Tratamento Stivarga Bayer para câncer de cólon e reto (28 comprimidos)
Forma farmacêutica Caixa de 28 comprimidos
Especificações Regorafenibe
Ingrediente
| Informações de composição | Contente |
| Regorafenibe | 40% |
Usos
Indicações
Stivarga é indicado para tratar metástases metastáticas prévias de câncer colectretal (CCR), ou não é considerado candidato ao uso de regime de quimioterapia com derivados de fluoropirimidina, resistência a VEGF e resistente a EGFR se os pacientes tiverem polpa selvagem.
Farmacologia
Propriedades farmacológicas:
Grupo farmacológico: agentes anticancerígenos, inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01xe21
Mecanismo de impacto e efeitos farmacológicos.
Regorafenibe é um tumor oral inativado, forte inibição de muitas proteínas quinases, incluindo quinase relacionada ao novo nascimento vascular em tumores (Vegfr1, -2, -3, tie2), câncer (Ret, RAF -1, Braf, BrafV600E) e ambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Em estudos pré-clínicos, o regorafenibe demonstrou ter uma forte atividade anticancerígena em um grande número de modelos tumorais, incluindo tumores de serviço demonstrados sob efeitos antivasculares e antiproliferação. Além disso, o regorafenibe demonstrou efeito antimetastático na Vivo. Os principais metabólitos em humanos (M-2 e M-5) mostram o mesmo efeito em comparação com os modelos Regorafenibe In Vitro e In Vivo.
Clinicamente e efetivamente eficaz e eficaz
Consulte mais informações sobre medicamentos nas instruções de uso de medicamentos anexas.
farmacocinética
O regorafenibe atinge uma concentração plasmática média de cerca de 2,5 mg/l cerca de 3 a 4 horas após tomar a única dose de 160 Regorafenibe na forma de 4 comprimidos contendo 40 mg. A biodisponibilidade relativamente média dos comprimidos em comparação com a solução oral é de 69-83%.
A concentração de regorafenibe e seus metabólitos farmacológicos ativos M-2 (N-Óxido) e M-5 (N-Óxido e N-Desmetil) são mais altas depois de tomar um café da manhã com baixo teor de gordura em comparação com o café da manhã com alto teor de gordura ou beber quando estiver com fome. O nível de exposição ao regorafenibe aumentou 48% quando utilizado com café da manhã rico em gordura e 36% quando usado com café da manhã com baixo teor de gordura, em comparação com vegetarianos. O nível de exposição dos metabólitos M-2 e M-5 é maior quando o regorafenibe é usado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação com o vegetariano, e menor quando usado com uma refeição rica em gordura em comparação com o vegetariano.
Os dados de concentração - o tempo plasmático do plasma do regorafenibe, bem como os principais metabólitos mostram que há muitas unhas durante o período de dosagem de 24 horas, com a participação da circulação do doador. In vitro, o regorafenibe está ligado a uma alta proporção de proteínas plasmáticas (99,5%).
O regorafenibe é metabolizado principalmente no fígado por metabolismo oxidativo através de intermediários CYP3A4, bem como glicuronídeos através de intermediários UGT1A9. Os dois principais metabólitos e seis submetabólitos do regorafenibe foram determinados no plasma. Os metabólitos administrativos do Regorafenibe no plasma humano são M-2 (sítio N) e M-5 (N-Óxido e N-Desmetil), têm atividade farmacológica e concentrações semelhantes às do Regorafenibe em estado estável.
A coesão proteica in vitro de M-2 e M-5 é maior (na ordem de 99,8% e 99,95%) em comparação com Regorafenibe.
As substâncias metabólicas podem ser reduzidas ou hidrolisadas no trato gastrointestinal porque o sistema bacteriano só permite a reabsorção de medicamentos e metabólitos não-conclusivos (circulação hepática).
Depois de beber, o tempo médio de venda do regorafenibe e seus metabólitos M-2 no plasma oscilam entre 20 e 30 horas em diferentes estudos. O tempo médio de venda dos metabólitos M-5 é de cerca de 60 horas (de 40 a 100 horas).
Cerca de 90% das doses radioativas foram encontradas dentro de 12 dias após a ingestão do medicamento, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% é a substância-mãe, 24% é metabólica) e cerca de 19% da dose é excretada na urina na forma de glicuronídeo.
A excreção de glicuronídeos pela urina diminui abaixo de 10% em condições de estado estável. O composto mãe encontrado nas fezes pode ser derivado da absorção do fármaco no trato intestinal dos Glucuronídeos ou do metabolismo M-2, assim como o fármaco não é absorvido.
A exposição do sistema regorafenibe em um estado estável proporcional à dose aumenta para 60 mg e aumenta menos em uma proporção de dose superior a 60 mg. O acúmulo de regorafenibe encontra-se em estado estável, resultando em aumento de cerca de 2 vezes nas concentrações plasmáticas, adequado ao momento da venda e ao número de uso do medicamento. Num estado estável, o regorafenib atingiu uma concentração plasmática máxima média de cerca de 3,9 mg/l (8,1 micromolar) após tomar 160 mg de regorafenib e a proporção do pico da concentração plasmática média é inferior a 2.
Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, apresentam acumulação não linear. Enquanto isso, a concentração plasmática de M-2 e M-5 após uma dose única de Regorafenibe é muito menor do que a concentração plasmática do composto mãe, a concentração de plasma estável no plasma de M-2 e M-5 pode ser comparada às concentrações plasmáticas de Regorafenibe.
Informações adicionais sobre a população de pacientes especiais
Farmacocinética de Stivarga em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B (leve a média) semelhante à farmacocinética em pacientes com função hepática normal. Não existem dados para pacientes com hepatite hepática infantil (grave). O regorafenibe é eliminado principalmente pelo fígado e a exposição pode aumentar neste grupo populacional de pacientes.
Existem dados clínicos e farmacocinéticos baseados em modelos fisiológicos que mostram que a exposição ao estado estável do regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 são semelhantes em pacientes com função renal leve e média em comparação com pacientes com função renal normal.
A farmacocinética do regorafenibe não foi estudada em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal. No entanto, os modelos farmacocinéticos fisiológicos não prevêem quaisquer alterações relacionadas a esses pacientes.
A idade não afeta a farmacocinética do regorafenibe na idade do estudo (29 - 85 anos).
A farmacocinética do regorafenibe não é afetada pelo gênero.
A exposição ao regorafenibe em muitos grupos populacionais asiáticos diferentes (China, Japão, Coreia do Sul) tem o mesmo espaço de exposição para pacientes de pele branca.
Não observe que ele tenha o efeito de estender o QTC após tomar Regorafenibe 160 mg em um estado estável em um estudo especial de QT em pacientes com câncer do sexo masculino e feminino.
Dados de segurança precéptica
Após a repetição da dose para ratos, ratas e cães, foram observados efeitos nocivos em alguns órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato gastrointestinal, coração, sistema de hematomas, linfócitos, sistemas endócrinos, sistemas reprodutivos e pele. Esses efeitos ocorrem quando expostos ao sistema dentro ou abaixo da exposição prevista em humanos (com base na comparação da AUC).
Alteração de dentes e ossos foi observada em camundongos jovens e em crescimento e apontou um risco potencial para crianças e adolescentes.
Não foram realizados estudos de câncer causador de câncer de regorafenibe.
Não há indicação para testar a capacidade de toxicidade do gene do Regorafenibe em testes padrão in vitro e in vivo em camundongos.
Não foram realizados estudos especializados sobre reprodução. No entanto, o potencial do regorafenib ter afectado negativamente a reprodução masculina e feminina foi considerado com base nas alterações morfológicas nos testículos, nos ovários e no útero observado que após tomar o medicamento com doses repetidas em ratos e cães com o nível de exposição inferior ao esperado em humanos (com base na comparação da AUC). As alterações são recuperadas apenas parcialmente.
Foi demonstrado um efeito do Regorafenib no desenvolvimento do útero em coelhos com uma exposição inferior ao nível de exposição esperado em humanos (com base na comparação da AUC). Os principais achados incluem deformidades no sistema urinário, coração, grandes vasos sanguíneos e ossos.
Antes de tomar Tratamento Stivarga Bayer para câncer de cólon e reto (28 comprimidos)
Stivarga deve ser prescrito por um médico com experiência no uso de quimioterapia para tratamento de câncer.
Como usar
Stivarga deve ser tomado no mesmo horário todos os dias. A pílula deve ser engolida com água após o lanche.
Dosagem
A dose recomendada é de 160 mg de regorafenibe (4 comprimidos de Stivarga, cada um contendo 40 mg de regorafenibe), beber uma vez ao dia durante 3 semanas de tratamento e, em seguida, tirar uma licença de 1 semana para formar um ciclo de 4 semanas.
Deve continuar o tratamento quando ainda for benéfico ou até que ocorra uma toxicidade inaceitável (ver o "aviso especial e cauteloso").
Pacientes com condição sistêmica (PS) são iguais a 2 ou superior em pesquisa clínica. Existem poucos dados sobre pacientes com PS≥2.
ajuste de dose
pode ser necessário interromper e/ou reduzir a dose com base na segurança e tolerância de cada indivíduo. O ajuste posológico é aplicado em etapas de 40 mg (um comprimido). A dose diária mais baixa recomendada é de 80 mg. A dose diária máxima é de 160 mg.
Para recomendar ajuste de dose e medidas a serem aplicadas em caso de reação cutânea mão-pé-pé (Hand Foot Skin Reaction- HFSR /- Síndrome Mão-Pé /Síndrome palma-pés dos pés), ver Tabela 1.
Tabela 1: Ajuste de dosagem e medidas recomendadas para síndrome mão-pé (HFSR).
Se não melhorar mesmo que a dose tenha sido reduzida, a suspensão do tratamento é de pelo menos 7 dias, até que a toxicidade seja resolvida para o nível de 0-1.
O aumento do nível de dose é permitido por decisão do médico.
Ao retornar ao tratamento, a dose de 40 mg (um comprimido).
O aumento do nível de dose é permitido por decisão do médico.
apareceu pela segunda vez suspendeu temporariamente o tratamento até que a toxicidade fosse resolvida em 0-1.
Ao retornar ao tratamento, a dose de 40 mg (um comprimido).
O aumento do nível de dose é permitido por decisão do médico.
A 4ª aparição Quando tratado, a dose de 40 mg (1 comprimido). O aumento do nível de dose é permitido por decisão do médico.
aparece uma segunda vez Aplicando medidas de apoio imediatamente. Suspenda temporariamente o tratamento por pelo menos 7 dias até que a toxicidade seja resolvida em 0-1. Quando tratado, a dose de 40 mg (1 comprimido).
Tabela 2: As medidas e métodos de dose recomendados em caso de anormalidades nos testes de função hepática relacionados aos medicamentos. continua a tratar Stivarga. Monitore semanalmente a função hepática até que as enzimas transaminases retornem a Monitore semanalmente a função hepática até que as enzimas transaminases retornem a Iniciar a reutilização: Se os benefícios forem maiores que o risco de toxicidade no fígado, iniciar o tratamento com Stivarga, reduzir a dose de 40 mg (1 comprimido) e monitorar a função hepática semanalmente por pelo menos 4 semanas. Monitore semanalmente a função hepática até resolver ou retornar antes do tratamento. Exceções: Pacientes com síndrome de Gilbert apresentam aumento de transaminases que precisam ser tratados conforme recomendado acima para os sinais de aumento de ALT e/ou AST. Pacientes com insuficiência hepática Não há observação de que haja uma diferença clínica importante na exposição entre pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh a) ou pacientes com insuficiência hepática média (Child-Pugh B) em comparação com pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve e média. Recomendações cuidadosas de vigilância de segurança nesses pacientes (veja mais "advertências especiais e cautelosas quando usadas" e "características farmacocinéticas"). Stivarga não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) porque Stivarga não foi estudado neste grupo populacional. Pacientes com insuficiência renal Em estudos clínicos, não há diferença na exposição, segurança ou eficácia entre pacientes com insuficiência renal leve e pacientes com função renal normal. Os dados farmacocinéticos limitados mostram que não há diferença na exposição em doentes com insuficiência renal média. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou média (ver também “características farmacocinéticas”). Não existem dados clínicos para pacientes com insuficiência renal grave. Idosos Em estudos clínicos, não há diferença significativa na exposição. A segurança ou eficácia é observada entre pacientes idosos (idade ≥ 65) e pacientes jovens. Há muito pouca informação em pacientes com mais de 75 anos. Crianças Não usar Stivarga em pacientes pediátricos em consulta de câncer colorretal. O que fazer quando se esquece de uma dose? Os pacientes não devem tomar duas doses no mesmo dia para compensar a dose esquecida.
Efeitos colaterais
Resumo das informações de segurança
As informações gerais de segurança do StivARAGA baseiam-se em dados de mais de 1.200 pacientes tratados em ensaios clínicos, incluindo dados de fase III com um controle de Placebo de mais de 500 pacientes com câncer colorretal metastático (CCR). A reação mais comum das mais comuns (≥ 30%) em pacientes que usam StivARGA é fraqueza/fadiga, reação cutânea nos pés, diarreia, redução do apetite e redução da alimentação, hipertensão, perda de voz e infecção.
As reações mais graves de em pacientes em uso de Stivarga são danos hepáticos graves, hemorragia e perfuração do trato gastrointestinal.
Tabela de reações prejudiciais
As reações prejudiciais são relatadas em estudos clínicos em pacientes tratados com Stivarga mostradas na Tabela 3. Elas são classificadas por sistemas orgânicos. O termo Meddra mais apropriado é usado para descrever uma determinada reação e seus sinônimos e patologia relacionada.
A reação prejudicial do medicamento é agrupada por frequência. Os grupos de frequência são determinados pelas seguintes convenções: Muito comum: ≥ 1/10; Comum: ≥ 1/100 a
Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem de gravidade.
Tabela 3: As reações prejudiciais são relatadas em ensaios clínicos em pacientes tratados com Stivarga
Sistemas de agência
(Meddra)
Tumores curados, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos).
Anemia.
Reduza o fosfato no sangue.
Reduz o cálcio no sangue.
Reduz o sódio no sangue.
Reduz o sangue.
hiperuricemia.
Infarto do miocárdio.
isquemia miocárdica.
Hipertensão.
estomatite.
vômito.
Náusea.
Distúrbios do paladar.
boca seca.
Estômago - esôfago.
Gastrite.
Trato gastrointestinal perfurado*.
Vazamentos no trato digestivo.
Pernas-Mão **.
Redders.
Queda de cabelo.
pele seca.
Descamação da pele.
Distúrbios ungueais.
Rosas diversas.
Síndrome de Stevens-Johnson.
Necrose epidérmica envenenada.
Dor. Febre. Mucinite. Aumentar a lipase. INR anormal. ** Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar na terminologia Meddra # De acordo com Drug -Indieu Liver Injury -Dili) do grupo International Dili Expert. Descreva algumas reações prejudiciais sangramento Em dois testes de fase III com controle de maconha, a proporção geral de sangramento/ sangramento é de 19,3% em pacientes tratados com Stivarga. A maioria dos casos de eventos hemorrágicos em pacientes tratados com Stivarga apresenta níveis leves a médios (níveis 1 e 2: 16,9%), principalmente sangramentos nasais (7,6%). Eventos fatais em pacientes tratados com StivARGA são raramente observados (0,6%) e ocorrem no trato respiratório, digestivo e sexual. Infecções Em dois testes de fase III com controle de Placebo, os pacientes tratados com Stivarga foram mais infectados do que os pacientes que receberam placebo (todos os níveis: 31,0% comparado a 14,4%). A maioria das infecções em pacientes tratados com StivARGA são leves a moderadas (níveis e 2: 22,9%) e incluem infecções do trato urinário (6,8%), bem como infecções fúngicas na mucosa e infecções fúngicas sistêmicas (2,4%). Não há diferença nas consequências fatais relacionadas a infecções entre os grupos de tratamento (0,6% no grupo Stivarga em comparação com 0,6% no grupo Placebo). Reação mão-palma-pele - Pé No teste de fase III com controle de Placebo em pacientes com CCR com CCR metastático, a frequência global da reação pele-a-mão é de 45,2% em pacientes tratados com Stivarga em comparação com 7,1% em pacientes que usam Placebo. A maioria dos casos de reações mãos-pés em pacientes tratados com Stivarga aparecem no primeiro ciclo de tratamento, leve a médio (níveis 1 e 2: 28,6%, CRC). A proporção de reações cutâneas da pele para as mãos nível 3 é de 16,6% (CRC). Hipertensão No teste de fase III com controle de Placebo em pacientes com CCR com CCR metastático, a proporção geral de hipertensão é de 30,4% em pacientes tratados com Stivarga em comparação com 7,9% em pacientes que usam Placebo. A maioria dos casos de hipertensão em pacientes tratados com Stivarga surge no primeiro ciclo de tratamento e apresenta níveis leves a moderados (níveis 1 e 2: 22,8%). A taxa de hipertensão nível 3 é de 7,6% (CRC). Anormalidades nos testes Anormalidades nos testes de emergência são observadas em testes de fase III com controles apresentados na Tabela 4 (veja mais "aviso especial e cauteloso"). Os efeitos colaterais que podem ocorrer durante o uso do medicamento devem ser relatados ao médico.
Avisos
Antes de usar o medicamento você precisa ler atentamente as instruções e consultar as informações abaixo.
Contraindicado
Pacientes com hipersensibilidade aos princípios ativos e quaisquer excipientes da fórmula.
Tenha cuidado ao usar
Os efeitos no fígado
Os testes funcionais hepáticos (alanina aminotransferase -Alt, Aspartato Aminotransferase -ast e Bilirrubina) são frequentemente observados em pacientes tratados com Stivarga. Anormalidades graves nos testes de função hepática (nível 3 a 4) e disfunção hepática com manifestações clínicas (incluindo morte) foram relatadas em uma pequena porcentagem de pacientes (ver "efeito indesejável").
Recomendações para realizar testes de função hepática (ALT, AST e Bilirrubina) antes de iniciar o tratamento com StivARGA e monitorar de perto (pelo menos 2 semanas/tempo) nos primeiros 2 meses de tratamento. Depois disso, é aconselhável continuar o monitoramento pelo menos mensalmente e quando houver indicação clínica.
O regorafenibe é uma uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A1 (ver interação com outros medicamentos e outras formas de interação "). Bilirrubina aumentada (indireta (não conjugada) pode ocorrer em pacientes com síndrome de Gilbert.
Para pacientes com deterioração dos testes de função hepática que pode ser devido ao tratamento com Stivarga (por exemplo, quando não há outra causa clara, como obstrução biliar pós-hepática ou progressão da doença), é necessário seguir o ajuste da dose e os conselhos de supervisão na Tabela 2 (ver a seção "dose e uso" - a seção de ajuste de dose ").
Necessidade de monitorar de perto a segurança geral em pacientes com insuficiência hepática leve ou média (ver a seção "dose e uso" - "Paciente hepatoostático" e "características farmacocinéticas"). Stivarga não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh c) porque Stivarga não foi estudado neste grupo populacional e a exposição pode estar aumentada nesses pacientes.
Pacientes com tumores mutantes Kras
Em pacientes com tumores mutantes Kras, o tempo de vida não progride (PFS) foi registrado significativamente melhorado e a eficácia da sobrevida total (OS) foi registrada como menor em termos de quantidade (ver "propriedades farmacológicas"). Como a toxicidade relacionada ao tratamento é significativa, os médicos devem avaliar cuidadosamente os benefícios e riscos ao prescrever Regorafenibe em pacientes com tumores Kras mutantes.
sangramento
Stivarga está associado ao aumento da frequência de eventos hemorrágicos, por vezes fatais. (Veja a seção "efeito indesejado"). O número de células sanguíneas e os parâmetros de coagulação sanguínea devem ser monitorados em pacientes com fatores de risco para sangramento e em pacientes tratados com anticoagulantes (como a varfarina) ou em uso de outros e outros produtos de tratamento que aumentam o risco de sangramento. Em casos de hemorragia que requeira intervenção médica de emergência, é aconselhável considerar a interrupção do Stivarga.
isquemia e infarto do miocárdio
Stivarga está associado a um aumento na frequência de novas doenças isquêmicas do coração e infarto do miocárdio (ver "efeito indesejável"). Pacientes com angina instável ou angina recentemente desencadeada (dentro de 3 meses de início do tratamento com Stivarga), infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses de tratamento com Stivarga) e pacientes com insuficiência cardíaca NYHA II ou superior de pesquisa clínica.
Pacientes com histórico de isquemia devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de doença cardíaca isquêmica. Em pacientes com cardiopatia isquêmica e/ou infarto do miocárdio progressivo é recomendado o uso de Stivarga interrompido até a resolução da doença. A decisão de repetir o tratamento com Stivarga deve basear-se numa consideração cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos de cada doente. O Stivarga deve ser encerrado se não houver solução.
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível
Foi relatada síndrome de leuencefalopatia posterior reversível (SLPR) relacionada ao tratamento com Stivarga (ver “efeito indesejado”). Os sinais e sintomas da RPLS incluem convulsões, dores de cabeça, distúrbios mentais, distúrbios visuais ou cegueira do córtex, com ou sem hipertensão. O diagnóstico determina que o RPLS precisa tirar fotografias do cérebro. Em pacientes com RPLS, interromper o uso de Stivarga, juntamente com controle da hipertensão e suporte ao tratamento para outros sintomas. Não está clara a segurança do início da reutilização da terapia com Stivarga em pacientes que já foram submetidos a RPLS.
punção e vazamento gastrointestinal
Foram notificadas perfurações e fugas gastrointestinais em doentes tratados com Stivarga (ver secção “efeitos indesejáveis”). Esses incidentes também são conhecidos como complicações comuns relacionadas a doenças em pacientes com tumores malignos no abdômen. Stivarga deve ser interrompido em pacientes com perfuração ou vazamento gastrointestinal. Não se sabe sobre a segurança de começar a reutilizar Stivarga após punção ou vazamento do trato digestivo.
hipertensão arterial
Stivarga está associado ao aumento da frequência de hipertensão arterial (ver secção “efeitos indesejáveis”). É necessário o controle da pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Stivarga. Monitoramento recomendado da pressão arterial e tratamento da hipertensão de acordo com as diretrizes de tratamento padrão. Em caso de hipertensão grave ou prolongada, quer seja totalmente tratada, Stivarga e// ou dose reduzida conforme decisão do médico assistente (ver a seção “Posologia e uso” - seção “Ajuste de dose”). No caso de hipertensão dramática, Stivarga deve ser interrompido.
complicações na cicatrização de feridas
Não há pesquisas oficiais realizadas sobre os efeitos do Stivarga na cicatrização de feridas. No entanto, devido aos produtos de tratamento antivascular que podem inibir ou afetar a cicatrização de feridas, recomendamos a interrupção temporária do tratamento com Stivarga por precaução em pacientes submetidos a grandes cirurgias. A experiência clínica no início do tratamento após grande intervenção cirúrgica é limitada. Portanto, a decisão de continuar o tratamento com Stivarga após uma intervenção cirúrgica importante precisa ser baseada na avaliação clínica da situação de cicatrização da ferida.
Toxicidade cutânea
Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar das mãos) e erupção cutânea são as reações cutâneas mais comuns na pele de Stivarga (consulte a seção "efeitos indesejados"). As medidas de prevenção da HFSR incluem o tratamento de mamadeiras e o uso de protetores de sapato e luvas para evitar pressão nas solas dos pés e nas palmas das mãos. O tratamento de HFSR pode incluir o uso de cremes com chifres (como uréia, ácido salicílico ou ácido alfa-hidroxila - aplicados apenas o suficiente nas áreas afetadas) e hidratantes (amplamente aplicados) para reduzir os sintomas. A redução da dose e/ou suspensão temporária de Stivarga, ou em casos graves ou prolongados, precisa considerar a interrupção do Stivarga por um longo prazo (consulte a seção "Posologia e uso" - a seção "ajuste de dose").
anormalidades bioquímicas e metabólicas
Stivarga está associado a um aumento de anomalias electrolíticas (incluindo hipoglicemia, cálcio no sangue, hipoglicemia de sódio e hipocalemia) e anomalias metabólicas (incluindo hormonas hormonais que estimulam a tiróide, lipase e amilase). As anormalidades gerais são de leves a moderadas, não relacionadas a manifestações clínicas, e muitas vezes não necessitam de suspensão de medicamentos ou redução de dose. Recomenda-se a monitorização dos parâmetros bioquímicos e metabólicos durante o tratamento com Stivarga e a aplicação de tratamentos alternativos de acordo com as orientações clínicas práticas, se necessário. Suspender ou reduzir temporariamente a dose ou interromper permanentemente Stivarga deve ser considerado em caso de anormalidades significativas que duram muito ou recidiva (consulte a seção "Posologia e uso" - a seção "correção da dose").
O efeito do medicamento ao dirigir e operar máquinas
Não há estudos sobre os efeitos do Stivarga ao dirigir ou usar máquinas.
Se o paciente apresentar sintomas que afetem a capacidade de concentração e reação durante o tratamento com Stivarga, ele não deve dirigir ou operar máquinas até que os efeitos sejam reduzidos.
Use medicamentos para mulheres durante a gravidez e lactação
contracepção contraceptiva
As mulheres grávidas devem ser notificadas de que o regorafenibe pode prejudicar o feto.
Mulheres com probabilidade de engravidar e homens devem garantir o uso eficaz de contraceptivos durante o tratamento e durar até 8 semanas após o tratamento.
Mulheres grávidas
Não existem dados sobre o uso de Regorafenibe em mulheres grávidas.
Com base no mecanismo de ação, suspeita-se que o regorafenibe cause danos ao feto durante a gravidez.
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver dados "Dados de segurança pré-clínica").
Não use Stivarga durante a gravidez, a menos que esteja claro e após consideração cuidadosa dos benefícios maternos e do risco para o feto.
amamentação
Não se sabe se o regorafenibe/metabólitos serão excretados no leite materno.
Em camundongos, os metabólitos/regorafenibe são excretados pelo leite.
Não se pode descartar o risco da amamentação, o regorafenibe pode prejudicar o crescimento e o desenvolvimento das crianças (ver dados "Dados de segurança pré-clínica"). Deve parar de amamentar durante o tratamento com Stivarga.
fertilidade
Não existem dados sobre o efeito de Stivarga na fertilidade humana. Os resultados de pesquisas em animais mostram que o regorafenibe pode reduzir a fertilidade de animais machos e fêmeas (consulte os dados "Dados de segurança pré-clínica").
Interação medicamentosa
Inibidores do CYP3A4/Inibidores do toque
Os números in vitro indicam que o regorafenibe é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosiltransferase UGT1A9.
Use cetoconazol (400 mg por 18 dias) Um poderoso inibidor do CYP3A4, com uma dose única de regorafenibe (160 mg em 5) levando a um aumento médio na exposição ao regorafenibe (AUC), cerca de 33%, e reduz a exposição de metabólitos ativos, M-2 (N-OXIT) e M-5 (N-Óxido e N-Desmetil) 90%. É necessário evitar o uso de inibidores fortes e intensivos do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, iTraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) devido à sua influência na exposição ao estado estável do Regorafenibe e suas transformações (M-2 e M-5) Resgate.
Utilizar Rifampicina (600 mg por 9 dias), uma poderosa indução do CYP3A4, com dose única de Regorafenibe (160 mg no 7º dia), levando a uma redução da AUC do Regorafenibe em média cerca de 50%, um aumento de 3 a 4 vezes da exposição média dos metabólitos de atividade M-5, e não altera a exposição da atividade M-2. Outras substâncias ativas fortes CYP3A4 (como Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital) também podem aumentar o metabolismo do Regorafenibe. Devido à diminuição da concentração plasmática de Regorafenibe pode levar a uma redução efetiva, evitando o uso de substâncias indutoras fortes do CYP3A4, ou deve-se considerar a escolha de um medicamento alternativo quando usado simultaneamente, sem ou com muito pouca capacidade de toque do CYP3A4.
UGT1A1 e UGT1A9
Os números in vitro mostram que o regorafenibe, bem como seus metabólitos ativos M-2, inibem os glicuronídeos intermediários pelas Uidina Transferases Glucuronosil difosfato UGT1A1 e UGT1A9, enquanto o M-5 inibe a concentração de UGT1A1 no corpo em um estado estável. SN-38, um substrato do UGT1A1 e é uma substância metabólica com atividade do irinotecano. Observou-se também que há um aumento médio na exposição da AUC com o irinotecano. Isto mostra que o uso simultâneo de Regorafenibe pode aumentar a exposição do sistema a substratos de UGT1A1 e UGT1A9.
Substrato BCRP (Proteína de Resistência ao Câncer de Mama: Proteína de Câncer de Mama) e Glicoproteína P
Dados in vitro mostram que o regorafenib é um inibidor da -bcrp e da p-glicoproteína. O tratamento simultâneo com regorafenibe pode aumentar a concentração plasmática do substrato do BCRP, como o metotrexato, ou dos substratos da glicoproteína-p, como a digoxina.
Substratos seletivos de subgrupos CYP
Dados in vitro mostram que o Regorafenib é um inibidor competitivo do citocromo CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 na concentração de Vivo num estado estável (a concentração plasmática das unhas é de 8,1 micromolar). Os potenciais inibidores in vitro do CYP3A4 e CYP2C19 são menos óbvios.
Uma pesquisa clínica de substrato foi realizada para avaliar a eficácia de 14 dias de uso de Regorafenibe com dose de 160 mg na farmacocinética do substrato de CYP2C8 (Rosiglitazona), CYP2C9 (S-Varfarina), CYP2C19 (Omeprazol) e CYP3A4 (Midazolam). Os dados farmacocinéticos mostram que o Regorafenibe pode ser usado simultaneamente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem interações medicamentosas clínicas (ver mais "Advertências especiais e cautelosas").
antibióticos
A análise da concentração-tempo mostra que o regorafenibe e seus metabólitos podem sofrer uma ação doadora (ver a seção “propriedades farmacocinéticas”). O uso simultâneo de antibióticos que afetam os nervos do trato gastrointestinal pode dificultar a circulação hepática do regorafenibe e levar à redução da exposição ao regorafenibe. O significado clínico destas potenciais interações é desconhecido, mas pode reduzir a eficácia do Regorafenib.
Medicamentos montados em ácidos biliares
Regorafenib, M-2 e M-5 são capazes de passar pela circulação intestinal (ver secção 5.2). Medicamentos montados em ácidos biliares, como colestiramina e colesterol, podem interagir com o regorafenibe formando complexos insolúveis que podem afetar a absorção (ou reabsorção), levando assim à capacidade de reduzir a exposição. O significado clínico destas potenciais interações é desconhecido, mas pode levar à redução da eficácia do Regorafenib.
Armazenamento
não superior a 30 ° C.
Armazenado na embalagem original para evitar umidade.
Outras drogas
- CALCIMAX SYRUP
- Lumark
- LOZANOC 50 MG HARD CAPSULES
- Mimpara
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