالثة مع التحكم في الدواء الوهمي لأكثر من 500 مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم النقيلي (CRC). رد الفعل الأكثر شيوعًا لـ الأكثر شيوعًا (≥ 30%) في المرضى الذين يستخدمون StivARGA هو الضعف/التعب، وتفاعل جلد القدم، والإسهال، وانخفاض الشهية وتقليل الطعام، وارتفاع ضغط الدم، وفقدان الصوت والعدوى.

    إن أخطر تفاعلات لدى المرضى الذين يستخدمون ستيفارجا هي تلف شديد في الكبد ونزيف وثقب في الجهاز الهضمي.

    جدول التفاعلات الضارة

    تم الإبلاغ عن التفاعلات الضارة في الدراسات السريرية لدى المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga المبينة في الجدول 3. وقد تم تصنيفها حسب أجهزة الأعضاء. يتم استخدام مصطلح ميدرا الأكثر ملاءمة لوصف تفاعل معين ومرادفاته والأمراض المرتبطة به.

    يتم تجميع التفاعلات الضارة للدواء حسب تكرارها. يتم تحديد مجموعات التردد من خلال الاتفاقيات التالية: شائع جدًا: ≥ 1/10؛ شائع: ≥ 1/100 إلى

    في كل مجموعة تردد، يتم عرض التأثيرات غير المرغوب فيها حسب ترتيب شدتها.

    الجدول 3: تم الإبلاغ عن التفاعلات الضارة في التجارب السريرية على المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga

    أنظمة الوكالة

    (ميددرا)

    شائع جدًا
    شائع
    غير شائع نادر

    الأورام الملتئمة والخبيثة وغير المحددة (بما في ذلك الأكياس والأورام الحميدة).

    فقر الدم.

    قلة الكريات البيض. تناول الطعام.

    انخفاض مستوى فوسفات الدم.

    انخفاض نسبة الكالسيوم في الدم.

    انخفاض نسبة الصوديوم في الدم.

    انخفاض الدم.

    فرط حمض يوريك الدم.

    احتشاء عضلة القلب.

    نقص تروية عضلة القلب.

    ارتفاع ضغط الدم.

    التدفق.

    التهاب الفم.

    القيء.

    الغثيان.

    اضطرابات الذوق.

    جفاف الفم.

    المعدة - المريء.

    التهاب المعدة.

    الجهاز الهضمي المثقوب*.

    تسريبات في الجهاز الهضمي.

     الجلد.

    الأرجل-اليد **.

    ريدرز.

    تساقط الشعر.

    جفاف الجلد.

    تقشير الجلد.

    اضطرابات الأظافر.

    ورود متنوعة.

    متلازمة ستيفنز جونسون.

    نخر البشرة المسموم.

    دت>

    اضطرابات الأنسجة العضلية الهيكلية والضامة.

    الألم.

    الحمى.

    التهاب الغشاء المخاطي.

    زيادة الليباز.

    نسبة INR غير طبيعية.

    ** متلازمة خلل الكريات الحمر الراحية الأخمصية في مصطلحات ميدرا

    #وفقًا للدواء -إصابة الكبد -ديلي -ديلي) من مجموعة خبراء ديلي الدولية.

    وصف بعض التفاعلات الضارة

    نزيف

    في اختباري المرحلة الثالثة مع التحكم بالوعاء، كانت النسبة العامة للنزف/النزف هي 19.3% في المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga. معظم حالات النزيف لدى المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga لها مستويات خفيفة إلى متوسطة (المستويات 1 و 2: 16.9٪)، وأبرزها نزيف في الأنف (7.6٪). نادرًا ما يتم ملاحظة أحداث مميتة مميتة لدى المرضى الذين عولجوا بـ StivARGA (0.6%)، وتحدث في الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي والجهاز الجنسي.

    الالتهابات

    في الاختبارات ذات المرحلتين III مع التحكم في الدواء الوهمي، كان المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga أكثر إصابة من المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي (جميع المستويات: 31.0% مقارنة بـ 14.4%). معظم حالات العدوى لدى المرضى الذين عولجوا بـ StivARGA تكون خفيفة إلى متوسطة (المستويات 2: 22.9%)، وتشمل التهابات المسالك البولية (6.8%) وكذلك الالتهابات الفطرية في الغشاء المخاطي والالتهابات الفطرية الجهازية (2.4%). لا يوجد اختلاف في العواقب المميتة المرتبطة بالعدوى بين مجموعات العلاج (0.6% في مجموعة ستيفارجا مقارنة بـ 0.6% في مجموعة العلاج الوهمي).

    رد فعل اليد - الكف - الجلد - القدم

    في اختبار المرحلة الثالثة مع التحكم في الدواء الوهمي على مرضى CRC الذين يعانون من نقائل CRC، فإن التكرار الإجمالي لتفاعل الجلد مع الجلد هو 45.2% في المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga مقارنة بـ 7.1% في المرضى الذين يستخدمون الدواء الوهمي. تظهر معظم حالات تفاعلات اليد والقدم لدى المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga في دورة العلاج الأولى والخفيفة إلى المتوسطة (المستوى 1 و 2: 28.6٪، CRC). تبلغ نسبة التفاعلات الجلدية بين الجلد واليد المستوى 3 16.6% (CRC).

    ارتفاع ضغط الدم

    في اختبار المرحلة الثالثة مع التحكم في الدواء الوهمي في مرضى CRC الذين يعانون من نقائل CRC، تبلغ النسبة العامة لارتفاع ضغط الدم 30.4% في المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga مقارنة بـ 7.9% في المرضى الذين يستخدمون الدواء الوهمي. تظهر معظم حالات ارتفاع ضغط الدم لدى المرضى الذين عولجوا بـ Stivarga في دورة العلاج الأولى وتكون مستوياتها خفيفة إلى متوسطة (المستويات 1 و 2: 22.8٪). معدل ارتفاع ضغط الدم المستوى 3 هو 7.6% (CRC).

    اختبار العيوب

    يتم ملاحظة خلل في اختبارات الطوارئ في اختبارات المرحلة الثالثة مع الضوابط الموضحة في الجدول 4 (راجع المزيد من "التحذير الخاص والحذر").

    يجب الإبلاغ عن الآثار الجانبية التي يمكن أن تحدث أثناء استخدام الدواء إلى الطبيب.

    تحذيرات

    قبل استخدام الدواء عليك قراءة التعليمات بعناية والرجوع إلى المعلومات الواردة أدناه.

    موانع

    المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية للمكونات النشطة وأي مكونات سواغ في الصيغة.

    الحذر عند استخدام

    تأثيراته على الكبد

    يتم في كثير من الأحيان ملاحظة اختبارات وظائف الكبد (ألانين أمينوترانسفيراز -ألت، أسبارتات أمينوترانسفيراز -است والبيليروبين) في المرضى الذين يعالجون بستيفارجا. تم الإبلاغ عن تشوهات خطيرة في اختبارات وظائف الكبد (المستوى 3 إلى 4) وخلل في وظائف الكبد مع مظاهر سريرية (بما في ذلك الوفاة) لدى نسبة صغيرة من المرضى (انظر "التأثير غير المرغوب فيه").

    توصيات لإجراء اختبارات وظائف الكبد (ALT، AST، والبيليروبين) قبل بدء العلاج بـ StivARGA والمراقبة عن كثب (أسبوعين على الأقل في المرة) خلال أول شهرين من العلاج. وبعد ذلك، يُنصح بمواصلة المراقبة شهرياً على الأقل وعند ظهور المؤشرات السريرية.

    ريجورافينيب هو إنزيم يوريدين ثنائي فوسفات الجلوكورونوسيل ترانسفيراز UGT1A1 (انظر التفاعل مع الأدوية الأخرى وأشكال التفاعلات الأخرى "). يمكن أن تحدث زيادة البيليروبين (غير المباشر (غير المترافق) في المرضى الذين يعانون من متلازمة جيلبرت.

    بالنسبة للمرضى الذين قد يكون تدهور اختبارات وظائف الكبد بسبب علاج ستيفارجا (على سبيل المثال، عندما لا يكون هناك سبب واضح آخر، مثل انسداد القنوات الصفراوية بعد الكبد أو تطور المرض)، فمن الضروري الالتزام بتعديل الجرعة ونصائح الإشراف في الجدول 2 (راجع قسم "الجرعة والاستخدام" - قسم تعديل الجرعة ").

    يجب مراقبة السلامة العامة عن كثب لدى المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الخفيف أو المتوسط ​​(راجع قسم "الجرعة والاستخدام" - "مريض ركود الكبد" و"خصائص الحرائك الدوائية"). لا يُنصح باستخدام Stivarga في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الحاد (Child-Pugh c) لأنه لم تتم دراسة Stivarga في هذه المجموعة السكانية وقد يزداد التعرض لدى هؤلاء المرضى.

    المرضى الذين يعانون من أورام متحولة كراس

    في المرضى الذين يعانون من أورام كراس الطافرة، تم تسجيل تحسن كبير في مدة الحياة (PFS) وتم تسجيل فعالية البقاء على قيد الحياة بالكامل (OS) على أنها أقل من حيث الكمية (انظر "الخصائص الدوائية"). نظرًا لأن السمية المرتبطة بالعلاج كبيرة، يجب على الأطباء تقييم الفوائد والمخاطر بعناية عند وصف ريجورافينيب للمرضى الذين يعانون من أورام متحولة كراس.

    النزيف

    يرتبط ستيفارجا بزيادة وتيرة حدوث النزيف، الذي قد يكون مميتًا في بعض الأحيان. (راجع قسم "التأثير غير المرغوب فيه"). يجب مراقبة عدد خلايا الدم ومؤشرات تخثر الدم لدى المرضى الذين لديهم عوامل خطر للنزيف، والمرضى الذين يعالجون بمضادات التخثر (مثل الوارفارين) أو باستخدام منتجات علاجية أخرى تزيد من خطر النزيف. في حالات النزيف التي تتطلب تدخل طبي طارئ، من المستحسن التفكير في إيقاف ستيفارجا.

    نقص التروية واحتشاء عضلة القلب

    يرتبط ستيفارجا بزيادة في وتيرة الإصابة بأمراض القلب الإقفارية الجديدة واحتشاء عضلة القلب (انظر "التأثير غير المرغوب فيه"). المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية غير المستقرة أو الذبحة الصدرية المثارة حديثًا (في غضون 3 أشهر من بدء علاج Stivarga)، واحتشاء عضلة القلب الحديث (في غضون 6 أشهر من علاج Stivarga)، والمرضى الذين يعانون من قصور القلب NYHA II أو أعلى من الأبحاث السريرية.

    يجب مراقبة المرضى الذين لديهم تاريخ من نقص التروية من خلال العلامات السريرية والأعراض السريرية لمرض القلب الإقفاري. في المرضى الذين يعانون من مرض نقص تروية القلب و/أو احتشاء عضلة القلب التدريجي، يوصى باستخدام مقاطعة Stivarga حتى يتم حل المرض. يجب أن يعتمد قرار إعادة علاج Stivarga على دراسة متأنية للفوائد والمخاطر المحتملة لكل مريض. يجب إنهاء Stivarga إذا لم يكن هناك حل.

    متلازمة اعتلال بيضاء الدم الخلفي القابل للعكس

    تم الإبلاغ عن متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي العكوس (RPLS) المرتبطة بعلاج ستيفارجا (انظر "التأثير غير المرغوب فيه"). تشمل علامات وأعراض RPLS التشنجات، والصداع، والاضطرابات العقلية، والاضطرابات البصرية أو العمى القشري، مع أو بدون ارتفاع ضغط الدم. يحدد التشخيص أن RPLS يحتاج إلى تصوير الدماغ. في المرضى الذين يعانون من RPLS، يجب التوقف عن استخدام Stivarga، إلى جانب السيطرة على ارتفاع ضغط الدم ودعم العلاج للأعراض الأخرى. ليس من الواضح مدى سلامة بدء إعادة استخدام علاج Stivarga لدى المرضى الذين خضعوا سابقًا لـ RPLS.

    الثقب والتسريبات الهضمية

    تم الإبلاغ عن حدوث انثقاب وتسربات في الجهاز الهضمي لدى المرضى الذين عولجوا بستيفارجا (راجع قسم "التأثيرات غير المرغوب فيها"). وتعرف هذه الحوادث أيضًا بالمضاعفات الشائعة المتعلقة بالأمراض لدى المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة في البطن. يجب إيقاف ستيفارجا عند المرضى الذين يعانون من ثقب أو تسرب في الجهاز الهضمي. ولا يُعرف مدى سلامة البدء في إعادة استخدام ستيفارجا بعد ثقبه أو تسريبه في الجهاز الهضمي.

    ارتفاع ضغط الدم الشرياني

    يرتبط ستيفارجا بزيادة وتيرة ارتفاع ضغط الدم الشرياني (راجع قسم "التأثيرات غير المرغوب فيها"). من الضروري التحكم في ضغط الدم قبل بدء العلاج بـ Stivarga. يوصى بمراقبة ضغط الدم وعلاج ارتفاع ضغط الدم وفقًا لإرشادات العلاج القياسية. في حالة ارتفاع ضغط الدم الشديد أو المطول، سواء تمت معالجته بشكل كامل، يتم استخدام ستيفارجا و/أو تقليل الجرعة وفقًا لقرارات الطبيب المعالج (راجع قسم "الجرعة والاستخدام" - قسم "تعديل الجرعة"). في حالة ارتفاع ضغط الدم الدرامي، يجب إيقاف ستيفارجا.

    مضاعفات التئام الجروح

    لم يتم إجراء بحث رسمي حول تأثيرات Stivarga على التئام الجروح. ومع ذلك، نظرًا لأن منتجات العلاج المضادة للأوعية الدموية يمكن أن تمنع أو تؤثر على التئام الجروح، نوصي مؤقتًا بإيقاف Stivarga بسبب الحذر عند المرضى الذين يخضعون لعملية جراحية كبيرة. الخبرة السريرية في بداية وقت العلاج بعد التدخل الجراحي الكبير تكون محدودة. ولذلك، فإن قرار الاستمرار في علاج ستيفارجا بعد تدخل جراحي كبير يجب أن يعتمد على التقييم السريري لحالة شفاء الجرح.

    سمية الجلد

    تعد متلازمة تحسس اليد -الراحة -الحمراء الأخمصية) والطفح الجلدي من أكثر التفاعلات الجلدية شيوعًا على جلد ستيفارجا (راجع قسم "التأثيرات غير المرغوب فيها"). تشمل إجراءات الوقاية من HFSR معالجة الزجاجات واستخدام وسائد الأحذية والقفازات لمنع الضغط على باطن القدمين وراحة اليد. قد يشمل علاج HFSR استخدام الكريمات ذات القرون (مثل اليوريا أو حمض الساليسيليك أو حمض ألفا هيدروكسيل - يتم تطبيقها بشكل كافٍ على المناطق المصابة) والمرطبات (التي يتم تطبيقها على نطاق واسع) لتقليل الأعراض. تخفيض الجرعة و/أو التعليق المؤقت لستيفارجا، أو في الحالات الشديدة أو الطويلة الأمد، يجب التفكير في إيقاف ستيفارجا على المدى الطويل (راجع قسم "الجرعة والاستخدام" - قسم "تعديل الجرعة").

    تشوهات في الكيمياء الحيوية والتمثيل الغذائي

    يرتبط Stivarga بزيادة في اضطرابات الإلكتروليت (بما في ذلك نقص السكر في الدم، والكالسيوم في الدم، ونقص سكر الصوديوم ونقص بوتاسيوم الدم) واضطرابات التمثيل الغذائي (بما في ذلك الهرمونات الهرمونية التي تحفز الغدة الدرقية، والليباز، والأميليز). أما التشوهات العامة فهي من الخفيفة إلى المتوسطة ولا تتعلق بالمظاهر السريرية، وغالباً لا تحتاج إلى إيقاف الدواء أو تقليل الجرعة. يوصى بمراقبة المعلمات البيوكيميائية والتمثيل الغذائي أثناء علاج Stivarga وتطبيق علاجات بديلة وفقًا للمبادئ التوجيهية العملية السريرية إذا لزم الأمر. ينبغي النظر في تعليق الجرعة أو تقليلها مؤقتًا أو إيقاف Stivarga بشكل دائم في حالة وجود تشوهات كبيرة تدوم لفترة طويلة أو الانتكاس (راجع قسم "الجرعة والاستخدام" - قسم "تصحيح الجرعة").

    تأثير الدواء على القيادة وتشغيل الآلات

    لا توجد دراسة لتأثيرات ستيفارجا على القيادة أو استخدام الآلات.

    إذا كان لدى المريض أعراض تؤثر على القدرة على التركيز والتفاعل عند العلاج باستخدام ستيفارجا، فيجب عليه عدم القيادة أو تشغيل الآلات حتى يتم تقليل التأثيرات.

    استخدام الأدوية للنساء أثناء الحمل والرضاعة

    وسائل منع الحمل

    يجب إخطار النساء الحوامل بأن ريجورافينيب قد يضر الجنين.

    يجب على النساء والرجال الذين يحتمل أن يكونوا حوامل التأكد من استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج ويستمر لمدة تصل إلى 8 أسابيع بعد العلاج.

    النساء الحوامل

    لا توجد بيانات حول استخدام ريجورافينيب في النساء الحوامل.

    بناءً على آلية العمل، يشتبه في أن ريجورافينيب يسبب ضررًا للجنين أثناء الحمل.

    أظهرت الدراسات على الحيوانات سمية على الإنجاب (انظر البيانات "بيانات السلامة قبل السريرية").

    لا تستخدمي ستيفارجا أثناء الحمل إلا إذا كان الأمر واضحًا وبعد دراسة متأنية لفوائده على الأم ومخاطره على الجنين.

    الرضاعة الطبيعية

    من غير المعروف ما إذا كان سيتم إفراز ريجورافينيب/ المستقلبات في حليب الثدي.

    في الفئران، يتم إخراج ريجورافينيب/ المستقلبات عن طريق الحليب.

    لا يمكن استبعاد خطر الرضاعة الطبيعية، حيث يمكن أن يضر ريجورافينيب بنمو الأطفال وتطورهم (انظر البيانات "بيانات السلامة قبل السريرية"). يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بستيفارجا.

    الخصوبة

    لا توجد بيانات حول تأثير ستيفارجا على خصوبة الإنسان. تظهر نتائج الأبحاث على الحيوانات أن ريجورافينيب قد يقلل من خصوبة ذكور وإناث الحيوانات (راجع البيانات "بيانات السلامة قبل السريرية").

    التفاعل الدوائي

    مثبطات CYP3A4 / مثبطات اللمس

    تشير الأرقام المختبرية إلى أن ريجورافينيب يتم استقلابه بواسطة السيتوكروم CYP3A4 ويوريدين ثنائي فوسفات جلوكورونوسيل ترانسفيراز UGT1A9.

    استخدم الكيتوكونازول (400 مجم لمدة 18 يومًا) وهو مثبط قوي لـ CYP3A4، مع جرعة واحدة من ريجورافينيب (160 مجم في 5) مما يؤدي إلى زيادة متوسطة في التعرض لريجورافينيب (AUC)، حوالي 33%، وتقليل تعرض المستقلبات النشطة، M-2 (N-OXIT) وM-5 (N-Oxide وN-Desmethyl) بنسبة 90%. من الضروري تجنب استخدام المثبطات القوية المكثفة CYP3A4 (مثل كلاريثروميسين، عصير الجريب فروت، آيتراكونازول، كيتوكونازول، بوساكونازول، تيليثروميسين وفوريكونازول) لما لها من تأثير على التعرض لحالة ريجورافينيب المستقرة وتحولاته (M-2 وM-5) الإنقاذ.

    استخدم ريفامبين (600 مجم لمدة 9 أيام)، وهو تحريض قوي لـ CYP3A4، بجرعة واحدة من ريجورافينيب (160 مجم في اليوم السابع)، مما يؤدي إلى انخفاض المساحة تحت المنحنى لـ ريجورافينيب في المتوسط ​​حوالي 50%، أي زيادة قدرها 3 إلى 4 مرات من متوسط ​​التعرض لمستقلبات نشاط M-5، ولا يغير التعرض لنشاط M-2. يمكن للمواد النشطة الأخرى التي تعمل باللمس CYP3A4 (مثل الفينيتوين، كاربامازيبين، الفينوباربيتال) أيضًا أن تزيد من استقلاب ريجورافينيب. بسبب انخفاض تركيز ريجورافينيب في البلازما، يمكن أن يؤدي إلى انخفاض فعال، وتجنب استخدام المواد التحريضية القوية لـ CYP3A4، أو يجب التفكير في اختيار دواء بديل عند استخدامه في وقت واحد، بدون أو قدرة قليلة جدًا على لمس CYP3A4.

    UGT1A1 وUGT1A9

    تظهر الأرقام المختبرية أن ريجورافينيب ومستقلباته النشطة M-2 تمنع الجلوكورونيدات الوسيطة بواسطة Uidine Transferases Glucuronosyl diphosphate UGT1A1 وUGT1A9، في حين يثبط M-5 تركيز UGT1A1 في الجسم في حالة مستقرة.

    استخدم Regorafenib لمدة 5 أيام من الراحة قبل استخدام Irinotecan يزيد حوالي 44٪ من المتوسط المساحة تحت المنحنى لـ SN-38، وهي ركيزة من UGT1A1 وهي مادة استقلابية لها نشاط الإرينوتيكان. كما لوحظ أن هناك زيادة متوسطة في التعرض للمساحة تحت المنحنى مع الإرينوتيكان. وهذا يوضح أن الاستخدام المتزامن لـ Regorafenib قد يزيد من تعرض النظام لركائز UGT1A1 وUGT1A9.

    ركيزة BCRP (بروتين مقاومة سرطان الثدي: بروتين سرطان الثدي) وبروتين P-Glycoprotein

    تظهر البيانات المختبرية أن ريجورافينيب هو مثبط للبروتين الجليكوبروتين -bcrp وp-. قد يؤدي العلاج المتزامن لـ Regorafenib إلى زيادة تركيز البلازما لركيزة BCRP، مثل الميثوتريكسيت، أو ركائز البروتين السكري، مثل الديجوكسين.

    ركائز انتقائية لمجموعات CYP الفرعية

    تظهر البيانات المختبرية أن Regorafenib هو مثبط تنافسي للسيتوكروم CYP2C8، CYP2C9، CYP2B6 في تركيز Vivo في حالة مستقرة (تركيز مسمار البلازما هو 8.1 ميكرومولار). تعتبر المثبطات المحتملة في المختبر لـ CYP3A4 وCYP2C19 أقل وضوحًا.

    تم إجراء بحث سريري للركيزة لتقييم فعالية 14 يومًا من استخدام Regorafenib بجرعة 160 ملغ على الحرائك الدوائية للركيزة CYP2C8 (روزيجليتازون)، CYP2C9 (S-Warfarin)، CYP2C19 (أوميبرازول) وCYP3A4 (ميدازولام). تظهر بيانات حركية الدواء أنه يمكن استخدام ريجورافينيب في وقت واحد مع ركائز CYP2C8 وCYP2C9 وCYP3A4 وCYP2C19 دون تفاعلات دوائية سريرية (انظر المزيد "تحذيرات خاصة وحذرة").

    المضادات الحيوية

    تحليل التركيز - يُظهر الوقت أن ريجورافينيب ومستقلباته يمكن أن يخضعوا لمعطي معطى (راجع قسم "الخصائص الحركية الدوائية"). الاستخدام المتزامن للمضادات الحيوية التي تؤثر على أعصاب الجهاز الهضمي يمكن أن يعيق الدورة الدموية في الكبد لـ Regorafenib ويمكن أن يؤدي إلى تقليل التعرض لـ Regorafenib. الأهمية السريرية لهذه التفاعلات المحتملة غير معروفة، ولكنها قد تقلل من فعالية ريجورافينيب.

    الأدوية المركبة على الحمض الصفراوي

    إن Regorafenib وM-2 وM-5 قادرون على الخضوع للدورة المعوية (انظر القسم 5.2). يمكن للأدوية المركبة على حمض الصفراء مثل الكولسترامين والكوليسترول أن تتفاعل مع ريجورافينيب عن طريق تكوين مجمعات غير قابلة للذوبان يمكن أن تؤثر على الامتصاص (أو إعادة الامتصاص)، مما يؤدي إلى القدرة على تقليل التعرض. الأهمية السريرية لهذه التفاعلات المحتملة غير معروفة، ولكنها يمكن أن تؤدي إلى تقليل فعالية ريجورافينيب.

    التخزين

    لا تزيد درجة حرارته عن 30 درجة مئوية.

    يحفظ في العبوة الأصلية لتجنب الرطوبة.

    عقاقير أخرى

    إخلاء المسؤولية

    تم بذل كل جهد لضمان دقة المعلومات المقدمة من Drugslib.com، وتصل إلى -تاريخ، وكامل، ولكن لا يوجد ضمان بهذا المعنى. قد تكون المعلومات الدوائية الواردة هنا حساسة للوقت. تم تجميع معلومات موقع Drugslib.com للاستخدام من قبل ممارسي الرعاية الصحية والمستهلكين في الولايات المتحدة، وبالتالي لا يضمن موقع Drugslib.com أن الاستخدامات خارج الولايات المتحدة مناسبة، ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك على وجه التحديد. معلومات الأدوية الخاصة بموقع Drugslib.com لا تؤيد الأدوية أو تشخص المرضى أو توصي بالعلاج. معلومات الأدوية الخاصة بموقع Drugslib.com هي مورد معلوماتي مصمم لمساعدة ممارسي الرعاية الصحية المرخصين في رعاية مرضاهم و/أو لخدمة المستهلكين الذين ينظرون إلى هذه الخدمة كمكمل للخبرة والمهارة والمعرفة والحكم في مجال الرعاية الصحية وليس بديلاً عنها. الممارسين.

    لا ينبغي تفسير عدم وجود تحذير بشأن دواء معين أو مجموعة أدوية بأي حال من الأحوال على أنه يشير إلى أن الدواء أو مجموعة الأدوية آمنة أو فعالة أو مناسبة لأي مريض معين. لا يتحمل موقع Drugslib.com أي مسؤولية عن أي جانب من جوانب الرعاية الصحية التي يتم إدارتها بمساعدة المعلومات التي يوفرها موقع Drugslib.com. ليس المقصود من المعلومات الواردة هنا تغطية جميع الاستخدامات أو التوجيهات أو الاحتياطات أو التحذيرات أو التفاعلات الدوائية أو ردود الفعل التحسسية أو الآثار الضارة المحتملة. إذا كانت لديك أسئلة حول الأدوية التي تتناولها، استشر طبيبك أو الممرضة أو الصيدلي.

    count views

    كلمات رئيسية شعبية