Stivarga Bayer 結腸がんおよび直腸がん治療用 (28 錠)
剤形 28錠入り箱
仕様 レゴラフェニブ
成分
| 成分情報 | コンテンツ |
| レゴラフェニブ | 40% |
用途
適応症
スチバーガは、結腸直腸がん (CRC) の以前の転移性転移の治療に指定されています。または、患者が野生歯髄を有する場合、フルオロピリミジン誘導体、VEGF 耐性、および EGFR 耐性を含む化学療法レジメンの使用候補とはみなされません。
薬理学
薬理学的特性:
薬理学的グループ: 抗がん剤、プロテインキナーゼ阻害剤。
コード ATC: L01xe21
影響のメカニズムと薬理効果。
レゴラフェニブは不活化された口腔腫瘍であり、腫瘍 (Vegfr1、-2、-3、tie2)、癌 (Ret、RAF -1、Braf、BrafV600E) および腫瘍環境 (PDGFR、FGFR) での新しい血管の誕生に関連するキナーゼを含む多くのプロテイン キナーゼを強力に阻害します。前臨床研究では、レゴラフェニブは、抗血管作用および抗増殖作用が示された義務腫瘍を含む多数の腫瘍モデルに対して強力な抗がん活性を有することが示されています。さらに、レゴラフェニブは生体内で抗転移効果を示しました。ヒトにおける主な代謝物 (M-2 および M-5) は、レゴラフェニブの In Vitro モデルおよび In Vivo モデルと比較して同じ効果を示します。
臨床的かつ効果的かつ効果的です。
医薬品に関する詳細については、添付の医薬品の使用説明書をご覧ください。
薬物動態
レゴラフェニブは、40 mg を含む 4 錠の形でわずか 160 回のレゴラフェニブを服用した後、約 3 ～ 4 時間で平均血漿濃度約 2.5 mg/l に達します。経口溶液と比較した錠剤の比較的平均的なバイオアベイラビリティは 69～83% です。
レゴラフェニブの濃度とその活性薬理学的代謝物 M-2 (N-オキシド) および M-5 (N-オキシドおよび N-デスメチル) は、高脂肪の朝食を摂取した場合や空腹時に摂取した場合と比較して、低脂肪の朝食を摂取した後に最も高くなります。ベジタリアンと比較して、レゴラフェニブへの曝露レベルは、高脂肪の朝食と一緒に使用した場合は48％増加し、低脂肪の朝食と一緒に使用した場合は36％増加しました。 M-2 および M-5 代謝物の曝露レベルは、レゴラフェニブを低脂肪の朝食と一緒に使用した場合、ベジタリアンに比べて高く、脂肪の豊富な食事と一緒に使用した場合は、ベジタリアンに比べて低くなります。
濃度データ - レゴラフェニブの血漿時間および主要代謝産物は、24 時間の投与期間中にギバー循環の関与により多くの爪が存在することを示しています。 Vitro では、レゴラフェニブは高い割合 (99.5%) の血漿タンパク質に結合します。
レゴラフェニブは、CYP3A4 仲介体を介した酸化代謝によって主に肝臓で代謝され、UGT1A9 仲介体を介したグルクロニドによって代謝されます。レゴラフェニブの 2 つの主要な代謝物と 6 つのサブ代謝物が血漿中で測定されています。ヒト血漿中のレゴラフェニブの投与代謝物は M-2 (N-サイト) と M-5 (N-オキシドおよび N-デスメチル) であり、薬理活性があり、安定状態のレゴラフェニブと同様の濃度を持っています。
M-2 および M-5 の in vitro でのタンパク質凝集力は、レゴラフェニブと比較して高くなります (99.8% および 99.95% の順)。
細菌系は薬物および非最終代謝産物 (肝循環) の再吸収のみを許可するため、代謝物質は消化管内で減少または加水分解される可能性があります。
飲酒後のレゴラフェニブの平均販売時間と血漿中の M-2 代謝物は、さまざまな研究で 20 ～ 30 時間の間で変動します。 M-5 代謝物の平均販売時間は約 60 時間 (40 ～ 100 時間) です。
放射線量の約 90% は薬の服用後 12 日以内に検出され、線量の約 71% は便中に排泄され (47% は母物質、24% は代謝性)、線量の約 19% はグルクロニドの形で尿中に排泄されます。
グルクロニドの尿中への排泄は、安定した状態の条件下では 10% 未満に減少します。糞便中に見出される母化合物は、薬物が吸収されないだけでなく、グルクロニドまたは M-2 代謝物の腸管内での薬物の吸収に由来する可能性があります。
安定状態でのレゴラフェニブ系の曝露は用量に比例して 60 mg まで増加し、用量比が 60 mg を超えると増加は少なくなります。レゴラフェニブの蓄積は安定した状態にあり、販売時期や使用回数に応じて血漿中濃度が約2倍に上昇します。安定した状態では、レゴラフェニブを 160 mg 摂取した後、レゴラフェニブの平均血漿ピーク濃度は約 3.9 mg/l (8.1 マイクロモル) に達し、平均血漿濃度のピーク比は 2 未満です。
両方の代謝物、M-2 と M-5 は非線形の蓄積を示します。一方、レゴラフェニブの単回投与後の M-2 および M-5 の血漿濃度は、母化合物の血漿濃度よりもはるかに低いため、M-2 および M-5 の血漿安定血漿濃度は、レゴラフェニブの血漿中濃度と比較できます。
特殊な患者集団に関する追加情報
肝不全患者における Stivarga の薬物動態 Child-Pugh A および B (軽度から中程度) は、肝機能が正常な患者の薬物動態と同様です。肝性小児 pgh c (重度) の患者に関するデータはありません。レゴラフェニブは主に肝臓から排出され、この患者集団では曝露が増加する可能性があります。
生理学的モデルに基づく臨床データと薬物動態データがあり、レゴラフェニブとその代謝物 M-2 および M-5 の安定状態への曝露は、正常な腎機能を持つ患者と比較して、軽度および中程度の腎機能を持つ患者では同様であることが示されています。
レゴラフェニブの薬物動態は、重度の腎機能障害または末期の患者では研究されていません。 -段階の腎疾患。ただし、生理学的薬物動態モデルは、これらの患者に関連する変化を予測しません。
研究対象年齢（29 ～ 85 歳）において、年齢はレゴラフェニブの薬物動態に影響を与えません。
レゴラフェニブの薬物動態は性別の影響を受けません。
多くの異なるアジア集団（中国、日本、韓国）におけるレゴラフェニブへの曝露は、白い肌の患者にとっても同じ曝露空間を持っています。
男性および女性のがん患者を対象とした特別な QT 研究において、安定した状態でレゴラフェニブ 160mg を服用した後に QT を延長する効果があることは観察されません。
予知安全データ
ラット、ラット、イヌに反復投与した後、主に腎臓、肝臓、消化管、心臓、血腫系、リンパ球、内分泌系、生殖系、皮膚などの一部の臓器に有害な影響が観察されています。これらの影響は、人間で予測される曝露量（AUC 比較に基づく）以下の範囲内でシステムに曝露された場合に発生します。
若いマウスと成長期のマウスで歯と骨の変化が観察され、子供や十代の若者たちに対する潜在的なリスクが指摘されました。
レゴラフェニブによるがんの原因に関する研究は行われていません。
マウスを用いたインビトロおよびインビボの標準試験において、レゴラフェニブの遺伝子に対する毒性を試験する兆候はありません。
生殖に関する専門的な研究は行われていません。しかし、レゴラフェニブが雄と雌の生殖に悪影響を及ぼしている可能性は、マウスやイヌに反復投与した後に観察された精巣、卵巣、子宮の形態学的変化に基づいて考えられており、曝露レベルはヒトで予想されるよりも低かった（AUC比較に基づく）。変更は部分的にのみ回復します。
子宮の発育に対するレゴラフェニブの効果は、ヒトで予想される曝露レベル (AUC 比較に基づく) よりも低い曝露量でウサギに対して示されています。主な所見には、泌尿器系、心臓、大きな血管、骨の変形が含まれます。
服用する前に Stivarga Bayer 結腸がんおよび直腸がん治療用 (28 錠)
スチバーガは、がん治療に化学療法を使用した経験のある医師によって処方される必要があります。
使用方法
スチバーガは毎日同じ時間に服用する必要があります。錠剤は、おやつの後に水と一緒に飲み込む必要があります。
用量
推奨用量はレゴラフェニブ 160 mg (Stivarga 錠 4 錠、各錠剤にレゴラフェニブ 40 mg を含む) で、3 週間の治療期間中 1 日 1 回飲み、その後 1 週間休んで 4 週間のサイクルを形成します。
まだ有益な場合、または許容できない毒性が発生するまで治療を継続する必要があります (「特別かつ慎重な警告」を参照)。
臨床研究によると、全身状態 (PS) を有する患者は 2 以上です。 PS≥2 の患者に関するデータはほとんどありません。
投与量の調整
は、各個人の安全性と耐性に基づいて、投与量の中止および/または減量が必要になる場合があります。用量調整は40mg（1錠）単位となります。 1日の最低推奨用量は80mgです。 1 日の最大摂取量は 160 mg です。
手足の皮膚反応 (手足の皮膚反応 - HFSR /- 手足症候群 / 手のひら足症候群) の場合に適用する投与量の調整と対策を推奨するには、表 1 を参照してください。
表 1: 手足症候群 (HFSR) に対する用量調整と推奨対策。
用量を減らしても改善しない場合は、毒性がレベルまで解消されるまで少なくとも 7 日間の治療中止が必要です。 0-1。
用量レベルの増加は医師の決定によって許可されます。
治療に戻る場合は、40 mg (1 錠) を投与します。
用量レベルの増加は医師の決定によって許可されます。
が 2 回目に出現し、 は毒性が 0-1 で解消されるまで一時的に治療を中止しました。
治療に戻る場合は、40 mg (1 錠) を投与します。
用量レベルの増加は医師の決定によって許可されます。
4 回目の登場 治療する場合、用量は 40 mg (1 錠) です。 用量レベルの増加は医師の決定によって許可されます。
が 2 回目に表示されます サポート措置を直ちに適用します。毒性が 0 ～ 1 で解消されるまで、少なくとも 7 日間治療を一時的に中止します。 治療する場合、用量は 40 mg (1 錠) です。
表 2: 薬物に関連する肝機能検査で異常があった場合の推奨用量対策と方法。 はスチバーガの治療を続けています。 トランスアミナーゼ酵素が ULN (レベル 1) の 3 倍未満に戻るか、治療前のレベルに戻るまで、毎週肝機能を監視します。 トランスアミナーゼ酵素が ULN の 3 倍未満に戻るか、治療前のレベルに戻るまで、毎週肝機能をモニタリングします。 再利用の開始: 肝臓への毒性のリスクよりも利益の方が大きい場合は、Stivarga による治療を開始し、用量を 40 mg (1 錠) に減らし、毎週の肝機能を少なくとも 4 週間監視します。 治療前に回復または回復するまで肝機能を毎週監視します。 例外: ギルバート症候群の患者では、トランスアミナーゼが増加しているため、ALT および/または AST の増加の兆候に対して上記の推奨に従って治療する必要があります。 肝不全の患者 正常な肝機能を持つ患者と比較して、軽度の肝不全患者 (Child-Pugh a) または平均的な肝不全患者 (Child-Pugh B) の間に曝露量に重要な臨床的差異があるという観察はありません。軽度および中度の肝不全患者には用量調整はありません。 これらの患者に対する慎重な安全監視の推奨事項 (詳細については、「使用時の特別で慎重な警告」および「薬物動態学的特性」を参照してください)。 重度肝不全患者 (Child-Pugh C) の患者への使用は推奨されません。これは、Stivarga がこの集団グループでは研究されていないためです。 腎不全患者 臨床研究では、軽度の腎障害のある患者と正常な腎機能を持つ患者の間で、曝露、安全性、有効性に差はありません。限られた薬物動態データは、中等度の腎不全患者における曝露に差がないことを示しています。軽度または中度の腎不全の患者では用量を調整する必要はありません（「薬物動態学的特徴」も参照）。重度の腎障害のある患者に関する臨床データはありません。 老人 臨床研究では、曝露量に大きな差はありません。安全性または有効性は、高齢患者（65 歳以上）と若い患者の間で観察されます。 75 歳以上の患者に関する情報はほとんどありません。 子供 結腸直腸がんの診察を受ける小児患者にはスチバーガを使用しないでください。 服用量を忘れた場合はどうすればよいですか?患者は忘れた用量を補うために同じ日に 2 回分を服用しないでください。
副作用
安全性情報の概要
StivARAGA の全体的な安全性情報は、転移性結腸直腸がん (CRC) 患者 500 名を対象としたプラセボ対照の第 III 相データを含む、臨床試験で治療を受けた 1,200 名以上の患者からのデータに基づいています。 StivARGA を使用している患者で最も一般的（30% 以上）の最も一般的な反応は、脱力感/疲労感、足裏の皮膚反応、下痢、食欲の低下と食事の量の減少、高血圧、声の喪失、および感染症です。
スチバーガを使用した患者における最も深刻な反応 は、重度の肝障害、出血、消化管の穿刺です。
有害反応の表
有害な反応は、表 3 に示すように、Stivarga で治療された患者を対象とした臨床研究で報告されています。それらは臓器系ごとに分類されています。最も適切な Meddra 用語は、特定の反応とその同義語、および関連する病理を説明するために使用されます。
薬物の有害な反応は頻度ごとにグループ化されています。周波数グループは次の規則に従って決定されます。 非常に一般的: ≥ 1/10。共通: ≥ 1/100 ～
各頻度グループで、望ましくない影響が重症度の順に表示されます。
表 3: スチバーガで治療された患者を対象とした臨床試験で有害な反応が報告されています。
代理店システム
(メドラ)
治癒した悪性腫瘍、非特異的腫瘍（嚢胞やポリープを含む）。
貧血。
血中のリン酸塩を下げる。
血中カルシウムの低下。
血中ナトリウムを低下させます。
血流が低下します。
高尿酸血症。
心筋梗塞。
心筋虚血。
高血圧。
口内炎。
嘔吐。
吐き気。
味覚障害。
口渇。
胃 - 食道。
胃炎。
消化管の穿孔*。
消化管の漏れ。
脚-手 **。
レッダーズ。
脱毛。
乾燥肌。
皮膚の剥離。
爪の病気。
さまざまなバラ。
スティーブンス・ジョンソン症候群。
中毒による表皮壊死。
痛み。 発熱。 粘液炎。 リパーゼを増やします。 異常な INR。 ** メドラ用語での手掌・足底赤血球異常感覚症候群 # 国際ディリ専門家グループの薬物 - インド肝損傷 - ディリによると。 いくつかの有害な反応について説明します 出血 ポットコントロールを使用した 2 つの第 III 相試験では、Stivarga で治療された患者の出血/出血の一般的な比率は 19.3% でした。スチバーガで治療を受けた患者の出血事象のほとんどは軽度から中程度のレベル（レベル 1 および 2：16.9%）であり、最も顕著なのは鼻血（7.6%）です。 StivARGA で治療された患者における致死的事象はめったに見られません (0.6%) が、呼吸器、消化管、性器管で発生します。 感染症 プラセボを対照とした二相試験 III では、Stivarga で治療された患者はプラセボを投与された患者よりも多く感染しました (全レベル: 31.0% 対 14.4%)。 StivARGA で治療された患者のほとんどの感染症は軽度から中等度であり (レベルおよび 2: 22.9%)、尿路感染症 (6.8%)、粘膜の真菌感染症および全身性の真菌感染症 (2.4%) が含まれます。治療群間で感染症に関連した致命的な結果に差はありません（プラセボ群の0.6%と比較してスチバーガ群では0.6%）。 手、手のひら、皮膚の反応 - 足 転移性大腸癌患者を対象としたプラセボ対照の III 相試験では、皮膚から手への皮膚反応の全体的な頻度は、プラセボを使用した患者では 7.1% であったのに対し、スチバーガで治療された患者では 45.2% でした。スチバーガで治療された患者における手足反応のほとんどのケースは、最初の軽度から中程度の治療サイクルで現れます（レベル 1 および 2: 28.6%、CRC）。皮膚と手の皮膚反応レベル 3 の割合は 16.6% (CRC) です。 高血圧 転移性大腸癌患者を対象としたプラセボを対照とした第 III 相試験では、高血圧の一般的な割合は、プラセボを使用した患者では 7.9% であるのに対し、スチバーガで治療を受けた患者では 30.4% でした。スチバーガで治療されている患者の高血圧のほとんどのケースは、最初の治療サイクルで現れ、軽度から中等度のレベルです（レベル 1 および 2: 22.8%）。高血圧レベル 3 の割合は 7.6% (CRC) です。 異常をテストしています 緊急検査の異常は、表 4 に示されている対照を使用した第 III 相検査で観察されます (「特別かつ慎重な警告」を参照)。 薬の使用中に発生する可能性のある副作用については、医師に報告する必要があります。
警告
薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。
禁忌
処方中の有効成分および賦形剤成分に対して過敏症のある患者。
使用時には注意してください
肝臓への影響
肝機能検査 (アラニンアミノトランスフェラーゼ -Alt、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ -ast、およびビリルビン) は、スチバーガで治療された患者でよく観察されます。肝機能検査における重篤な異常（レベル 3 ～ 4）および臨床症状（死亡を含む）を伴う肝機能障害が少数の患者で報告されています（「望ましくない影響」を参照）。
StivARGA 治療を開始する前に肝機能検査 (ALT、AST、ビリルビン) を実施し、治療後最初の 2 か月以内に注意深くモニタリング (1 回あたり少なくとも 2 週間) することを推奨します。その後は、少なくとも月に一度、臨床上の兆候が現れた場合にはモニタリングを継続することをお勧めします。
レゴラフェニブは、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ UGT1A1 です (「他の薬剤との相互作用および他の形態の相互作用」を参照)。ギルバート症候群の患者では、間接 (非結合型) ビリルビンの増加が発生する可能性があります。
肝機能検査の悪化がスチバーガ治療によるものである可能性がある患者の場合（たとえば、肝後胆道閉塞や病気の進行など、他に明確な原因がない場合）、表 2 の用量の調整と監督上のアドバイスに従う必要があります（「用量と使用」セクションの「用量調整」セクションを参照）。
軽度または中度の肝不全患者の一般的な安全性を注意深く監視する必要があります (「用量と使用法」セクションの「肝静止患者」および「薬物動態特性」を参照)。スチバーガは重度肝不全患者（Child-Pugh c）では使用が推奨されません。これは、この集団ではスチバーガが研究されておらず、これらの患者では暴露が増加する可能性があるためです。
変異型腫瘍 Kras を有する患者
Kras 変異腫瘍を有する患者では、進行していない生存期間 (PFS) が大幅に改善され、全生存期間 (OS) の有効性が量的に低いことが記録されています (「薬理学的特性」を参照)。治療に関連する毒性は重大であるため、医師は変異型腫瘍 Kras の患者にレゴラフェニブを処方する場合、利点とリスクを慎重に評価する必要があります。
出血
スチバーガは出血の頻度の増加と関連しており、場合によっては致命的です。 (「望ましくない影響」セクションを参照してください)。出血の危険因子がある患者、抗凝固剤（ワルファリンなど）で治療されている患者、または出血のリスクを高めるその他の治療薬を使用している患者では、血球数と血液凝固パラメータを監視する必要があります。緊急医療介入が必要な出血の場合は、スチバーガの中止を検討することをお勧めします。
虚血および心筋梗塞
スチバーガは、新たな虚血性心疾患および心筋梗塞の頻度の増加と関連しています (「望ましくない影響」を参照)。不安定狭心症または新たに誘発された狭心症（スチバーガの治療開始から3か月以内）、最近心筋梗塞を起こした患者（スチバーガの治療から6か月以内）、臨床研究によるNYHA II以上の心不全の患者。
虚血の病歴のある患者は、虚血性心疾患の臨床徴候および臨床症状を監視する必要があります。虚血性心疾患および/または進行性心筋梗塞の患者には、疾患が解決するまでスチバーガ中断を使用することが推奨されます。スチバーガの再治療の決定は、各患者の潜在的な利益とリスクを慎重に考慮した上で行われなければなりません。解決策がない場合は、Stivarga を終了する必要があります。
可逆性後部白血球症症候群
可逆性後白質脳症症候群 (RPLS) は、Stivarga 治療に関連して報告されています (「望ましくない効果」を参照)。 RPLS の兆候や症状には、高血圧の有無にかかわらず、けいれん、頭痛、精神障害、視覚障害、皮質失明などが含まれます。診断により、RPLS が脳写真を撮影する必要があるかどうかが判断されます。 RPLS患者の場合は、高血圧の管理と他の症状の治療サポートとともに、スチバーガの使用を中止してください。以前に RPLS を受けた患者におけるスチバーガ療法の再使用開始の安全性は不明です。
穿刺および胃腸漏れ
スチバーガで治療された患者では、穿孔と胃腸の漏れが報告されています (「望ましくない効果」セクションを参照)。これらの出来事は、腹部に悪性腫瘍がある患者の病気に関連した一般的な合併症としても知られています。穿孔または胃腸漏れのある患者には、スチバーガの使用を中止する必要があります。消化管に穴が開いたり、漏れたりした後にスチバーガを再利用し始めることの安全性については不明です。
動脈性高血圧症
スチバーガは、動脈性高血圧症の頻度の増加と関連しています (「望ましくない影響」セクションを参照)。スチバーガによる治療を開始する前に血圧管理が必要です。標準治療ガイドラインに従って血圧をモニタリングし、高血圧を治療することが推奨されます。重度の高血圧または長期にわたる高血圧の場合は、完全に治療されているかどうかに関係なく、治療医師の決定に従ってスチバーガおよび/または用量の減量が行われます（「用量および使用法」セクションの「用量調整」セクションを参照）。劇性高血圧の場合は、Stivarga の使用を中止する必要があります。
創傷治癒における合併症
創傷治癒に対するスチバーガの効果について行われた正式な研究はありません。ただし、抗血管治療製品は創傷治癒を阻害したり影響を与える可能性があるため、大規模な手術を受けた患者には注意して一時的にスチバーガの使用を中止することをお勧めします。大規模な外科的介入後の治療開始時の臨床経験は限られています。したがって、大規模な外科的介入後にスチバーガの治療を継続するかどうかは、創傷の治癒状況の臨床評価に基づいて決定する必要があります。
皮膚毒性
手、掌、足底の赤血球、感覚症候群) および発疹は、Stivarga の皮膚で最も一般的な皮膚反応です (「望ましくない影響」セクションを参照)。 HFSR の予防策には、ボトルの処理、足の裏や手のひらへの圧力を防ぐための靴用クッションや手袋の使用が含まれます。 HFSR 治療には、症状を軽減するために角質クリーム (尿素、サリチル酸、アルファ ヒドロキシル酸などを患部に適量塗布) や保湿剤 (広範囲に塗布) の使用が含まれる場合があります。スチバーガの用量の減量および/または一時的な中止、または重度または長期の場合には、スチバーガの長期中止を考慮する必要があります (「用量と使用法」セクションの「用量調整」セクションを参照)。
生化学および代謝の異常
スチバーガは、電解質異常 (低血糖、血中カルシウム、低血糖ナトリウム、低カリウム血症など) および代謝異常 (甲状腺、リパーゼ、アミラーゼを刺激するホルモンホルモンなど) の増加と関連しています。一般的な異常は軽度から中等度であり、臨床症状とは無関係であり、多くの場合、薬を中止したり、用量を減らしたりする必要はありません。スチバーガ治療中は生化学パラメータおよび代謝パラメータを監視し、必要に応じて臨床実践ガイドラインに従って代替治療を適用することが推奨されます。重大な異常が長期間続く場合、または再発した場合には、スチバーガの投与を一時的に中止または減量するか、永久に中止することを検討する必要があります (「投与量と使用法」セクションの「投与量の修正」セクションを参照)。
機械の運転や操作に対する薬物の影響
運転や機械の使用に対するスチバーガの影響に関する研究はありません。
スチバーガによる治療中に患者に集中力や反応能力に影響を与える症状がある場合は、効果が軽減されるまで車の運転や機械の操作を行ってはなりません。
妊娠中および授乳中の女性向けの薬の使用
避妊
妊娠中の女性には、レゴラフェニブが胎児に害を及ぼす可能性があることを通知する必要があります。
妊娠の可能性がある女性と男性は、治療中は効果的な避妊法を使用し、治療後は最長 8 週間継続する必要があります。
妊婦
妊婦におけるレゴラフェニブの使用に関するデータはありません。
作用機序に基づいて、レゴラフェニブは妊娠中に胎児に障害を引き起こす疑いがあります。
動物実験では生殖に対する毒性が示されています (データ「前臨床安全性データ」を参照)。
母体への利益と胎児へのリスクを慎重に検討した後、明らかでない限り、妊娠中にスチバーガを使用しないでください。
授乳中
レゴラフェニブ/代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。
マウスでは、レゴラフェニブ/代謝産物は乳を通じて排泄されます。
母乳育児のリスクを排除することはできず、レゴラフェニブは子供の成長と発達に悪影響を与える可能性があります (データ「前臨床安全性データ」データを参照)。スチバーガによる治療中は授乳を中止する必要があります。
生殖能力
人間の生殖能力に対するスチバーガの影響に関するデータはありません。動物研究の結果は、レゴラフェニブが雄と雌の動物の生殖能力を低下させる可能性があることを示しています (データ「前臨床安全性データ」データを参照)。
薬物相互作用
CYP3A4 阻害剤/Touch 阻害剤
インビトロの数値は、レゴラフェニブがシトクロム CYP3A4 およびウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ UGT1A9 によって代謝されることを示しています。
ケトコナゾール（400 mg を 18 日間）を使用します。強力な CYP3A4 阻害剤であり、レゴラフェニブの単回投与（5 回で 160 mg）により、平均体重増加につながります。レゴラフェニブ曝露 (AUC) は約 33%、活性代謝物 M-2 (N-OXIT) および M-5 (N-オキシドおよび N-デスメチル) の曝露は 90% 減少します。強力な強力な阻害剤 CYP3A4 (例、クラリスロマイシン、グレープフルーツ ジュース、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール) の使用は、レゴラフェニブの安定状態とその変換 (M-2 および M-5) レスキューへの曝露に影響を与えるため、避ける必要があります。
強力な CYP3A4 誘導であるリファンピン (600 mg を 9 日間) とレゴラフェニブの単回投与 (7 日目に 160 mg) を併用すると、レゴラフェニブの AUC が平均約 50% 減少し、M-5 活性代謝物の平均暴露量の 3 ～ 4 倍増加しますが、M-2 活性の暴露量は変化しません。他の強力な活性タッチ物質 CYP3A4 (フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど) もレゴラフェニブの代謝を増加させる可能性があります。レゴラフェニブの血漿中濃度が低下するため、強力な CYP3A4 誘導物質の使用を避けて効果的な濃度低下につながる可能性があります。あるいは、同時に使用する場合は、CYP3A4 作用がないか、またはほとんど作用しない代替薬の選択を検討する必要があります。
UGT1A1 および UGT1A9
インビトロの図は、レゴラフェニブとその活性代謝物 M-2 がウイジントランスフェラーゼのグルクロノシル二リン酸 UGT1A1 および UGT1A9 による中間グルクロニドを阻害するのに対し、M-5 は安定した状態で体内の濃度で UGT1A1 を阻害することを示しています。
イリノテカンを使用する前に 5 日間の休憩のためにレゴラフェニブを使用すると、平均値の約 44% が増加します。 UGT1A1の基質であり、イリノテカンの活性を有する代謝物質であるSN-38のAUC。また、イリノテカンによる AUC 曝露の平均増加があることも観察されました。これは、レゴラフェニブの同時使用により、UGT1A1 と UGT1A9 の基質への全身の曝露が増加する可能性があることを示しています。
BCRP 基質 (乳がん耐性タンパク質: 乳がんタンパク質) と P 糖タンパク質
インビトロデータは、レゴラフェニブが bcrp および p -糖タンパク質阻害剤であることを示しています。レゴラフェニブの同時治療により、メトトレキサートなどの BCRP の基質、またはジゴキシンなどの p-糖タンパク質の基質の血漿中濃度が増加する可能性があります。
CYP サブグループの選択的基質
インビトロデータは、レゴラフェニブが安定状態の Vivo の濃度 (血漿爪濃度は 8.1 マイクロモル) でシトクロム CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6 の競合阻害剤であることを示しています。 CYP3A4 および CYP2C19 の in vitro 阻害剤の可能性はあまり明らかではありません。
基質臨床研究は、CYP2C8 (ロシグリタゾン)、CYP2C9 (S-ワルファリン)、CYP2C19 (オメプラゾール)、および CYP3A4 (ミダゾラム) の基質の薬物動態に対する、160 mg の用量でレゴラフェニブを 14 日間使用した場合の有効性を評価するために実施されました。薬物動態データは、レゴラフェニブが臨床薬物相互作用なしに CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19 基質と同時に使用できることを示しています (詳細は「特別で慎重な警告」を参照してください)。
抗生物質
濃度 - 時間の分析は、レゴラフェニブとその代謝物が与える - 与える可能性があることを示します (「薬物動態特性」セクションを参照)。消化管神経に影響を与える抗生物質を同時に使用すると、レゴラフェニブの肝臓循環が妨げられ、レゴラフェニブへの曝露量が減少する可能性があります。これらの潜在的な相互作用の臨床的重要性は不明ですが、レゴラフェニブの有効性が低下する可能性があります。
胆汁酸を配合した薬剤
レゴラフェニブ、M-2 および M-5 は腸循環を行うことができます (セクション 5.2 を参照)。コレスチラミンやコレステロールなどの胆汁酸に結合した薬物は、吸収（または再吸収）に影響を与える可能性のある不溶性複合体を形成することによってレゴラフェニブと相互作用することがあり、その結果、曝露を減らすことができます。これらの潜在的な相互作用の臨床的重要性は不明ですが、レゴラフェニブの有効性の低下につながる可能性があります。
保管
30 °C 以下で保管してください。
湿気を避けるため、元のパッケージに入れて保管してください。
その他の薬
- Adenuric
- ATOZET 10 MG/20 MG FILM-COATED TABLETS
- BENZHEXOL 5MG TABLETS
- CIPRALEX 10MG TABLETS
- Karvea
- WHITE LINIMENT B.P.
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