Stivarga Bayer trattamento del cancro del colon e del retto (28 compresse)
Forma farmaceutica Scatola da 28 compresse
Specifiche Regorafenib
Ingrediente
| Informazioni sulla composizione | Contenuto |
| Regorafenib | 40% |
Usi
Indicazioni
Stivarga è indicato per il trattamento di precedenti metastasi metastatiche del cancro del colon-retto (CRC) o non è considerato candidato all'uso di un regime chemioterapico con derivati della fluoropirimidina, resistenza al VEGF e resistente all'EGFR se i pazienti hanno polpa selvatica.
Farmacologia
Proprietà farmacologiche:
Gruppo farmacologico: agenti antitumorali, inibitori della proteina chinasi.
Codice ATC: L01xe21
Meccanismo d'impatto ed effetti farmacologici.
Regorafenib è un tumore orale inattivato, con forte inibizione di molte proteine chinasi, inclusa la chinasi correlata alla nuova nascita vascolare nei tumori (Vegfr1, -2, -3, tie2), cancro (Ret, RAF -1, Braf, BrafV600E) e ambiente tumorale (PDGFR, FGFR). Negli studi preclinici, Regorafenib ha dimostrato di avere una forte attività antitumorale su un gran numero di modelli tumorali, compresi i tumori in servizio, mostrati con effetti anti-vascolari e anti-proliferazione. Inoltre, Regorafenib ha dimostrato l'effetto antimetastatico in vivo. I principali metaboliti nell'uomo (M-2 e M-5) mostrano lo stesso effetto rispetto ai modelli Regorafenib in vitro e in vivo.
Clinicamente ed efficacemente efficace ed efficace
Si prega di consultare ulteriori informazioni sui farmaci nelle istruzioni per l'uso dei farmaci allegate.
farmacocinetica
Regorafenib raggiunge una concentrazione plasmatica media di circa 2,5 mg/l circa 3-4 ore dopo l'assunzione della sola dose di 160 Regorafenib sotto forma di 4 compresse contenenti 40 mg. La biodisponibilità media relativa delle compresse rispetto alla soluzione orale è del 69-83%.
La concentrazione di Regorafenib e dei suoi metaboliti farmacologici attivi M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil) sono più elevate dopo aver bevuto una colazione a basso contenuto di grassi rispetto a quando si beve una colazione ricca di grassi o quando si ha fame. Il livello di esposizione a Regorafenib è aumentato del 48% quando utilizzato con una colazione ricca di grassi e del 36% quando utilizzato con una colazione povera di grassi, rispetto ai vegetariani. Il livello di esposizione dei metaboliti M-2 e M-5 è più elevato quando Regorafenib viene utilizzato con una colazione a basso contenuto di grassi rispetto al vegetariano, e inferiore quando utilizzato con un pasto ricco di grassi rispetto al vegetariano.
I dati sulla concentrazione - il tempo plasmatico del plasma di Regorafenib così come i principali metaboliti mostrano che ci sono molti chiodi durante il periodo di dosaggio di 24 ore, con la partecipazione della circolazione del donatore. In vitro, Regorafenib si lega a un elevato rapporto di proteine plasmatiche (99,5%).
Regorafenib è metabolizzato principalmente nel fegato mediante metabolismo ossidativo attraverso gli intermediari CYP3A4, così come i glucuronidi attraverso gli intermediari UGT1A9. I due principali metaboliti e i sei sottometaboliti di Regorafenib sono stati determinati nel plasma. I metaboliti somministrati di Regorafenib nel plasma umano sono M-2 (sito N) e M-5 (N-ossido e N-desmetile), hanno attività farmacologica e hanno concentrazioni simili a quelle di Regorafenib allo stato stabile.
La coesione proteica in vitro di M-2 e M-5 è maggiore (nell'ordine del 99,8% e 99,95%) rispetto a Regorafenib.
Le sostanze metaboliche possono essere ridotte o idrolizzate nel tratto gastrointestinale perché il sistema batterico consente solo il riassorbimento dei farmaci e dei metaboliti non conclusivi (circolazione epatica).
Dopo aver bevuto, il tempo medio di vendita di Regorafenib e dei suoi metaboliti M-2 nel plasma oscilla tra 20 e 30 ore in diversi studi. Il tempo medio di vendita dei metaboliti M-5 è di circa 60 ore (da 40 a 100 ore).
Circa il 90% delle dosi radioattive sono state riscontrate entro 12 giorni dall'assunzione del farmaco, con circa il 71% della dose escreta nelle feci (il 47% è la sostanza madre, il 24% è metabolica) e circa il 19% la dose viene escreta nelle urine sotto forma di glucuronide.
L'escrezione attraverso le urine dei glucuronidi diminuisce al di sotto del 10% in condizioni di stato stabile. Il composto madre trovato nelle feci può derivare dall'assorbimento del farmaco nel tratto intestinale dei glucuronidi o dal metabolismo M-2, così come il farmaco non viene assorbito.
L'esposizione al sistema regorafenib in uno stato stabile proporzionale alla dose aumenta a 60 mg e aumenta meno con un rapporto di dose superiore a 60 mg. L'accumulo di Regorafenib è in uno stato stabile, determinando un aumento di circa 2 volte delle concentrazioni plasmatiche, adeguate al momento della vendita e al numero di utilizzo del farmaco. In uno stato stabile, Regorafenib ha raggiunto una concentrazione plasmatica media di picco di circa 3,9 mg/l (8,1 micromolare) dopo aver assunto 160 mg di Regorafenib e il rapporto di picco della concentrazione plasmatica media è inferiore a 2.
Entrambi i metaboliti, M-2 e M-5, mostrano un accumulo non lineare. Nel frattempo, la concentrazione plasmatica di M-2 e M-5 dopo una singola dose di Regorafenib è molto inferiore alla concentrazione plasmatica del composto madre, la concentrazione plasmatica stabile di M-2 e M-5 può essere paragonata alle concentrazioni plasmatiche di Regorafenib.
Ulteriori informazioni sulla popolazione speciale di pazienti
Farmacocinetica di Stivarga in pazienti con insufficienza epatica Child-Pugh A e B (da lieve a media) simile alla farmacocinetica in pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono disponibili dati sui pazienti con malattia epatica child-pgh c (grave). Regorafenib viene eliminato principalmente attraverso il fegato e l'esposizione può aumentare in questo gruppo di pazienti.
Esistono dati clinici e farmacocinetici basati su modelli fisiologici che mostrano che l'esposizione allo stato stabile di Regorafenib e dei suoi metaboliti M-2 e M-5 è simile nei pazienti con funzionalità renale lieve e media rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
La farmacocinetica di Regorafenib non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale. Tuttavia, i modelli farmacocinetici fisiologici non prevedono alcun cambiamento correlato a questi pazienti.
L'età non influenza la farmacocinetica di Regorafenib nell'età dello studio (29 - 85 anni).
La farmacocinetica di Regorafenib non è influenzata dal sesso.
L'esposizione a Regorafenib in molti diversi gruppi di popolazione asiatica (Cina, Giappone, Corea del Sud) ha lo stesso spazio di esposizione per i pazienti con pelle bianca.
Non osservare che abbia l'effetto di estendere il QTC dopo aver assunto Regorafenib 160 mg in uno stato stabile in uno studio speciale sul QT in pazienti affetti da cancro di sesso maschile e femminile.
Dati precettivi sulla sicurezza
Dopo aver ripetuto la dose per ratti, ratti e cani, sono stati osservati effetti dannosi in alcuni organi, principalmente nei reni, nel fegato, nel tratto gastrointestinale, nel cuore, nel sistema degli ematomi, nei linfociti, nel sistema endocrino, nel sistema riproduttivo e nella pelle. Questi effetti si verificano quando l'esposizione al sistema è pari o inferiore a quella prevista per gli esseri umani (in base al confronto dell'AUC).
È stato osservato un cambiamento di denti e ossa nei topi giovani e in crescita e ha evidenziato un potenziale rischio per bambini e adolescenti.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di Regorafenib.
Non vi è alcuna indicazione per testare la capacità di tossicità sul gene di Regorafenib nei test standard in vitro e in vivo nei topi.
Non sono stati condotti studi specializzati sulla riproduzione. Tuttavia, il potenziale di Regorafenib di influenzare negativamente la riproduzione maschile e femminile è stato considerato sulla base dei cambiamenti morfologici nei testicoli, nelle ovaie e nell’utero osservati dopo l’assunzione del farmaco con dosi ripetute nei topi e nei cani con un livello di esposizione inferiore a quello previsto nell’uomo (sulla base del confronto dell’AUC). Le modifiche vengono ripristinate solo parzialmente.
Un effetto di Regorafenib sullo sviluppo dell'utero è stato dimostrato sui conigli a un'esposizione inferiore rispetto al livello di esposizione previsto nell'uomo (sulla base del confronto dell'AUC). I risultati principali includono deformità nel sistema urinario, nel cuore, nei grandi vasi sanguigni e nelle ossa.
Prima di prendere Stivarga Bayer trattamento del cancro del colon e del retto (28 compresse)
Stivarga deve essere prescritto da un medico esperto nell'uso della chemioterapia per il trattamento del cancro.
Come usare
Stivarga deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. La pillola deve essere deglutita con acqua dopo uno spuntino.
Dosaggio
la dose raccomandata è 160 mg di Regorafenib (4 compresse di Stivarga, ciascuna contenente 40 mg di Regorafenib), da bere una volta al giorno per 3 settimane di trattamento, quindi prendersi 1 settimana di pausa per formare un ciclo di 4 settimane.
Dovrebbe continuare il trattamento quando è ancora benefico o fino a quando non si verifica una tossicità inaccettabile (vedere "avvertenza speciale e cauta").
I pazienti con condizione sistemica (PS) sono pari o superiori a 2 secondo la ricerca clinica. Esistono pochissimi dati sui pazienti con PS≥2.
aggiustamento della dose
potrebbe dover interrompere e/o ridurre la dose in base alla sicurezza e alla tolleranza di ciascun individuo. L'aggiustamento della dose viene applicato con incrementi di 40 mg (una compressa). La dose giornaliera minima raccomandata è 80 mg. La dose massima giornaliera è di 160 mg.
Per raccomandare l'aggiustamento della dose e le misure da applicare in caso di reazione cutanea mano-piede (reazione cutanea mano-piede- HFSR/- sindrome mano-piede/sindrome del palmo-piede dei piedi), vedere la Tabella 1.
Tabella 1: Aggiustamento del dosaggio e misure raccomandate per la sindrome mano-piede (HFSR).
Se non migliora anche se la dose è stata ridotta, la sospensione del trattamento è di almeno 7 giorni, fino a quando la tossicità non si risolve al livello di 0-1.
L'aumento del livello di dose è consentito su decisione del medico.
Al ritorno al trattamento, la dose di 40 mg (una compressa).
L'aumento del livello di dose è consentito su decisione del medico.
è comparso per la seconda volta ha sospeso temporaneamente il trattamento finché la tossicità non si è risolta a 0-1.
Al ritorno al trattamento, la dose di 40 mg (una compressa).
L'aumento del livello di dose è consentito su decisione del medico.
Alla quarta apparizione Quando trattato, la dose di 40 mg (1 compressa). L'aumento del livello di dose è consentito su decisione del medico.
appare una seconda volta Applicazione immediata delle misure di sostegno. Sospendere temporaneamente il trattamento per almeno 7 giorni fino alla risoluzione della tossicità a 0-1. Quando trattato, la dose di 40 mg (1 compressa).
Tabella 2: Misure e metodi posologici raccomandati in caso di anomalie nei test di funzionalità epatica correlate ai farmaci. continua a trattare Stivarga. Monitorare settimanalmente la funzionalità epatica fino a quando gli enzimi transaminasi ritornano a Monitorare settimanalmente la funzionalità epatica fino a quando gli enzimi transaminasi ritornano a Inizia a riutilizzare: se i benefici sono superiori al rischio di tossicità sul fegato, inizia il trattamento con Stivarga, riduci la dose di 40 mg (1 compressa) e monitora la funzionalità epatica settimanale per almeno 4 settimane. Monitorare settimanalmente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ripristino prima del trattamento. Eccezioni: i pazienti con sindrome di Gilbert hanno un aumento delle transaminasi che devono essere trattate come raccomandato sopra per i segni di aumento di ALT e/o AST. Pazienti con insufficienza epatica Non vi è osservazione che esista un'importante differenza clinica nell'esposizione tra pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh a) o pazienti con insufficienza epatica media (Child-Pugh B) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nessun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve e media. Raccomandazioni per un'attenta sorveglianza della sicurezza in questi pazienti (vedere ulteriori "avvertenze speciali e caute durante l'uso" e "caratteristiche farmacocinetiche"). Stivarga non è raccomandato per l'uso in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) poiché Stivarga non è stato studiato in questo gruppo di popolazione. Pazienti con insufficienza renale Negli studi clinici non vi è alcuna differenza in termini di esposizione, sicurezza o efficacia tra i pazienti con insufficienza renale lieve e i pazienti con funzionalità renale normale. I limitati dati farmacocinetici mostrano che non vi è alcuna differenza nell’esposizione nei pazienti con insufficienza renale media. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o media (vedere anche le “caratteristiche farmacocinetiche”). Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con grave insufficienza renale. Anziani Negli studi clinici non vi è alcuna differenza significativa nell'esposizione. La sicurezza o l’efficacia sono state osservate tra i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e i pazienti giovani. Ci sono pochissime informazioni sui pazienti di età superiore a 75 anni. Bambini Non utilizzare Stivarga in pazienti pediatrici in cura per cancro del colon-retto. Cosa fare quando si dimentica una dose? I pazienti non devono assumere due dosi nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.
Effetti collaterali
Riepilogo delle informazioni sulla sicurezza
Le informazioni generali sulla sicurezza di StivARAGA si basano sui dati di oltre 1.200 pazienti trattati in studi clinici, inclusi dati di fase III con un controllo di Placebo su oltre 500 pazienti con cancro del colon-retto metastatico (CRC). La reazione più comune tra le più comuni (≥ 30%) nei pazienti che utilizzano StivARGA è debolezza/affaticamento, reazione cutanea piede-piede, diarrea, riduzione dell'appetito e riduzione del cibo, ipertensione, perdita della voce e infezione.
Le reazioni più gravi di nei pazienti che utilizzano Stivarga sono gravi danni al fegato, emorragia e puntura del tratto gastrointestinale.
Tabella delle reazioni dannose
Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con Stivarga, riportati nella Tabella 3, sono state segnalate reazioni dannose, classificate in base ai sistemi d'organo. Il termine Meddra più appropriato viene utilizzato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e la patologia correlata.
La reazione dannosa del farmaco è raggruppata per frequenza. I gruppi di frequenza sono determinati dalle seguenti convenzioni: Molto comune: ≥ 1/10; Comune: da ≥ 1/100 a
In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità.
Tabella 3: Le reazioni dannose sono riportate negli studi clinici su pazienti trattati con Stivarga
Sistemi di agenzia
(Meddra)
Tumori guariti, maligni e non specifici (inclusi cisti e polipi).
Anemia.
Abbassa il fosfato nel sangue.
Abbassa il calcio nel sangue.
Riduci il sodio nel sangue.
Abbassare il sangue.
iperuricemia.
Infarto miocardico.
ischemia miocardica.
Ipertensione.
stomatite.
vomito.
Nausea.
Disturbi del gusto.
bocca secca.
Stomaco - esofago.
Gastrite.
Tratto gastrointestinale perforato*.
Perdite nel tratto digestivo.
Gambe-Mano **.
Redders.
Perdita di capelli.
pelle secca.
Peeling della pelle.
Disturbi delle unghie.
Rose diverse.
Sindrome di Stevens-Johnson.
Necrosi epidermica avvelenata.
Dolore. Febbre. Mucinite. Aumenta la lipasi. INR anomalo. ** Sindrome da eritrodistesia palmo-plantare nella terminologia Meddra # Secondo Drug -Indieu Liver Injury -Dili) del gruppo internazionale di esperti Dili. Descrivi alcune reazioni dannose sanguinamento In due test di fase III con controllo pot, il rapporto generale sanguinamento/sanguinamento è stato del 19,3% nei pazienti trattati con Stivarga. La maggior parte dei casi di eventi emorragici nei pazienti trattati con Stivarga hanno livelli da lievi a medi (livelli 1 e 2: 16,9%), in particolare sangue dal naso (7,6%). Eventi fatali mortali nei pazienti trattati con StivARGA sono stati osservati raramente (0,6%) e si verificano nel tratto respiratorio, digestivo e sessuale. Infezioni Nei due test di fase III con un controllo di Placebo, i pazienti trattati con Stivarga sono stati più infetti rispetto ai pazienti trattati con placebo (tutti i livelli: 31,0% rispetto a 14,4%). La maggior parte delle infezioni nei pazienti trattati con StivARGA sono da lievi a moderate (livelli e 2: 22,9%) e comprendono infezioni del tratto urinario (6,8%) nonché infezioni fungine della mucosa e infezioni fungine sistemiche (2,4%). Non vi è alcuna differenza nelle conseguenze fatali legate alle infezioni tra i gruppi di trattamento (0,6% nel gruppo Stivarga rispetto allo 0,6% nel gruppo Placebo). Reazione mano-palmo-pelle - Piede Nel test di fase III con un controllo di Placebo su pazienti con CRC con CRC metastatico, la frequenza complessiva della reazione cutanea pelle a mano è stata del 45,2% nei pazienti trattati con Stivarga rispetto al 7,1% nei pazienti che utilizzavano Placebo. La maggior parte dei casi di reazioni mano-piede nei pazienti trattati con Stivarga compaiono nel primo ciclo di trattamento e nel ciclo di trattamento da lieve a medio (livello 1 e 2: 28,6%, CRC). Il rapporto delle reazioni cutanee pelle-mano di livello 3 è del 16,6% (CRC). Ipertensione Nel test di fase III con un controllo di Placebo in pazienti con CRC metastatico, il rapporto generale di ipertensione è del 30,4% nei pazienti trattati con Stivarga rispetto al 7,9% nei pazienti che utilizzano Placebo. La maggior parte dei casi di ipertensione nei pazienti trattati con Stivarga compaiono nel primo ciclo di trattamento e presentano livelli da lievi a moderati (livelli 1 e 2: 22,8%). Il tasso di ipertensione di livello 3 è del 7,6% (CRC). Anomalie nei test Anomalie nei test di emergenza vengono osservate nei test di fase III con i controlli presentati nella Tabella 4 (vedere ulteriori "avvertenze speciali e caute"). Gli effetti collaterali che possono verificarsi durante l'uso del farmaco devono essere segnalati al medico.
Avvertenze
Prima di utilizzare il farmaco è necessario leggere attentamente le istruzioni e fare riferimento alle informazioni di seguito.
Controindicato
Pazienti con ipersensibilità ai principi attivi e ad eventuali ingredienti eccipienti nella formula.
Fai attenzione quando usi
Gli effetti sul fegato
I test di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi -Alt, aspartato aminotransferasi -ast e bilirubina) vengono spesso osservati nei pazienti trattati con Stivarga. In una piccola percentuale di pazienti sono state segnalate gravi anomalie nei test di funzionalità epatica (livello da 3 a 4) e disfunzione epatica con manifestazioni cliniche (inclusa la morte) (vedere "effetto indesiderato").
Raccomandazioni per eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con StivARGA e monitorare attentamente (almeno 2 settimane/ora) entro i primi 2 mesi di trattamento. Successivamente, si consiglia di continuare il monitoraggio almeno una volta al mese e quando vi siano indicazioni cliniche.
Regorafenib è un'uridina difosfato glucuronosil transferasi UGT1A1 (vedere Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione"). Nei pazienti con sindrome di Gilbert può verificarsi un aumento della bilirubina (indiretta (non coniugata).
Per i pazienti in cui il peggioramento dei test di funzionalità epatica può essere dovuto al trattamento con Stivarga (ad esempio, quando non vi sono altre cause chiare, come l'ostruzione biliare post-epatica o la progressione della malattia), è necessario attenersi all'aggiustamento della dose e ai consigli di supervisione riportati nella Tabella 2 (vedere la sezione "dose e utilizzo" - la sezione sull'aggiustamento della dose").
Necessità di monitorare attentamente la sicurezza generale nei pazienti con insufficienza epatica lieve o media (vedere la sezione "dose e utilizzo" - "Paziente epatostatico" e "caratteristiche farmacocinetiche"). L’uso di Stivarga non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh c) poiché Stivarga non è stato studiato in questo gruppo di popolazione e l’esposizione può essere aumentata in questi pazienti.
Pazienti con tumori mutanti Kras
Nei pazienti affetti da tumori con mutazione di Kras, il tempo di vita non progressivo (PFS) è stato registrato significativamente migliorato e l'efficacia della sopravvivenza complessiva (OS) è stata registrata inferiore in termini quantitativi (vedere le "proprietà farmacologiche"). Poiché la tossicità correlata al trattamento è significativa, i medici devono valutare attentamente i benefici e i rischi quando prescrivono Regorafenib a pazienti con tumore di Kras mutante.
Sanguinamento
Stivarga è associato ad un aumento della frequenza di eventi emorragici, talvolta fatali. (Vedere la sezione "effetti indesiderati"). Il numero di cellule del sangue e i parametri della coagulazione del sangue devono essere monitorati nei pazienti con fattori di rischio per sanguinamento e nei pazienti trattati con anticoagulanti (come warfarin) o che utilizzano altri prodotti terapeutici che aumentano il rischio di sanguinamento. In caso di sanguinamento che richiede un intervento medico di emergenza, si consiglia di prendere in considerazione l'interruzione di Stivarga.
ischemia e infarto miocardico
Stivarga è associato ad un aumento della frequenza di nuove cardiopatie ischemiche e di infarto miocardico (vedere "effetto indesiderato"). Pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dall'inizio del trattamento con Stivarga), recente infarto miocardico (entro 6 mesi dal trattamento con Stivarga) e pazienti con insufficienza cardiaca NYHA II o superiore dalla ricerca clinica.
I pazienti con una storia di ischemia devono essere monitorati con segni clinici e sintomi clinici di cardiopatia ischemica. Nei pazienti con cardiopatia ischemica e/o infarto miocardico progressivo si raccomanda di utilizzare Stivarga con interruzione fino alla risoluzione della malattia. La decisione di ritrattare Stivarga deve basarsi su un'attenta considerazione dei potenziali benefici e rischi di ciascun paziente. Stivarga dovrebbe essere terminato se non esiste una soluzione.
Sindrome da leucentfalopatia posteriore reversibile
È stata segnalata sindrome da leucecefalopatia posteriore reversibile (RPLS) in relazione al trattamento con Stivarga (vedere "effetto indesiderato"). I segni e i sintomi della RPLS comprendono convulsioni, mal di testa, disturbi mentali, disturbi visivi o cecità della corteccia, con o senza ipertensione. La diagnosi determina la necessità di RPLS di scattare fotografie del cervello. Nei pazienti affetti da RPLS, interrompere l'uso di Stivarga, insieme al controllo dell'ipertensione e al supporto terapeutico per altri sintomi. Non è chiara la sicurezza dell'inizio del riutilizzo della terapia con Stivarga in pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a RPLS.
puntura e perdite gastrointestinali
Nei pazienti trattati con Stivarga sono stati segnalati perforazione e perdite gastrointestinali (vedere il paragrafo "effetti indesiderati"). Questi incidenti sono noti anche come complicazioni comuni legate a malattie in pazienti con tumori maligni nell'addome. Stivarga deve essere interrotto nei pazienti con perforazione o perdite gastrointestinali. Non è nota la sicurezza di iniziare a riutilizzare Stivarga dopo una foratura o una perdita del tratto digestivo.
ipertensione arteriosa
Stivarga è associato ad un aumento della frequenza dell'ipertensione arteriosa (vedere la sezione "effetti indesiderati"). È necessario il controllo della pressione arteriosa prima di iniziare il trattamento con Stivarga. Monitoraggio raccomandato della pressione arteriosa e trattamento dell'ipertensione secondo le linee guida terapeutiche standard. In caso di ipertensione grave o prolungata, se trattata completamente, Stivarga e//o una dose ridotta come deciso dal medico curante (vedere la sezione "Dosaggio e utilizzo" - la sezione "Aggiustamento della dose"). In caso di ipertensione drammatica, Stivarga deve essere interrotto.
complicanze sulla guarigione delle ferite
Non esistono ricerche ufficiali condotte sugli effetti di Stivarga sulla guarigione delle ferite. Tuttavia, a causa dei prodotti per trattamenti antivascolari che possono inibire o influenzare la guarigione delle ferite, si consiglia di sospendere temporaneamente Stivarga per cautela nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici di grandi dimensioni. L’esperienza clinica all’inizio del trattamento dopo un intervento chirurgico esteso è limitata. Pertanto, la decisione di continuare a trattare Stivarga dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sulla valutazione clinica della situazione di guarigione della ferita.
Tossicità cutanea
Sindrome da eritrodisestesia mano-palmare-plantare) e l'eruzione cutanea sono le reazioni cutanee più comuni sulla pelle di Stivarga (vedere la sezione "effetti indesiderati"). Le misure di prevenzione dell’HFSR comprendono il trattamento delle bottiglie e l’uso di cuscinetti per scarpe e guanti per prevenire la pressione sulla pianta dei piedi e sui palmi delle mani. Il trattamento dell'HFSR può includere l'uso di creme cornee (come urea, acido salicilico o acido alfa-idrossilico, applicate quanto basta sulle aree interessate) e creme idratanti (ampiamente applicate) per ridurre i sintomi. È necessario prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e/o la sospensione temporanea di Stivarga o, in casi gravi o prolungati, l'interruzione a lungo termine di Stivarga (vedere la sezione "Dosaggio e utilizzo" - la sezione "aggiustamento della dose").
anomalie biochimiche e metaboliche
Stivarga è associato ad un aumento delle anomalie elettrolitiche (inclusi ipoglicemia, calcio nel sangue, ipoglicemia e ipokaliemia) e anomalie metaboliche (inclusi gli ormoni ormonali che stimolano la tiroide, la lipasi e l'amilasi). Le anomalie generali sono da lievi a moderate e non sono correlate a manifestazioni cliniche, e spesso non richiedono la sospensione dei farmaci o la riduzione della dose. Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici e metabolici durante il trattamento con Stivarga e di applicare trattamenti alternativi in conformità con le linee guida pratiche cliniche, se necessario. In caso di anomalie significative che durano a lungo o di recidiva, si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione temporanea della dose o l'interruzione permanente di Stivarga (vedere la sezione "Dosaggio e utilizzo" - la sezione "correzione della dose").
L'effetto del farmaco sulla guida e sull'uso di macchinari
Non esistono studi sugli effetti di Stivarga sulla guida o sull'uso di macchinari.
Se il paziente presenta sintomi che influenzano la capacità di concentrazione e di reazione durante il trattamento con Stivarga, non deve guidare o utilizzare macchinari fino a quando gli effetti non saranno ridotti.
Utilizzare farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento
contraccezione contraccettiva
Le donne incinte devono essere informate che Regorafenib può danneggiare il feto.
Le donne che potrebbero essere incinte e gli uomini devono garantire un uso contraccettivo efficace durante il trattamento e durare fino a 8 settimane dopo il trattamento.
Donne incinte
Non sono disponibili dati sull'uso di Regorafenib nelle donne in gravidanza.
In base al meccanismo d'azione, si sospetta che Regorafenib causi danni al feto durante la gravidanza.
Studi su animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere dati "Dati preclinici di sicurezza").
Non usare Stivarga durante la gravidanza, a meno che non sia chiaro e dopo un'attenta considerazione dei benefici per la madre e del rischio per il feto.
Allattamento al seno
Non è noto se Regorafenib/i suoi metaboliti saranno escreti nel latte materno.
Nei topi, i metaboliti di Regorafenib/ vengono escreti attraverso il latte.
Non è possibile escludere il rischio derivante dall'allattamento al seno, Regorafenib può danneggiare la crescita e lo sviluppo dei bambini (vedere i dati "Dati preclinici di sicurezza"). Deve interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Stivarga.
fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di Stivarga sulla fertilità umana. I risultati di ricerche sugli animali mostrano che Regorafenib può ridurre la fertilità degli animali maschi e femmine (vedere i dati "Dati preclinici di sicurezza").
Interazione farmacologica
Inibitori del CYP3A4/Inibitori del tatto
I dati in vitro indicano che Regorafenib è metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e dall'uridina difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A9.
Utilizzare ketoconazolo (400 mg per 18 giorni) Un potente inibitore del CYP3A4, con una singola dose di Regorafenib (160 mg su 5) che porta ad un aumento medio dell'esposizione a Regorafenib (AUC), circa 33% e riducono l'esposizione dei metaboliti attivi, M-2 (N-OXIT) e M-5 (N-ossido e N-desmetil) del 90%. È necessario evitare l'uso di forti inibitori intensivi del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, succo di pompelmo, iTraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo) a causa della loro influenza sull'esposizione allo stato stabile di Regorafenib e alle sue trasformazioni (M-2 e M-5) Rescue.
Utilizzare Rifampicina (600 mg per 9 giorni), un potente induttore del CYP3A4, con una singola dose di Regorafenib (160 mg il 7° giorno), portando ad una riduzione dell'AUC di Regorafenib in media di circa il 50%, un aumento da 3 a 4 volte dell'esposizione media dei metaboliti dell'attività M-5 e non modifica l'esposizione dell'attività M-2. Anche altri potenti principi attivi tattili CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) possono aumentare il metabolismo di Regorafenib. A causa della diminuzione della concentrazione plasmatica di Regorafenib si può portare a una riduzione efficace, evitando l'uso di sostanze che inducono fortemente il CYP3A4, oppure si dovrebbe prendere in considerazione la scelta di un farmaco alternativo se usato contemporaneamente, senza o con una capacità molto ridotta di toccare il CYP3A4.
UGT1A1 e UGT1A9
I dati in vitro mostrano che Regorafenib e i suoi metaboliti attivi M-2 inibiscono i glucuronidi intermedi delle uidina transferasi glucuronosil difosfato UGT1A1 e UGT1A9, mentre M-5 inibisce la concentrazione di UGT1A1 nel corpo in uno stato stabile.
L'uso di Regorafenib per una pausa di 5 giorni prima di usare Irinotecan aumenta circa il 44% dell'AUC media di SN-38, un substrato di UGT1A1 ed è una sostanza metabolica con attività di Irinotecan. È stato inoltre osservato che vi è un aumento medio dell'esposizione dell'AUC con l'irinotecan. Ciò dimostra che l'uso simultaneo di Regorafenib può aumentare l'esposizione del sistema ai substrati di UGT1A1 e UGT1A9.
Substrato BCRP (Breast Cancer Resistance Protein: Breast Cancer Protein) e P-Glycoprotein
I dati in vitro mostrano che Regorafenib è un inibitore della -bcrp e della p-glicoproteina. Il trattamento simultaneo di Regorafenib può aumentare la concentrazione plasmatica del substrato della BCRP, come il metotrexato, o dei substrati della glicoproteina p, come la digossina.
Substrati selettivi dei sottogruppi CYP
I dati in vitro mostrano che Regorafenib è un inibitore competitivo del citocromo CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 nella concentrazione di Vivo in uno stato stabile (la concentrazione plasmatica dell'unghia è 8,1 micromolare). I potenziali inibitori in vitro per CYP3A4 e CYP2C19 sono meno evidenti.
È stata condotta una ricerca clinica sui substrati per valutare l'efficacia di 14 giorni di utilizzo di Regorafenib con una dose di 160 mg sulla farmacocinetica del substrato di CYP2C8 (Rosiglitazone), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2C19 (Omeprazolo) e CYP3A4 (Midazolam). I dati farmacocinetici mostrano che Regorafenib può essere utilizzato contemporaneamente ai substrati del CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 senza interazioni cliniche farmacologiche (vedere ulteriori "avvertenze speciali e caute").
antibiotici
L'analisi concentrazione-tempo mostra che Regorafenib e i suoi metaboliti possono subire un give-giver (vedere la sezione "proprietà farmacocinetiche"). L'uso simultaneo di antibiotici che agiscono sui nervi del tratto gastrointestinale può ostacolare la circolazione epatica di Regorafenib e può portare ad una riduzione dell'esposizione a Regorafenib. Il significato clinico di queste potenziali interazioni non è noto, ma potrebbe ridurre l'efficacia di Regorafenib.
Farmaci montati sugli acidi biliari
Regorafenib, M-2 e M-5 sono in grado di subire la circolazione intestinale (vedere paragrafo 5.2). I farmaci montati sugli acidi biliari come la colestiramina e il colesterolo possono interagire con Regorafenib formando complessi insolubili che possono influenzare l’assorbimento (o il riassorbimento), portando così alla capacità di ridurre l’esposizione. Il significato clinico di queste potenziali interazioni non è noto, ma può portare alla riduzione dell'efficacia di Regorafenib.
Conservazione
non più di 30 ° C.
Conservato nella confezione originale per evitare l'umidità.
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