Stivarga Bayer traitement du cancer du côlon et du rectum (28 comprimés)
Forme pharmaceutique Boîte de 28 comprimés
Spécifications Régorafénib
Ingrédient
| Informations sur la composition | Contenu |
| Régorafénib | 40% |
Les usages
Indications
Stivarga est prescrit pour traiter les métastases métastatiques antérieures du cancer colectrectal (CCR), ou n'est pas considéré comme candidat à l'utilisation d'un schéma de chimiothérapie avec des dérivés de fluoropyrimidine, une résistance au VEGF et une résistance à l'EGFR si les patients ont une pulpe sauvage.
Pharmacocologie
Propriétés pharmacologiques :
Groupe pharmacologique : agents anticancéreux, inhibiteurs de protéine kinase.
Code ATC : L01xe21
Mécanisme d'impact et effets pharmacologiques.
Le régorafénib est une tumeur buccale inactivée, forte inhibition de nombreuses protéines kinases, notamment les kinases liées à la nouvelle naissance vasculaire dans les tumeurs (Vegfr1, -2, -3, tie2), le cancer (Ret, RAF -1, Braf, BrafV600E) et l'environnement tumoral (PDGFR, FGFR). Dans les études précliniques, il a été démontré que le régorafénib a une forte activité anticancéreuse sur un grand nombre de modèles de tumeurs, y compris les tumeurs de service présentées sous des effets anti-vasculaires et anti-prolifération. De plus, le régorafénib a montré un effet anti-métastatique chez Vivo. Les principaux métabolites chez l'homme (M-2 et M-5) présentent le même effet par rapport aux modèles de régorafénib in vitro et in vivo.
Cliniquement et efficacement efficace et efficient
Veuillez consulter plus d'informations sur les médicaments dans les instructions d'utilisation des médicaments ci-jointes.
pharmacocinétique
Le régorafénib atteint une concentration plasmatique moyenne d'environ 2,5 mg/l environ 3 à 4 heures après la prise de la dose unique de 160 mg de régorafénib sous la forme de 4 comprimés contenant 40 mg. La biodisponibilité relativement moyenne des comprimés par rapport à la solution buvable est de 69 à 83 %.
La concentration de régorafénib et ses métabolites pharmacologiques actifs M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyle) sont les plus élevées après avoir bu un petit-déjeuner faible en gras par rapport à un petit-déjeuner riche en graisses ou à un petit-déjeuner en cas de faim. Le niveau d'exposition au régorafénib a augmenté de 48 % lorsqu'il est utilisé avec un petit-déjeuner riche en graisses, et de 36 % lorsqu'il est utilisé avec un petit-déjeuner faible en gras, par rapport aux végétariens. Le niveau d'exposition aux métabolites M-2 et M-5 est plus élevé lorsque le régorafénib est utilisé avec un petit-déjeuner faible en gras qu'avec un petit-déjeuner végétarien, et plus faible lorsqu'il est utilisé avec un repas riche en graisses qu'avec un repas végétarien.
Les données de concentration - le temps plasmatique du plasma de régorafénib ainsi que les principaux métabolites montrent qu'il y a de nombreux clous pendant la période de dosage de 24 heures, avec la participation de la circulation donneuse. Sur Vitro, le régorafénib est lié à un taux élevé de protéines plasmatiques (99,5%).
Le régorafénib est métabolisé principalement dans le foie par métabolisme oxydatif via les intermédiaires CYP3A4, ainsi que par les glucuronides via les intermédiaires UGT1A9. Les deux principaux métabolites et six sous-métabolites du régorafénib ont été déterminés dans le plasma. Les métabolites administratifs du régorafénib dans le plasma humain sont M-2 (site N) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyle), ont une activité pharmacologique et ont des concentrations similaires à celles du régorafénib à l'état stable.
La cohésion protéique in vitro de M-2 et M-5 est plus élevée (de l'ordre de 99,8 % et 99,95 %) par rapport au régorafénib.
Les substances métaboliques peuvent être réduites ou hydrolysées dans le tractus gastro-intestinal car le système bactérien permet uniquement la réabsorption des médicaments et des métabolites non concluants (circulation hépatique).
Après avoir bu, le temps de vente moyen du régorafénib et de ses métabolites M-2 dans le plasma fluctue entre 20 et 30 heures dans différentes études. Le délai de vente moyen des métabolites M-5 est d'environ 60 heures (de 40 à 100 heures).
Environ 90 % des doses radioactives ont été détectées dans les 12 jours suivant la prise du médicament, avec environ 71 % de la dose excrétée dans les selles (47 % sont la substance mère, 24 % sont métaboliques) et environ 19 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de glucuronide.
L'excrétion urinaire des glucuronides diminue en dessous de 10 % dans des conditions d'état stable. Le composé mère trouvé dans les selles peut provenir de l'absorption du médicament dans le tractus intestinal des glucuronides ou du métabolisme M-2, et le médicament n'est pas absorbé.
L'exposition au système de régorafénib dans un état stable proportionnelle à la dose augmente à 60 mg et augmente moins à un rapport de dose supérieur à 60 mg. L'accumulation de régorafénib est dans un état stable, ce qui entraîne une augmentation d'environ 2 fois les concentrations plasmatiques, adaptée à la durée de vente et au nombre de consommations de médicaments. Dans un état stable, le régorafénib a atteint une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 3,9 mg/l (8,1 micromolaires) après la prise de 160 mg de régorafénib et le rapport maximal de la concentration plasmatique moyenne est inférieur à 2.
Les deux métabolites, M-2 et M-5, présentent une accumulation non linéaire. Pendant ce temps, la concentration plasmatique de M-2 et M-5 après une dose unique de régorafénib est bien inférieure à la concentration plasmatique du composé mère, la concentration plasmatique stable du M-2 et du M-5 peut être comparée aux concentrations plasmatiques plasmatiques du régorafénib.
Informations supplémentaires sur la population particulière de patients
Pharmacocinétique de Stivarga chez les patients présentant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (légère à moyenne) similaire à la pharmacocinétique chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Il n'existe pas de données pour les patients atteints de pgh c hépatique enfant (sévère). Le régorafénib est principalement éliminé par le foie et l'exposition peut augmenter dans ce groupe de population de patients.
Il existe des données cliniques et pharmacocinétiques basées sur un modèle physiologique montrant que l'exposition à l'état stable du régorafénib et de ses métabolites M-2 et M-5 est similaire chez les patients ayant une fonction rénale légère et moyenne par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Cependant, les modèles pharmacocinétiques physiologiques ne prédisent aucun changement lié à ces patients.
L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique du régorafénib chez les personnes âgées de l'étude (29 à 85 ans).
La pharmacocinétique du régorafénib n'est pas affectée par le sexe.
L'exposition au régorafénib dans de nombreux groupes de population asiatiques différents (Chine, Japon, Corée du Sud) a le même espace d'exposition pour les patients à peau blanche.
N'observez pas qu'il ait pour effet d'allonger l'intervalle QTC après avoir pris 160 mg de régorafénib à l'état stable dans une étude spéciale sur l'intervalle QT chez des patients atteints de cancer, hommes et femmes.
Données de sécurité préceptiques
Après administration répétée chez les rats, les rats et les chiens, des effets nocifs ont été observés dans certains organes, principalement dans les reins, le foie, le tractus gastro-intestinal, le cœur, le système hématome, les lymphocytes, le système endocrinien, le système reproducteur et la peau. Ces effets se produisent lorsque l'exposition au système est inférieure ou égale à l'exposition prévue chez l'homme (sur la base de la comparaison de l'ASC).
Des modifications des dents et des os ont été observées chez les jeunes souris et les souris en croissance et ont mis en évidence un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
Aucune étude sur le cancer causant le régorafénib n'a été réalisée.
Il n'y a aucune indication pour tester la capacité de toxicité sur le gène du régorafénib dans les tests standards in vitro et in vivo chez la souris.
Aucune étude spécialisée sur la reproduction n'a été menée. Cependant, le potentiel du régorafénib à affecter négativement la reproduction mâle et femelle a été pris en compte sur la base des changements morphologiques dans les testicules, les ovaires et l'utérus observés après la prise du médicament à doses répétées chez la souris et le chien avec un niveau d'exposition inférieur à celui attendu chez l'homme (sur la base d'une comparaison de l'ASC). Les modifications ne sont récupérées que partiellement.
Un effet du régorafénib sur le développement de l'utérus a été démontré chez le lapin à une exposition inférieure au niveau d'exposition attendu chez l'homme (sur la base d'une comparaison de l'ASC). Les principales constatations incluent des déformations du système urinaire, du cœur, des gros vaisseaux sanguins et des os.
Avant de prendre Stivarga Bayer traitement du cancer du côlon et du rectum (28 comprimés)
Stivarga doit être prescrit par un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie pour le traitement du cancer.
Comment utiliser
Stivarga doit être pris à la même heure chaque jour. La pilule doit être avalée avec de l'eau après une collation.
Posologie
La dose recommandée est de 160 mg de Régorafénib (4 comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de Régorafénib), à boire une fois par jour pendant 3 semaines de traitement, puis prendre 1 semaine de congé pour former un cycle de 4 semaines.
Il faut poursuivre le traitement lorsqu'il est encore bénéfique ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne (voir "l'avertissement spécial et prudent").
Les patients présentant une maladie systémique (PS) sont égaux à 2 ou plus issus de la recherche clinique. Il existe très peu de données sur les patients avec PS≥2.
ajustement de la dose
il peut être nécessaire d'arrêter et/ou de réduire la dose en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque individu. L'ajustement posologique s'applique par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne la plus faible recommandée est de 80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.
Pour recommander l'ajustement de la dose et les mesures à appliquer en cas de réaction cutanée mains-pieds-pieds (Réaction cutanée main-pied- HFSR /- Syndrome main-pied /Syndrome de la paume-pieds des pieds), voir Tableau 1.
Tableau 1 : Adaptation posologique et mesures recommandées pour le syndrome main-pied (HFSR).
En cas d'amélioration même si la dose a été réduite, la suspension du traitement est d'au moins 7 jours, jusqu'à ce que la toxicité soit résolue au niveau de 0-1.
L'augmentation d'un niveau de dose est autorisée sur décision d'un médecin.
Lors de la reprise du traitement, la dose de 40 mg (un comprimé).
L'augmentation d'un niveau de dose est autorisée sur décision d'un médecin.
est apparu pour la deuxième fois a temporairement suspendu le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit résolue à 0-1.
Lors de la reprise du traitement, la dose de 40 mg (un comprimé).
L'augmentation d'un niveau de dose est autorisée sur décision d'un médecin.
La 4ème apparition En cas de traitement, la dose de 40 mg (1 comprimé). L'augmentation d'un niveau de dose est autorisée sur décision d'un médecin.
apparaît une seconde fois Appliquer immédiatement les mesures de soutien. Suspendez temporairement le traitement pendant au moins 7 jours jusqu'à ce que la toxicité soit résolue à 0-1. En cas de traitement, la dose de 40 mg (1 comprimé).
Tableau 2 : Les mesures posologiques et méthodes recommandées en cas d'anomalies des tests de la fonction hépatique liées aux médicaments. continue de traiter Stivarga. Surveillez chaque semaine la fonction hépatique jusqu'à ce que les enzymes transaminases reviennent à Surveiller chaque semaine la fonction hépatique jusqu'à ce que les enzymes transaminases reviennent à Commencer à réutiliser : Si les bénéfices sont supérieurs au risque de toxicité sur le foie, commencer le traitement par Stivarga, réduire la dose de 40 mg (1 comprimé) et surveiller la fonction hépatique hebdomadaire pendant au moins 4 semaines. Surveiller chaque semaine la fonction hépatique jusqu'à sa résolution ou son retour avant le traitement. Exceptions : les patients atteints du syndrome de Gilbert présentent une augmentation des transaminases qui doivent être traitées comme recommandé ci-dessus en raison des signes d'augmentation de l'ALT et/ou de l'AST. Patients souffrant d'insuffisance hépatique Il n'existe aucune observation indiquant qu'il existe une différence clinique importante dans l'exposition entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh a) ou les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (Child-Pugh B) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne. Recommandations pour une surveillance attentive de la sécurité chez ces patients (voir plus « Avertissements spéciaux et précautions d'emploi » et « Caractéristiques pharmacocinétiques »). Stivarga n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) car Stivarga n'a pas été étudié dans ce groupe de population. Patients atteints d'insuffisance rénale Dans les études cliniques, il n'y a aucune différence en termes d'exposition, de sécurité ou d'efficacité entre les patients présentant une insuffisance rénale légère et les patients ayant une fonction rénale normale. Les données pharmacocinétiques limitées montrent qu'il n'y a aucune différence dans l'exposition chez les patients présentant une insuffisance rénale moyenne. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne (voir également les « caractéristiques pharmacocinétiques »). Il n'existe aucune donnée clinique pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Personnes âgées Dans les études cliniques, il n'y a pas de différence significative en termes d'exposition. La sécurité ou l'efficacité est observée entre les patients âgés (âge ≥ 65 ans) et les patients jeunes. Il existe très peu d'informations chez les patients de plus de 75 ans. Enfants Ne pas utiliser Stivarga chez les patients pédiatriques en rendez-vous pour un cancer colorectal. Que faire en cas d'oubli d'une dose ? Les patients ne doivent pas prendre deux doses le même jour pour compenser la dose oubliée.
Effets secondaires
Résumé des informations de sécurité
Les informations globales de sécurité de StivARAGA sont basées sur les données de plus de 1 200 patients traités dans des essais cliniques, y compris les données de phase III avec un contrôle du placebo sur 500 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR). La réaction la plus courante parmi les plus fréquentes (≥ 30 %) chez les patients utilisant StivARGA est la faiblesse/fatigue, une réaction cutanée pied-pied, la diarrhée, une perte d'appétit et une réduction de la nourriture, l'hypertension, la perte de la voix et une infection.
Les réactions les plus graves de chez les patients utilisant Stivarga sont des lésions hépatiques graves, des hémorragies et des perforations du tractus gastro-intestinal.
Tableau des réactions nocives
Des réactions nocives ont été rapportées dans les études cliniques menées chez des patients traités par Stivarga, présentées dans le tableau 3. Elles sont classées par systèmes organiques. Le terme Meddra le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et la pathologie associée.
Les réactions nocives du médicament sont regroupées par fréquence. Les groupes de fréquences sont déterminés par les conventions suivantes : Très fréquent : ≥ 1/10 ; Fréquent : ≥ 1/100 à
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité.
Tableau 3 : Les effets nocifs sont rapportés dans les essais cliniques menés chez des patients traités par Stivarga
Systèmes d'agence
(Meddra)
Tumeurs cicatrisées, malignes et non spécifiques (y compris les kystes et les polypes).
Anémie.
Réduisez le phosphate sanguin.
Réduit le calcium sanguin.
Réduit le sodium dans le sang.
Abaisser le sang.
hyperuricémie.
Infarctus du myocarde.
ischémie myocardique.
Hypertension.
stomatite.
vomissements.
Nausées.
Troubles du goût.
bouche sèche.
Estomac - œsophage.
Gastrite.
Tractus gastro-intestinal perforé*.
Fuites du tube digestif.
Jambes-Main **.
Les rouges.
Perte de cheveux.
peau sèche.
Desquamation de la peau.
Troubles des ongles.
Diverses roses.
Syndrome de Stevens-Johnson.
Nécrose épidermique empoisonnée.
Douleur. Fièvre. Mucinite. Augmenter la lipase. INR anormal. ** Syndrome d'érythrodysthésie palmo-plantaire dans la terminologie Meddra # Selon Drug -Indieu Liver Injury -Dili) du groupe international d'experts de Dili. Décrivez quelques réactions nocives saignement Dans deux essais de phase III avec contrôle du pot, le rapport général saignement/hémorragie est de 19,3 % chez les patients traités par Stivarga. La plupart des cas d'événements hémorragiques chez les patients traités par Stivarga présentent des niveaux légers à moyens (niveaux 1 et 2 : 16,9 %), notamment des saignements de nez (7,6 %). Les événements mortels mortels chez les patients traités par StivARGA sont rarement observés (0,6 %) et surviennent dans les voies respiratoires, digestives et sexuelles. Infections Dans les deux tests de phase III avec contrôle Placebo, les patients traités par Stivarga ont été plus infectés que les patients sous placebo (tous niveaux : 31,0 % contre 14,4 %). La plupart des infections chez les patients traités par StivARGA sont légères à modérées (taux et 2 : 22,9 %), et comprennent les infections des voies urinaires (6,8 %) ainsi que les infections fongiques de la muqueuse et les infections fongiques systémiques (2,4 %). Il n'y a pas de différence dans les conséquences mortelles liées aux infections entre les groupes de traitement (0,6 % dans le groupe Stivarga contre 0,6 % dans le groupe Placebo). Réaction main-paume-peau - Pied Dans le test de phase III avec un contrôle Placebo chez des patients atteints de CCR métastatique, la fréquence globale des réactions cutanées peau à main est de 45,2 % chez les patients traités par Stivarga, contre 7,1 % chez les patients utilisant le Placebo. La plupart des cas de réactions main-pied chez les patients traités par Stivarga apparaissent au cours du premier cycle de traitement et d'intensité légère à moyenne (niveau 1 et 2 : 28,6 %, CRC). Le ratio de réactions cutanées peau à main niveau 3 est de 16,6 % (CRC). Hypertension Dans l'essai de phase III avec contrôle du Placebo chez les patients atteints de CCR métastatique, le taux général d'hypertension est de 30,4 % chez les patients traités par Stivarga contre 7,9 % chez les patients sous Placebo. La plupart des cas d'hypertension chez les patients traités par Stivarga apparaissent au cours du premier cycle de traitement et présentent des niveaux légers à modérés (niveaux 1 et 2 : 22,8 %). Le taux d'hypertension de niveau 3 est de 7,6% (CRC). Anomalies des tests Des anomalies dans les tests d'urgence sont observées dans les tests de phase III avec les contrôles présentés dans le tableau 4 (voir plus "avertissement spécial et prudent"). Les effets secondaires pouvant survenir lors de l'utilisation du médicament doivent être signalés au médecin.
Avertissements
Avant d'utiliser le médicament, vous devez lire attentivement les instructions et vous référer aux informations ci-dessous.
Contre-indiqué
Patients présentant une hypersensibilité aux ingrédients actifs et à tout excipient contenu dans la formule.
Soyez prudent lors de l'utilisation
Les effets sur le foie
Les tests fonctionnels hépatiques (alanine aminotransférase -Alt, Aspartate Aminotransférase -ast et Bilirubine) sont souvent observés chez les patients traités par Stivarga. Des anomalies graves des tests de la fonction hépatique (niveau 3 à 4) et un dysfonctionnement hépatique avec manifestations cliniques (y compris la mort) ont été rapportés chez un faible pourcentage de patients (voir « effet indésirable »).
Recommandations pour effectuer des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant de commencer le traitement par StivARGA et une surveillance étroite (au moins 2 semaines/temps) au cours des 2 premiers mois de traitement. Après cela, il est conseillé de poursuivre la surveillance au moins une fois par mois et en cas d'indications cliniques.
Le régorafénib est une uridine diphosphate glucuronosyl transférase UGT1A1 (voir interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions "). Une augmentation (indirecte (non conjuguée) de la bilirubine peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.
Pour les patients présentant une détérioration des tests de la fonction hépatique pouvant être due au traitement par Stivarga (par exemple, lorsqu'il n'y a pas d'autre cause claire, telle que l'obstruction biliaire post-hépatique ou la progression de la maladie), il est nécessaire de se conformer à l'ajustement de la dose et aux conseils de surveillance du Tableau 2 (voir la rubrique "dose et utilisation" - la rubrique "ajustement de la dose").
Nécessité de surveiller étroitement la sécurité générale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (voir la section « dose et utilisation » - « Patient hépatoostatique » et « caractéristiques pharmacocinétiques »). L'utilisation de Stivarga n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh c) car Stivarga n'a pas été étudié dans ce groupe de population et l'exposition peut être augmentée chez ces patients.
Patients atteints de tumeurs mutantes Kras
Chez les patients atteints de tumeurs mutantes Kras, la durée de vie ne progresse pas (PFS) a été enregistrée de manière significative et l'efficacité de la survie totale (OS) a été enregistrée comme inférieure en termes de quantité (voir les « propriétés pharmacologiques »). La toxicité liée au traitement étant importante, les médecins doivent évaluer soigneusement les bénéfices et les risques lors de la prescription du régorafénib à des patients atteints de tumeurs mutantes Kras.
saignements
Stivarga est associé à une fréquence accrue d'événements hémorragiques, parfois mortels. (Voir la section « effet indésirable »). Le nombre de cellules sanguines et les paramètres de coagulation sanguine doivent être surveillés chez les patients présentant des facteurs de risque de saignement et chez les patients traités par des anticoagulants (tels que la warfarine) ou utilisant d'autres produits thérapeutiques augmentant le risque de saignement. En cas d'hémorragie nécessitant une intervention médicale d'urgence, il est conseillé d'envisager l'arrêt de Stivarga.
ischémie et infarctus du myocarde
Stivarga est associé à une augmentation de la fréquence de nouvelles cardiopathies ischémiques et d'infarctus du myocarde (voir « effet indésirable »). Patients souffrant d'angor instable ou d'angor nouvellement déclenché (dans les 3 mois suivant le traitement par Stivarga), d'un infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois suivant le traitement par Stivarga) et les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA II ou supérieure issue d'une recherche clinique.
Les patients ayant des antécédents d'ischémie doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques et les symptômes cliniques d'une cardiopathie ischémique. Chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique et/ou d'un infarctus du myocarde progressif, il est recommandé d'utiliser Stivarga en interruption jusqu'à la résolution de la maladie. La décision de retraiter Stivarga doit être fondée sur un examen attentif des bénéfices et des risques potentiels pour chaque patient. Stivarga devrait être arrêté s'il n'y a pas de solution.
Syndrome de leucentphalopathie postérieure réversible
Un syndrome de leucencéphalopathie postérieure réversible (LSPR) a été rapporté en relation avec le traitement par Stivarga (voir « effets indésirables »). Les signes et symptômes du RPLS comprennent des convulsions, des maux de tête, des troubles mentaux, des troubles visuels ou une cécité du cortex, avec ou sans hypertension. Le diagnostic détermine que le RPLS doit prendre une photographie du cerveau. Chez les patients atteints de RPLS, arrêtez d'utiliser Stivarga, ainsi que le contrôle de l'hypertension et le traitement d'autres symptômes. La sécurité du début de la réutilisation du traitement par Stivarga chez les patients ayant déjà subi un RPLS n'est pas claire.
ponction et fuites gastro-intestinales
Des perforations et des fuites gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par Stivarga (voir rubrique « effets indésirables »). Ces incidents sont également connus comme complications courantes liées aux maladies chez les patients atteints de tumeurs malignes de l'abdomen. Stivarga doit être arrêté chez les patients présentant une perforation ou des fuites gastro-intestinales. On ne sait pas s'il est sûr de commencer à réutiliser Stivarga après une perforation ou une fuite du tube digestif.
hypertension artérielle
Stivarga est associé à une augmentation de la fréquence de l'hypertension artérielle (voir rubrique « effets indésirables »). Un contrôle de la tension artérielle est nécessaire avant de commencer le traitement par Stivarga. Surveillance recommandée de la tension artérielle et traitement de l'hypertension conformément aux directives de traitement standard. En cas d'hypertension sévère ou prolongée qu'elle soit totalement traitée, Stivarga et/ou dose réduite selon décision du médecin traitant (voir rubrique « Posologie et utilisation » - rubrique « adaptation posologique »). En cas d'hypertension dramatique, Stivarga doit être arrêté.
complications liées à la cicatrisation des plaies
Aucune recherche officielle n'a été menée sur les effets du Stivarga sur la cicatrisation des plaies. Cependant, en raison des produits de traitement antivasculaires qui peuvent inhiber ou affecter la cicatrisation des plaies, il est recommandé d'arrêter temporairement Stivarga par prudence chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale importante. L'expérience clinique au début du traitement après une grande intervention chirurgicale est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par Stivarga après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l'évaluation clinique de l'état de cicatrisation de la plaie.
Toxicité cutanée
(Syndrome d'érythrodysesthésie palmaire-plantaire) et les éruptions cutanées sont les réactions cutanées les plus courantes sur la peau de Stivarga (voir la section « Effets indésirables »). Les mesures de prévention du HFSR comprennent le traitement des bouteilles et l'utilisation de coussinets de chaussures et de gants pour éviter toute pression sur la plante des pieds et des paumes. Le traitement HFSR peut inclure l'utilisation de crèmes cornées (telles que l'urée, l'acide salicylique ou l'acide alpha-hydroxyle, appliquées juste assez sur les zones touchées) et de crèmes hydratantes (largement appliquées) pour réduire les symptômes. Une réduction de la posologie et/ou une suspension temporaire de Stivarga, ou dans les cas graves ou prolongés, doivent envisager un arrêt à long terme de Stivarga (voir la rubrique « Posologie et utilisation » - la rubrique « ajustement de la dose »).
anomalies biochimiques et métaboliques
Stivarga est associé à une augmentation des anomalies électrolytiques (y compris l'hypoglycémie, l'hypoglycémie, l'hypoglycémie sodique et l'hypokaliémie) et des anomalies métaboliques (y compris les hormones hormonales qui stimulent la thyroïde, la lipase et l'amylase). Les anomalies générales vont de légères à modérées, sans rapport avec les manifestations cliniques et ne nécessitent souvent pas d'arrêt du traitement ou de réduction de la dose. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par Stivarga et d'appliquer des traitements alternatifs conformément aux directives cliniques pratiques si nécessaire. Suspendre ou réduire temporairement la dose ou arrêter définitivement Stivarga doit être envisagé en cas d'anomalies significatives qui durent longtemps ou de rechute (voir la rubrique « Posologie et utilisation » - la rubrique « correction de dose »).
L'effet du médicament sur la conduite automobile et l'utilisation de machines
Il n'existe aucune étude sur les effets de Stivarga sur la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
Si le patient présente des symptômes qui affectent sa capacité de concentration et de réaction lors du traitement par Stivarga, il ne doit pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à ce que les effets soient réduits.
Utiliser des médicaments pour les femmes pendant la grossesse et l'allaitement
contraception contraceptive
Les femmes enceintes doivent être informées que le régorafénib peut nuire au fœtus.
Les femmes susceptibles d'être enceintes et les hommes doivent veiller à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après le traitement.
Femmes enceintes
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Sur la base du mécanisme d'action, le régorafénib est suspecté de causer des dommages au fœtus pendant la grossesse.
Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir les données « Données de sécurité précliniques »).
N'utilisez pas Stivarga pendant la grossesse, sauf si cela est clair et après un examen attentif des bénéfices maternels et des risques pour le fœtus.
allaitement
On ne sait pas si le régorafénib/métabolites seront excrétés dans le lait maternel.
Chez la souris, le régorafénib et ses métabolites sont excrétés dans le lait.
Ne pouvant exclure le risque d'allaitement, le régorafénib peut nuire à la croissance et au développement des enfants (voir données "Données de sécurité précliniques"). Doit arrêter d'allaiter pendant le traitement par Stivarga.
fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet de Stivarga sur la fertilité humaine. Les résultats des recherches animales montrent que le régorafénib peut réduire la fertilité des animaux mâles et femelles (voir les données « Données de sécurité précliniques »).
Interactions médicamenteuses
Inhibiteurs du CYP3A4/Inhibiteurs du toucher
Les chiffres in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase UGT1A9.
Utilisez le kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg sur 5) entraînant une augmentation moyenne de l'exposition au régorafénib (ASC), d'environ 33 %, et réduisez l'exposition du régorafénib. métabolites actifs, M-2 (N-OXIT) et M-5 (N-Oxide et N-Desmethyl) 90 %. Il est nécessaire d'éviter d'utiliser des inhibiteurs puissants et intensifs du CYP3A4 (par exemple clarithromycine, jus de pamplemousse, iTraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine et voriconazole) en raison de leur influence sur l'exposition à l'état stable du régorafénib et de ses transformations (M-2 et M-5) Rescue.
Utilisez la Rifampicine (600 mg pendant 9 jours), une puissante induction du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg le 7ème jour), entraînant une réduction de l'ASC du régorafénib en moyenne d'environ 50 %, une augmentation de 3 à 4 fois l'exposition moyenne des métabolites de l'activité M-5, et ne modifie pas l'exposition de l'activité M-2. D'autres substances actives puissantes au toucher, CYP3A4 (telles que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) peuvent également augmenter le métabolisme du régorafénib. En raison de la diminution de la concentration plasmatique du régorafénib, il peut conduire à une réduction efficace, en évitant l'utilisation de substances fortement inductrices du CYP3A4, ou il faut envisager de choisir un médicament alternatif lorsqu'il est utilisé simultanément, sans ou très peu capable de toucher le CYP3A4.
UGT1A1 et UGT1A9
Les chiffres in vitro montrent que le régorafénib ainsi que ses métabolites actifs M-2 inhibent les glucuronides intermédiaires par les Uidine transférases Glucuronosyl diphosphate UGT1A1 et UGT1A9, tandis que M-5 inhibe l'UGT1A1 en concentration dans le corps dans un état stable.
Utiliser le régorafénib pendant une pause de 5 jours avant d'utiliser l'irinotécan augmente d'environ 44 % de l'ASC moyenne du SN-38, un substrat de l'UGT1A1 et est une substance métabolique ayant une activité d'irinotécan. On a également observé une augmentation moyenne de l'exposition de l'ASC avec l'irinotécan. Cela montre que l'utilisation simultanée du régorafénib peut augmenter l'exposition du système aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9.
Substrat BCRP (Breast Cancer Resistance Protein: Breast Cancer Protein) et P-glycoprotéine
Les données in vitro montrent que le régorafénib est un inhibiteur de la -bcrp et de la p-glycoprotéine. Le traitement simultané par le régorafénib peut augmenter la concentration plasmatique du substrat de la BCRP, tel que le méthotrexate, ou des substrats de la glycoprotéine p, tels que la digoxine.
Substrats sélectifs des sous-groupes CYP
Les données in vitro montrent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 à la concentration de Vivo à l'état stable (la concentration plasmatique des ongles est de 8,1 micromolaires). Les inhibiteurs potentiels in vitro du CYP3A4 et du CYP2C19 sont moins évidents.
Une recherche clinique sur le substrat a été menée pour évaluer l'efficacité de 14 jours d'utilisation du régorafénib à une dose de 160 mg sur la pharmacocinétique du substrat du CYP2C8 (rosiglitazone), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam). Les données pharmacocinétiques montrent que le régorafénib peut être utilisé simultanément avec les substrats du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP3A4 et du CYP2C19 sans interactions médicamenteuses cliniques (voir plus « Avertissements spéciaux et précautions »).
antibiotiques
L'analyse de la concentration - le temps montre que le Régorafénib et ses métabolites peuvent subir un donneur-donneur (voir la rubrique « propriétés pharmacocinétiques »). L'utilisation simultanée d'antibiotiques affectant les nerfs du tractus gastro-intestinal peut entraver la circulation hépatique du régorafénib et conduire à une réduction de l'exposition au régorafénib. La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais pourrait réduire l'efficacité du régorafénib.
Médicaments montés sur les acides biliaires
Le régorafénib, M-2 et M-5 sont capables de subir une circulation intestinale (voir rubrique 5.2). Les médicaments contenant des acides biliaires tels que la cholestyramine et le cholestérol peuvent interagir avec le régorafénib en formant des complexes insolubles qui peuvent affecter l'absorption (ou la réabsorption), conduisant ainsi à la capacité de réduire l'exposition. La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais elle peut conduire à une réduction de l'efficacité du régorafénib.
Conservation
pas plus de 30 ° C.
Stocké dans l'emballage d'origine pour éviter l'humidité.
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