Stivarga Bayer zur Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs (28 Tabletten)
Darreichungsform Schachtel mit 28 Tabletten
Spezifikationen Regorafenib
Inhaltsstoff
| Informationen zur Zusammensetzung | Inhalt |
| Regorafenib | 40 % |
Verwendet
Indikationen
Stivarga wird zur Behandlung früherer metastasierender Metastasen bei Darmkrebs (CRC) verschrieben oder gilt nicht als Kandidat für die Anwendung einer Chemotherapie mit Fluorpyrimidinderivaten, VEGF-Resistenz und einer EGFR-Resistenz, wenn Patienten wildes Fruchtfleisch haben.
Pharmakokologie
Pharmakologische Eigenschaften:
Pharmakologische Gruppe: Antikrebsmittel, Proteinkinase-Inhibitoren.
Code ATC: L01xe21
Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkung.
Regorafenib ist ein inaktivierter oraler Tumor, der viele Proteinkinasen stark hemmt, einschließlich Kinasen im Zusammenhang mit der neuen Gefäßneubildung in Tumoren (Vegfr1, -2, -3, tie2), Krebs (Ret, RAF -1, Braf, BrafV600E) und Tumorumgebung (PDGFR, FGFR). In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Regorafenib eine starke krebshemmende Wirkung bei einer Vielzahl von Tumormodellen aufweist, darunter auch bei Tumoren, bei denen eine antivaskuläre und proliferationshemmende Wirkung nachgewiesen wurde. Darüber hinaus zeigte Regorafenib in vivo eine antimetastatische Wirkung. Hauptmetaboliten beim Menschen (M-2 und M-5) zeigen im Vergleich zu Regorafenib In-vitro- und In-vivo-Modellen die gleiche Wirkung.
Klinisch und effektiv wirksam und wirksam
Weitere Informationen zu Arzneimitteln finden Sie in der beigefügten Gebrauchsanweisung für Arzneimittel.
Pharmakokinetik
Regorafenib erreicht etwa 3 bis 4 Stunden nach Einnahme der einzigen 160-Regorafenib-Dosis in Form von 4 Tabletten mit 40 mg eine durchschnittliche Plasmakonzentration von etwa 2,5 mg/l. Die relativ durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Tabletten im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen beträgt 69–83 %.
Die Konzentration von Regorafenib und seinen aktiven pharmakologischen Metaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) ist nach dem Genuss eines fettarmen Frühstücks am höchsten, verglichen mit dem Genuss eines fettreichen Frühstücks oder dem Trinken bei Hunger. Im Vergleich zu Vegetariern stieg die Exposition gegenüber Regorafenib um 48 %, wenn es zusammen mit einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde, und um 36 %, wenn es zusammen mit einem fettarmen Frühstück eingenommen wurde. Die Exposition gegenüber M-2- und M-5-Metaboliten ist höher, wenn Regorafenib zusammen mit einem fettarmen Frühstück eingenommen wird, im Vergleich zu einer vegetarischen Mahlzeit, und niedriger, wenn Regorafenib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird, im Vergleich zu einer vegetarischen Mahlzeit.
Die Konzentrationsdaten – die Plasmazeit des Regorafenib-Plasmas sowie der Hauptmetaboliten zeigen, dass es während des 24-Stunden-Dosierungszeitraums unter Beteiligung des Spenderkreislaufs viele Nägel gibt. In vitro ist Regorafenib an einen hohen Anteil an Plasmaproteinen (99,5 %) gebunden.
Regorafenib wird hauptsächlich in der Leber durch oxidativen Metabolismus über CYP3A4-Vermittler sowie Glucuronide über UGT1A9-Vermittler metabolisiert. Die beiden Hauptmetaboliten und sechs Untermetaboliten von Regorafenib wurden im Plasma bestimmt. Die administrativen Metaboliten von Regorafenib im menschlichen Plasma sind M-2 (N-Stelle) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl), haben pharmakologische Aktivität und haben ähnliche Konzentrationen wie Regorafenib im stabilen Zustand.
Die Proteinkohäsion in vitro von M-2 und M-5 ist höher (in der Größenordnung von 99,8 % und 99,95 %) im Vergleich zu Regorafenib.
Metabolische Substanzen können im Magen-Darm-Trakt reduziert oder hydrolysiert werden, da das Bakteriensystem nur die Rückresorption von Arzneimitteln und nicht-abschließenden Metaboliten ermöglicht (Leberkreislauf).
Nach dem Trinken schwankte die durchschnittliche Verkaufszeit von Regorafenib und seinen M-2-Metaboliten im Plasma in verschiedenen Studien zwischen 20 und 30 Stunden. Die durchschnittliche Verkaufszeit für M-5-Metaboliten beträgt etwa 60 Stunden (von 40 bis 100 Stunden).
Etwa 90 % der radioaktiven Dosen wurden innerhalb von 12 Tagen nach der Einnahme des Arzneimittels festgestellt, wobei etwa 71 % der Dosis über den Kot ausgeschieden wurden (47 % sind die Muttersubstanz, 24 % sind Stoffwechselprodukte) und etwa 19 % der Dosis werden in Form von Glucuronid im Urin ausgeschieden.
Die Ausscheidung von Glucuroniden über den Urin sinkt unter stabilen Zustandsbedingungen auf unter 10 %. Die im Kot gefundene Mutterverbindung kann aus der Absorption des Arzneimittels im Darmtrakt von Glucuroniden oder dem M-2-Stoffwechsel stammen, und das Arzneimittel wird auch nicht absorbiert.
Die Exposition des Regorafenib-Systems in einem stabilen Zustand steigt proportional zur Dosis auf 60 mg an und steigt bei einem Dosisverhältnis von mehr als 60 mg weniger stark an. Die Akkumulation von Regorafenib befindet sich in einem stabilen Zustand, was zu einem etwa zweifachen Anstieg der Plasmakonzentrationen führt, passend zum Verkaufszeitpunkt und der Anzahl des Arzneimittelkonsums. Im stabilen Zustand erreichte Regorafenib nach Einnahme von 160 mg Regorafenib eine durchschnittliche Plasmaspitzenkonzentration von etwa 3,9 mg/l (8,1 Mikromolar), und das Spitzenverhältnis der durchschnittlichen Plasmakonzentration beträgt weniger als 2.
Beide Metaboliten, M-2 und M-5, zeigen eine nichtlineare Akkumulation. Während die Plasmakonzentration von M-2 und M-5 nach einer Einzeldosis Regorafenib viel niedriger ist als die Plasmakonzentration der Mutterverbindung, kann die Konzentration des stabilen Plasmas von M-2 und M-5 mit den Plasmakonzentrationen von Regorafenib im Plasma verglichen werden.
Zusätzliche Informationen zur speziellen Patientengruppe
Die Pharmakokinetik von Stivarga bei Patienten mit Leberversagen Child-Pugh A und B (leicht bis mittel) ähnelt der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es liegen keine Daten für Patienten mit hepatischem kindlichem pgh c (schwer) vor. Regorafenib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden und die Exposition kann in dieser Patientengruppe zunehmen.
Es liegen klinische und pharmakokinetische Daten auf der Grundlage eines physiologischen Modells vor, die zeigen, dass die Exposition gegenüber dem stabilen Zustand von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 bei Patienten mit leichter und mittlerer Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich ist.
Die Pharmakokinetik von Regorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht. Physiologische pharmakokinetische Modelle sagen jedoch keine Veränderungen im Zusammenhang mit diesen Patienten voraus.
Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regorafenib im Studienalter (29–85 Jahre).
Die Pharmakokinetik von Regorafenib wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Die Exposition gegenüber Regorafenib in vielen verschiedenen asiatischen Bevölkerungsgruppen (China, Japan, Südkorea) hat für Patienten mit weißer Haut den gleichen Expositionsraum.
Beobachten Sie nicht, dass es nach der Einnahme von Regorafenib 160 mg in einem stabilen Zustand in einer speziellen QT-Studie an männlichen und weiblichen Krebspatienten zu einer QTC-Verlängerung kommt.
Sicherheitsdaten von Preceptic
Nach wiederholter Gabe bei Ratten, Ratten und Hunden wurden schädliche Wirkungen in einigen Organen beobachtet, hauptsächlich in den Nieren, der Leber, dem Magen-Darm-Trakt, dem Herzen, dem Hämatomsystem, den Lymphozyten, dem endokrinen System, dem Fortpflanzungssystem und der Haut. Diese Effekte treten auf, wenn die Exposition gegenüber dem System innerhalb oder unterhalb der für Menschen vorhergesagten Exposition liegt (basierend auf dem AUC-Vergleich).
Veränderungen an Zähnen und Knochen wurden bei jungen und heranwachsenden Mäusen beobachtet und weisen auf ein potenzielles Risiko für Kinder und Jugendliche hin.
Es wurden keine Studien zur krebsverursachenden Wirkung von Regorafenib durchgeführt.
Es gibt keine Hinweise darauf, die Fähigkeit zur Toxizität des Regorafenib-Gens in In-vitro- und In-vivo-Standardtests an Mäusen zu testen.
Es wurden keine speziellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Das Potenzial von Regorafenib, die männliche und weibliche Fortpflanzung zu beeinträchtigen, wurde jedoch aufgrund der morphologischen Veränderungen in den Hoden, den Eierstöcken und der Gebärmutter in Betracht gezogen, die nach wiederholter Einnahme des Arzneimittels bei Mäusen und Hunden beobachtet wurden und deren Expositionsniveau geringer war als beim Menschen erwartet (basierend auf dem AUC-Vergleich). Änderungen werden nur teilweise wiederhergestellt.
Eine Wirkung von Regorafenib auf die Entwicklung der Gebärmutter wurde bei Kaninchen bei einer geringeren Exposition als dem erwarteten Expositionsniveau beim Menschen gezeigt (basierend auf einem AUC-Vergleich). Zu den Hauptbefunden gehören Deformationen im Harnsystem, im Herzen und in den großen Blutgefäßen sowie in den Knochen.
Vor der Einnahme Stivarga Bayer zur Behandlung von Dickdarm- und Mastdarmkrebs (28 Tabletten)
Stivarga muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapie zur Krebsbehandlung verschrieben werden.
Anwendung
Stivarga sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Pille muss nach einem Snack mit Wasser geschluckt werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg Regorafenib (4 Stivarga-Tabletten mit jeweils 40 mg Regorafenib). Trinken Sie das Medikament 3 Wochen lang einmal täglich und nehmen Sie dann eine Woche Urlaub, um einen 4-Wochen-Zyklus zu bilden.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange sie noch von Nutzen ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe „Besondere und vorsichtige Warnung“).
Patienten mit systemischer Erkrankung (PS) haben laut klinischer Forschung einen Wert von 2 oder höher. Es liegen nur sehr wenige Daten zu Patienten mit PS≥2 vor.
Dosisanpassung
Abhängig von der Sicherheit und Verträglichkeit jedes Einzelnen muss möglicherweise die Dosis abgebrochen und/oder reduziert werden. Die Dosisanpassung erfolgt in Schritten von 40 mg (eine Tablette). Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die maximale Tagesdosis beträgt 160 mg.
Empfehlungen zur Anpassung der Dosis und der anzuwendenden Maßnahmen im Falle einer Hand-Fuß-Hautreaktion (Hand-Fuß-Hautreaktion – HFSR / Hand-Fuß-Syndrom / Syndrom der Hand-Fuß-Haut), siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Dosisanpassung und empfohlene Maßnahmen bei Hand-Fuß-Syndrom (HFSR).
Wenn trotz Dosisreduzierung keine Besserung eintritt, beträgt die Aussetzung der Behandlung mindestens 7 Tage, bis die Toxizität auf das Niveau von abgeklungen ist 0-1.
Eine Erhöhung der Dosis ist durch ärztliche Entscheidung zulässig.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung beträgt die Dosis 40 mg (eine Tablette).
Eine Erhöhung der Dosis ist durch ärztliche Entscheidung zulässig.
erschien zum zweiten Mal unterbrach die Behandlung vorübergehend, bis die Toxizität bei 0-1 behoben war.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung beträgt die Dosis 40 mg (eine Tablette).
Eine Erhöhung der Dosis ist durch ärztliche Entscheidung zulässig.
Der 4. Auftritt Bei Behandlung beträgt die Dosis 40 mg (1 Tablette). Eine Erhöhung der Dosis ist durch ärztliche Entscheidung zulässig.
erscheint ein zweites Mal Unterstützungsmaßnahmen werden sofort angewendet. Unterbrechen Sie die Behandlung vorübergehend für mindestens 7 Tage, bis die Toxizität bei 0-1 abgeklungen ist. Bei Behandlung beträgt die Dosis 40 mg (1 Tablette).
Tabelle 2: Die empfohlenen Dosierungsmaße und Methoden bei Anomalien bei Leberfunktionstests im Zusammenhang mit Arzneimitteln. behandelt weiterhin Stivarga. Überwachen Sie wöchentlich die Leberfunktion, bis die Transaminase-Enzyme auf das Überwachen Sie wöchentlich die Leberfunktion, bis die Transaminaseenzyme auf Beginnen Sie mit der Wiederverwendung: Wenn der Nutzen größer ist als das Risiko einer Lebertoxizität, beginnen Sie mit der Behandlung mit Stivarga, reduzieren Sie die Dosis um 40 mg (1 Tablette) und überwachen Sie die wöchentliche Leberfunktion mindestens 4 Wochen lang. Überwachen Sie die Leberfunktion wöchentlich, bis sie sich auflöst oder vor der Behandlung zurückkehrt. Ausnahmen: Patienten mit Gilbert-Syndrom haben erhöhte Transaminasen, die wie oben empfohlen wegen der Anzeichen eines Anstiegs von ALT und/oder AST behandelt werden müssen. Patienten mit Leberversagen Es gibt keine Beobachtung, dass es einen wichtigen klinischen Unterschied in der Exposition zwischen Patienten mit leichtem Leberversagen (Child-Pugh A) oder Patienten mit durchschnittlichem Leberversagen (Child-Pugh B) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gibt. Keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichtem und mittlerem Leberversagen. Sorgfältige Sicherheitsüberwachungsempfehlungen bei diesen Patienten (siehe weitere „Besondere und vorsichtige Warnhinweise bei der Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Stivarga wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh C) empfohlen, da Stivarga in dieser Bevölkerungsgruppe nicht untersucht wurde. Patienten mit Nierenversagen In klinischen Studien gab es keinen Unterschied in der Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die begrenzten pharmakokinetischen Daten zeigen, dass es keinen Unterschied in der Exposition bei Patienten mit mittlerer Niereninsuffizienz gibt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Alte Leute In klinischen Studien gibt es keinen signifikanten Unterschied in der Exposition. Sicherheit bzw. Wirksamkeit wird zwischen alten Patienten (Alter ≥ 65) und jungen Patienten beobachtet. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur sehr wenige Informationen vor. Kinder Verwenden Sie Stivarga nicht bei pädiatrischen Patienten, die wegen Darmkrebs behandelt werden. Was tun, wenn eine Dosis vergessen wird? Patienten sollten nicht zwei Dosen am selben Tag einnehmen, um die vergessene Dosis auszugleichen.
Nebenwirkungen
Zusammenfassung der Sicherheitsinformationen
Die allgemeinen Sicherheitsinformationen von StivARAGA basieren auf Daten von mehr als 1.200 Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, einschließlich Phase-III-Daten mit einer Placebo-Kontrolle von über 500 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (CRC). Die häufigste Reaktion der häufigsten (≥ 30 %) bei Patienten, die StivARGA anwenden, ist Schwäche/Müdigkeit, Fuß-Fuß-Hautreaktion, Durchfall, verminderter Appetit und reduzierte Nahrungsaufnahme, Bluthochdruck, Stimmverlust und Infektion.
Die schwerwiegendsten Reaktionen von bei Patienten, die Stivarga anwenden, sind schwere Leberschäden, Blutungen und Punktionen im Magen-Darm-Trakt.
Tabelle der schädlichen Reaktionen
Schädliche Reaktionen wurden in klinischen Studien bei mit Stivarga behandelten Patienten berichtet (siehe Tabelle 3). Sie werden nach Organsystemen klassifiziert. Der am besten geeignete Meddra-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und die damit verbundene Pathologie zu beschreiben.
Die schädliche Reaktion des Arzneimittels wird nach Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitsgruppen werden durch folgende Konventionen bestimmt: Sehr häufig: ≥ 1/10; Häufig: ≥ 1/100 bis
In jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.
Tabelle 3: Die schädlichen Reaktionen werden in klinischen Studien an mit Stivarga behandelten Patienten berichtet
Agentursysteme
(Meddra)
Abgeheilte, bösartige und unspezifische Tumoren (einschließlich Zysten und Polypen).
Anämie.
Senken Sie den Phosphatspiegel im Blut.
Senkt den Kalziumspiegel im Blut.
Senkt den Natriumspiegel im Blut.
Blut senken.
Hyperurikämie.
Myokardinfarkt.
Myokardischämie.
Bluthochdruck.
Stomatitis.
Erbrechen.
Übelkeit.
Geschmacksstörungen.
trockener Mund.
Magen – Speiseröhre.
Gastritis.
Perforierter Magen-Darm-Trakt*.
Verdauungstraktlecks.
Beine-Hand **.
Redders.
Haarausfall.
trockene Haut.
Hautpeeling.
Nagelerkrankungen.
Verschiedene Rosen.
Stevens-Johnson-Syndrom.
Vergiftete epidermale Nekrose.
Schmerz. Fieber. Muzinitis. Lipase erhöhen. unnormale INR. ** Palmar-plantares Erythrodysthesie-Syndrom in der Meddra-Terminologie # Laut Drug -Indieu Liver Injury -Dili) der International Dili Expert Group. Beschreiben Sie einige schädliche Reaktionen Blutungen In zwei Phase-III-Tests mit Pot-Kontrolle betrug das allgemeine Verhältnis von Blutungen/Blutungen bei mit Stivarga behandelten Patienten 19,3 %. Die meisten Blutungsereignisse bei Patienten, die mit Stivarga behandelt wurden, waren leicht bis mittelschwer (Stufen 1 und 2: 16,9 %), vor allem Nasenbluten (7,6 %). Bei Patienten, die mit StivARGA behandelt werden, kommt es selten (0,6 %) zu tödlichen Ereignissen, die in den Atemwegen, im Verdauungstrakt und im Sexualtrakt auftreten. Infektionen In zwei Phase-III-Tests mit einer Placebo-Kontrolle infizierten sich mit Stivarga behandelte Patienten häufiger als Patienten mit Placebo (alle Werte: 31,0 % im Vergleich zu 14,4 %). Die meisten Infektionen bei mit StivARGA behandelten Patienten sind leicht bis mittelschwer (Werte und 2: 22,9 %), darunter Harnwegsinfektionen (6,8 %) sowie Pilzinfektionen der Schleimhaut und systemische Pilzinfektionen (2,4 %). Es gibt keinen Unterschied in den tödlichen Folgen im Zusammenhang mit Infektionen zwischen den Behandlungsgruppen (0,6 % in der Stivarga-Gruppe im Vergleich zu 0,6 % in der Placebo-Gruppe). Hand-Handfläche-Hautreaktion - Fuß Im III-Phasentest mit einer Placebo-Kontrolle bei CRC-Patienten mit metastasiertem CRC beträgt die Gesamthäufigkeit der Haut-zu-Hand-Hautreaktion 45,2 % bei mit Stivarga behandelten Patienten, verglichen mit 7,1 % bei Patienten, die Placebo verwenden. Die meisten Fälle von Hand-Fuß-Reaktionen treten bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten und leichten bis mittleren Behandlungszyklus auf (Stufe 1 und 2: 28,6 %, CRC). Das Verhältnis der Haut-zu-Hand-Hautreaktionen der Stufe 3 beträgt 16,6 % (CRC). Bluthochdruck Im Phase-III-Test mit einer Placebo-Kontrolle bei CRC-Patienten mit metastasiertem CRC beträgt die allgemeine Hypertoniequote 30,4 % bei mit Stivarga behandelten Patienten im Vergleich zu 7,9 % bei Patienten, die Placebo einnehmen. Die meisten Fälle von Bluthochdruck treten bei mit Stivarga behandelten Patienten im ersten Behandlungszyklus auf und weisen leichte bis mittelschwere Werte auf (Stufen 1 und 2: 22,8 %). Die Rate der Hypertonie der Stufe 3 beträgt 7,6 % (CRC). Testen von Auffälligkeiten Anomalien bei Notfalltests werden bei Phase-III-Tests mit Kontrollen beobachtet, die in Tabelle 4 aufgeführt sind (siehe weitere „Besondere und vorsichtige Warnung“). Nebenwirkungen, die während der Einnahme des Arzneimittels auftreten können, sollten dem Arzt gemeldet werden.
Warnungen
Bevor Sie das Medikament verwenden, müssen Sie die Anweisungen sorgfältig lesen und die folgenden Informationen beachten.
Kontraindiziert
Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe und Hilfsstoffe in der Formel.
Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung
Die Auswirkungen auf die Leber
Leberfunktionstests (Alanin-Aminotransferase-Alt, Aspartat-Aminotransferase-Ast und Bilirubin) werden häufig bei mit Stivarga behandelten Patienten beobachtet. Schwerwiegende Anomalien bei Leberfunktionstests (Stufe 3 bis 4) und Leberfunktionsstörungen mit klinischen Manifestationen (einschließlich Tod) wurden bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten berichtet (siehe „unerwünschte Wirkung“).
Empfehlungen zur Durchführung von Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der StivARGA-Behandlung und zur engmaschigen Überwachung (mindestens 2 Wochen/Zeitraum) innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung. Danach ist es ratsam, die Überwachung mindestens monatlich und bei klinischen Anzeichen fortzusetzen.
Regorafenib ist ein Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Molekül UGT1A1 (siehe „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen von Wechselwirkungen“). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann es zu einem erhöhten (indirekten (nicht konjugierten) Bilirubin kommen.
Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstests, die auf die Behandlung mit Stivarga zurückzuführen sein können (z. B. wenn keine andere eindeutige Ursache vorliegt, wie z. B. ein postleberbedingter Gallenstau oder das Fortschreiten der Erkrankung), müssen die Dosisanpassungs- und Überwachungsempfehlungen in Tabelle 2 eingehalten werden (siehe Abschnitt „Dosis und Anwendung“ – Abschnitt „Dosisanpassung“).
Die allgemeine Sicherheit bei Patienten mit leichtem oder mittlerem Leberversagen muss genau überwacht werden (siehe Abschnitt „Dosis und Anwendung“ – „Hepatoostatische Patienten“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Die Anwendung von Stivarga bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh c) wird nicht empfohlen, da Stivarga in dieser Bevölkerungsgruppe nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten möglicherweise erhöht ist.
Patienten mit mutierten Tumoren Kras
Bei Patienten mit Kras-mutierten Tumoren wurde eine signifikante Verbesserung der Lebenszeit ohne Progression (PFS) und eine quantitativ geringere Wirksamkeit des Gesamtüberlebens (OS) festgestellt (siehe „pharmakologische Eigenschaften“). Da die mit der Behandlung verbundene Toxizität erheblich ist, sollten Ärzte den Nutzen und die Risiken bei der Verschreibung von Regorafenib bei Patienten mit mutierten Tumoren Kras.
Blutungen
sorgfältig abwägenStivarga ist mit einer erhöhten Häufigkeit von Blutungen verbunden, die manchmal tödlich verlaufen. (Siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkung“). Die Anzahl der Blutzellen und die Blutgerinnungsparameter sollten bei Patienten mit Risikofaktoren für Blutungen sowie bei Patienten, die mit Antikoagulanzien (wie Warfarin) behandelt werden oder andere Behandlungsprodukte anwenden, die das Blutungsrisiko erhöhen, überwacht werden. Bei Blutungen, die einen medizinischen Notfalleingriff erfordern, ist es ratsam, das Absetzen von Stivarga in Betracht zu ziehen.
Ischämie und Myokardinfarkt
Stivarga ist mit einem Anstieg der Häufigkeit neuer ischämischer Herzerkrankungen und Myokardinfarkten verbunden (siehe „unerwünschte Wirkung“). Patienten mit instabiler Angina pectoris oder neu ausgelöster Angina pectoris (innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Stivarga), kürzlichem Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Stivarga) und Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II oder höher aus klinischer Forschung.
Patienten mit einer Ischämie in der Vorgeschichte sollten auf klinische Anzeichen und klinische Symptome einer ischämischen Herzkrankheit überwacht werden. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und/oder fortschreitendem Myokardinfarkt wird empfohlen, die Anwendung von Stivarga zu unterbrechen, bis die Krankheit abgeklungen ist. Die Entscheidung für eine erneute Behandlung mit Stivarga muss auf einer sorgfältigen Abwägung der potenziellen Vorteile und Risiken für jeden Patienten basieren. Stivarga sollte eingestellt werden, wenn es keine Lösung gibt.
Reversibles hinteres Leukenphalopathie-Syndrom
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Stivarga wurde über das reversible posteriore Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet (siehe „unerwünschte Wirkung“). Zu den Anzeichen und Symptomen des RPLS gehören Krämpfe, Kopfschmerzen, psychische Störungen, Sehstörungen oder Hirnrindenblindheit, mit oder ohne Bluthochdruck. Die Diagnose stellt fest, dass das RPLS eine Gehirnfotografie durchführen muss. Beenden Sie bei Patienten mit RPLS die Anwendung von Stivarga zusammen mit der Kontrolle des Bluthochdrucks und der Unterstützung bei der Behandlung anderer Symptome. Es ist unklar, ob der Beginn der Wiederverwendung der Stivarga-Therapie bei Patienten, die sich zuvor einer RPLS unterzogen hatten, sicher ist.
Punktion und Magen-Darm-Leckagen
Bei Patienten, die mit Stivarga behandelt wurden, wurde über Perforationen und gastrointestinale Leckagen berichtet (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkung“). Diese Vorfälle werden auch als häufige krankheitsbedingte Komplikationen bei Patienten mit bösartigen Tumoren im Bauchraum bezeichnet. Stivarga sollte bei Patienten mit Perforation oder Magen-Darm-Leckagen abgesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob es sicher ist, mit der Wiederverwendung von Stivarga nach einer Punktion oder einem Leck im Verdauungstrakt zu beginnen.
arterielle Hypertonie
Stivarga wird mit einer erhöhten Häufigkeit arterieller Hypertonie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkung“). Vor Beginn der Behandlung mit Stivarga ist eine Kontrolle des Blutdrucks erforderlich. Empfohlene Überwachung des Blutdrucks und Behandlung von Bluthochdruck gemäß den Standardbehandlungsrichtlinien. Im Falle einer schweren oder anhaltenden Hypertonie, unabhängig davon, ob diese vollständig behandelt wird, entscheidet der behandelnde Arzt über Stivarga und// oder eine reduzierte Dosis (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“ – Abschnitt „Dosisanpassung“). Im Falle einer dramatischen Hypertonie sollte Stivarga abgesetzt werden.
Komplikationen bei der Wundheilung
Es gibt keine offizielle Forschung zu den Auswirkungen von Stivarga auf die Wundheilung. Aufgrund antivaskulärer Behandlungsprodukte, die die Wundheilung hemmen oder beeinträchtigen können, empfehlen wir jedoch, Stivarga aus Vorsichtsgründen bei Patienten mit großen chirurgischen Eingriffen vorübergehend abzusetzen. Die klinischen Erfahrungen zu Beginn der Behandlungszeit nach großen chirurgischen Eingriffen sind begrenzt. Daher muss die Entscheidung, die Behandlung mit Stivarga nach einem größeren chirurgischen Eingriff fortzusetzen, auf der klinischen Beurteilung der Heilungssituation der Wunde basieren.
Hauttoxizität
Hand-Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie-Syndrom) und Hautausschlag sind die häufigsten Hautreaktionen auf der Haut von Stivarga (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkung“). Zu den HFSR-Präventionsmaßnahmen gehören die Behandlung von Flaschen sowie die Verwendung von Schuhpolstern und Handschuhen, um Druck auf die Fußsohlen und Handflächen zu verhindern. Die HFSR-Behandlung kann die Verwendung von Horncremes (wie Harnstoff, Salicylsäure oder Alpha-Hydroxylsäure – gerade genug auf die betroffenen Stellen auftragen) und Feuchtigkeitscremes (großflächig aufgetragen) umfassen, um die Symptome zu lindern. Eine Dosisreduktion und/oder eine vorübergehende Aussetzung von Stivarga oder in schweren oder langanhaltenden Fällen muss ein langfristiges Absetzen von Stivarga in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“ – Abschnitt „Dosisanpassung“).
Anomalien in der Biochemie und im Stoffwechsel
Stivarga ist mit einer Zunahme von Elektrolytstörungen (einschließlich Hypoglykämie, Blutkalzium, Hypoglykämie-Natrium und Hypokaliämie) und Stoffwechselstörungen (einschließlich Hormonhormonen, die die Schilddrüse stimulieren, Lipase und Amylase) verbunden. Die allgemeinen Anomalien reichen von leicht bis mittelschwer und haben nichts mit klinischen Manifestationen zu tun. Daher ist es häufig nicht erforderlich, Medikamente auszusetzen oder die Dosis zu reduzieren. Es wird empfohlen, die biochemischen und metabolischen Parameter während der Behandlung mit Stivarga zu überwachen und bei Bedarf alternative Behandlungen gemäß den klinischen Praxisrichtlinien anzuwenden. Eine vorübergehende Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein dauerhaftes Absetzen von Stivarga sollte in Betracht gezogen werden, wenn erhebliche Anomalien auftreten, die lange anhalten oder wiederkehren (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“ – Abschnitt „Dosiskorrektur“).
Die Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Studie über die Auswirkungen von Stivarga auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.
Wenn der Patient während der Behandlung mit Stivarga Symptome aufweist, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, darf er kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis die Auswirkungen nachlassen.
Verwenden Sie Medikamente für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit
empfängnisverhütende Empfängnisverhütung
Schwangere Frauen müssen darüber informiert werden, dass Regorafenib dem Fötus schaden kann.
Frauen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, und Männer sollten während der Behandlung auf eine wirksame Anwendung von Verhütungsmitteln achten und diese bis zu 8 Wochen nach der Behandlung anhalten.
Schwangere Frauen
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Regorafenib bei schwangeren Frauen vor.
Aufgrund des Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass Regorafenib den Fötus während der Schwangerschaft schädigt.
Tierstudien haben eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzung gezeigt (siehe Daten „Präklinische Sicherheitsdaten“).
Verwenden Sie Stivarga nicht während der Schwangerschaft, es sei denn, dies ist klar und nach sorgfältiger Abwägung der Vorteile für die Mutter und des Risikos für den Fötus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Bei Mäusen werden Regorafenib/Metaboliten über die Milch ausgeschieden.
Das Risiko des Stillens kann nicht ausgeschlossen werden, Regorafenib kann das Wachstum und die Entwicklung von Kindern beeinträchtigen (siehe Daten „Daten zur präklinischen Sicherheit“). Während der Behandlung mit Stivarga muss mit dem Stillen aufgehört werden.
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Stivarga auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierversuchsergebnisse zeigen, dass Regorafenib die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Tiere verringern kann (siehe Daten „Präklinische Sicherheitsdaten“).
Arzneimittelwechselwirkung
CYP3A4-Inhibitoren/Touch-Inhibitoren
In-vitro-Zahlen zeigen, dass Regorafenib durch Cytochrom CYP3A4 und Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird.
Verwenden Sie Ketoconazol (400 mg für 18 Tage). Ein starker CYP3A4-Inhibitor, wobei eine Einzeldosis Regorafenib (160 mg an 5 Tagen) zu einem durchschnittlichen Anstieg der Regorafenib-Exposition (AUC) um etwa 33 % führt Reduzieren Sie die Exposition der aktiven Metaboliten M-2 (N-OXIT) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) um 90 %. Die Verwendung starker intensiver CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, iTraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) muss aufgrund ihres Einflusses auf die Exposition gegenüber dem stabilen Zustand von Regorafenib und seinen Umwandlungen (M-2 und M-5) vermieden werden.
Verwenden Sie Rifampin (600 mg für 9 Tage), eine starke CYP3A4-Induktion, mit einer Einzeldosis Regorafenib (160 mg am 7. Tag), was zu einer Verringerung der AUC von Regorafenib um durchschnittlich etwa 50 % führt, einem Anstieg um das 3- bis 4-fache der durchschnittlichen Exposition von Metaboliten mit M-5-Aktivität und verändert die Exposition der M-2-Aktivität nicht. Auch andere starke Wirkstoffe CYP3A4 (wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) können den Regorafenib-Metabolismus steigern. Aufgrund der Senkung der Plasmakonzentration von Regorafenib kann eine wirksame Reduktion erreicht werden, wobei die Verwendung von starken CYP3A4-induzierenden Substanzen vermieden werden muss oder bei gleichzeitiger Anwendung die Wahl eines alternativen Arzneimittels in Betracht gezogen werden sollte, das nicht oder nur sehr wenig in der Lage ist, CYP3A4 zu beeinflussen.
UGT1A1 und UGT1A9
In-vitro-Zahlen zeigen, dass Regorafenib sowie seine aktiven Metaboliten M-2 intermediäre Glucuronide durch die Uidintransferasen Glucuronosyldiphosphat UGT1A1 und UGT1A9 hemmen, während M-5 die Konzentration von UGT1A1 im Körper in einem stabilen Zustand hemmt.
Die Einnahme von Regorafenib für eine 5-tägige Pause vor der Einnahme von Irinotecan erhöht die durchschnittliche AUC von etwa 44 % SN-38 ist ein Substrat von UGT1A1 und eine Stoffwechselsubstanz mit Aktivität von Irinotecan. Es wurde außerdem beobachtet, dass es bei Irinotecan zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC-Exposition kommt. Dies zeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib die systemische Exposition gegenüber Substraten von UGT1A1 und UGT1A9 erhöhen kann.
BCRP-Substrat (Breast Cancer Resistance Protein: Brustkrebsprotein) und P-Glykoprotein
In-vitro-Daten zeigen, dass Regorafenib ein -bcrp- und p-Glykoprotein-Inhibitor ist. Die gleichzeitige Behandlung mit Regorafenib kann die Plasmakonzentration des BCRP-Substrats wie Methotrexat oder der p-Glykoprotein-Substrate wie Digoxin erhöhen.
Selektive Substrate von CYP-Untergruppen
In-vitro-Daten zeigen, dass Regorafenib ein kompetitiver Inhibitor der Cytochrome CYP2C8, CYP2C9 und CYP2B6 in der Vivo-Konzentration in einem stabilen Zustand ist (die Plasmanagelkonzentration beträgt 8,1 Mikromolar). Die potenziellen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C19 in vitro sind weniger offensichtlich.
Es wurde eine klinische Substratstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit einer 14-tägigen Anwendung von Regorafenib mit einer Dosis von 160 mg auf die Pharmakokinetik des Substrats CYP2C8 (Rosiglitazon), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) zu bewerten. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass Regorafenib gleichzeitig mit CYP2C8-, CYP2C9-, CYP3A4- und CYP2C19-Substraten ohne klinische Arzneimittelwechselwirkungen angewendet werden kann (siehe weitere „Besondere und vorsichtige Warnhinweise“).
Antibiotika
Die Konzentrations- und Zeitanalyse zeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten einem Gabe-Geber unterliegen können (siehe Abschnitt „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika, die die Nerven des Magen-Darm-Trakts beeinträchtigen, kann die Leberzirkulation von Regorafenib behindern und zu einer Verringerung der Regorafenib-Exposition führen. Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist unbekannt, kann jedoch die Wirksamkeit von Regorafenib verringern.
Gallensäurehaltige Medikamente
Regorafenib, M-2 und M-5 können den Darmkreislauf durchlaufen (siehe Abschnitt 5.2). Gallensäuregebundene Arzneimittel wie Cholestyramin und Cholesterin können mit Regorafenib interagieren, indem sie unlösliche Komplexe bilden, die die Absorption (oder Rückresorption) beeinträchtigen und so die Exposition verringern können. Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist unbekannt, sie können jedoch zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Regorafenib führen.
Lagerung
nicht über 30°C.
In der Originalverpackung aufbewahren, um Feuchtigkeit zu vermeiden.
Andere Drogen
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