チボッグ5DAVI予防薬（6水疱×10錠）

ワルファリンナトリウムはクマリン系の凝固剤で間接効果があり、水に溶けやすいので注射や経口で使用できます。ワルファリンは、血液凝固のガンマカルボキシル化に必須の物質である還元型ビタミンKの合成を阻害することにより、第II因子（プロトロンビン）、第VII因子（プロコンバーチン）、第IX因子（クリスマスエレメントまたは血漿トロンボプラスチン）および第X因子（スチュアート・パウワー）を含む多くの肝凝固因子の合成を防ぎます。

還元型ビタミン K は存在せず、凝固因子 II、VII、IX、X の残りのグルタミン酸のカルボキシル化は起こらず、これらのタンパク質は活性な凝固因子になることができません。

ワルファリンはプロテイン C および S の抗凝固も阻害します。ヘパリンとは異なり、ワルファリンには in vitro での抗凝固剤がありません。

ワルファリン治療を開始すると、まず VII 活性の血中濃度 (血漿半減期は 4 ～ 7 時間) が抑制され、次に IX 因子 (血漿半減期 20 ～ 24 時間)、X (血漿中の血漿販売時間 48 ～ 72 時間)、最後に第 II 因子 (血漿中の血漿販売時間 60 時間以上) が抑制されます。

ワルファリンを中止するかビタミン剤を服用すると、血中濃度が低下します。凝固因子はビタミンKが治療前の濃度に戻るかどうかに依存します。ワルファリンは、停滞時の血栓を防ぎ、血栓の拡大を防ぐことができます。

この薬剤は、形成された血栓には直接影響を及ぼさず、血小板と異常な血管壁との相互作用による動脈血栓症の発症には影響を与えないか、またはほとんど影響しません。

ワルファリンは内因性血栓と外因性血栓の両方に関連する凝固因子の合成に影響を与えるため、この薬はプロトロンビン (PT) を延長し、トロンボプラスチンが部分的に活性化される時間 (APTT) を延長します。

動的薬物動態

ワルファリンは 2 つの r-ワルファリンと s-ワルファリンの同名のラセミ混合物で、そのうち S-ワルファリン異性体は R-ワルファリンよりも 2.5 倍強い抗凝固作用を持ちます。

ただし、排泄はより速くなります。

吸収

ワルファリンナトリウムは胃腸管で速く大量に吸収されますが、吸収率には個人差が大きくあります。ワルファリンの吸収は溶解速度に依存します。薬の吸収の速度とレベルは、市販されている市場によって異なる場合があります。

食べ物は吸収速度を低下させますが、吸収レベルは低下させません。ワルファリンは皮膚からも吸収され、ワルファリンを含むネズミ毒に何度も曝露されると重度の中毒が発生しました。

血漿中のワルファリンのピークは 4 時間以内に達し、健康な人の場合、飲酒後 90 分でピーク濃度に達します。

ただし、血漿ワルファリン濃度は必ずしも抗血栓作用に関連しているわけではなく、抗凝固薬の投与量の調整には役立ちません。

静脈内に投与すると、より早くピーク濃度に達することができます。ただし、ワルファリンの静脈内注射は、抗凝固作用や早期の効果を増加させるものではありません。

十分な量のワルファリンを服用した後、この薬はビタミン K 依存性凝固因子の合成に早期 (24 時間以内) に作用して、明確な治療法が確立される前にこれらの因子を減少させます。抗血栓効果は、ワルファリン療法の開始後 2～7 日間持続しない場合があります。

同様に、ワルファリンを中止すると、ビタミン K に依存する血液凝固因子の血中濃度が正常に戻るまで時間がかかる可能性があります。ワルファリンを経口、筋肉内、または静脈内に投与すると、同じ抗血栓効果が現れます。ワルファリンの用量が IX 因子と X 因子の合成に影響を与えるのに必要な用量を超えた場合、効果は速くはなりませんが、薬を中止した後の時間が長くなる可能性があります。

分布

静脈内投与と経口静脈内投与の場合、ワルファリン溶液の見かけの分布に違いはありません。ワルファリンの流通量は約0.14kgです。 6～12 時間の分配段階は、ワルファリン溶液の静脈内投与を迅速または経口的に使用した後に区別できます。

R-ワルファリンと S-ワルファリンの分布は、ラセミ混合物と同じであると予測されます。 99% のワルファリンは血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。

動物を対象とした研究では、この薬が肝臓に加えて、肺、脾臓、腎臓にも分布していることがわかっています。ワルファリンは胎盤を通過し、胎児血漿中の薬物濃度は母親の血漿中の薬物濃度と同じになる可能性があります。

人間の場合、研究データは少なく、この薬は母乳中に拡散しないことが示されています。

変換

ワルファリンは、ほぼ完全に代謝産物の形で排泄されます。ナトリウム ワルファリンは、ミクロソーム酵素 (Cytochrom P450) によって非活性ヒドロキシル代謝産物 (主要道路) に、またレダクターゼによってワルファリン アルコールに光選択的に代謝されます)。

ワルファリンのアルコール代謝物は抗凝固活性が最も低くなります。代謝産物は主に尿を通じて排出されます。そして蜂蜜のほんの一部。ワルファリンの特定された代謝物には、デヒドロワルファリン、2 つの光学異性体アルコール、4-6-7-8- および 10-ヒドロキシワルファリンが含まれます。

シトクロム P450 イズザイムは、2C9、2019、2C8、1A2、および 3A4 など、ワルファリンの代謝に関与します。ここで、2C9 は、生体内でのワルファリンの抗凝固作用を変化させる肝臓内のシトクロム P450 の形態です。 CYP2C9 の活性レベルは遺伝に依存し、人によって異なります。対立遺伝子 CYP2C9*1 を持つホモ接合性の患者 (白人の約 80%) は、酵素活性が正常 (つまり代謝が強い) であり、このタイプの患者に適した標準的な治療計画を持っています。

白人の約 11 または 7% は中間代謝タイプの Alen CYP2C9*2 を持っているか、ワルファリン代謝が不十分なタイプの Alen CYP2C9*3 を持っています。

これらの物体では、強力な作用を持つ薬物の一種である S-ワルファリンのクリアランスが減少します。したがって、これらの患者は過度の出血と抗凝固薬のリスクが増加し（すなわち、Inrが3を超える）、特に治療開始時に必要なワルファリンの用量が少なくなります。 Alen CYP2C9+2 と CYP2C9+3 は、ワルファリンの代謝をそれぞれ 30～50% と 90% 減少させます。

除去

ワルファリンの単回投与後の廃棄期間は約 1 週間です。ただし、有効なセール期間は 20 ～ 60 時間、平均すると約 40 時間です。

R-ワルファリンのクリアランスは一般に S-ワルファリンの半分の大きさであるため、2 つの類似した異性体が分布しているため、R-ワルファリンの半廃棄時間はスワルファリンよりも長くなります。

R - ワルファリンの排気半減期は約 37 ～ 89 時間ですが、スワルファリンは約 21 ～ 43 時間です。放射性同位体を使った研究では、経口摂取量の最大 92% が尿中に検出されることが示されています。

非常に少量のワルファリンが未変化の尿の形で排泄されます。尿排泄の形態は代謝産物です。

高用量のビタミン K 治療後、ワルファリンが再び効果を発揮するまでには時間がかかります。再びワルファリンの治療が必要な場合は、ヘパリンへの移行段階を考慮する必要があります。

ワルファリン治療に加えてランダムな中毒が発生した場合、中毒のレベルは Inr レベルに基づいて評価され、出血の合併症がある必要があります。 IR は連続した数日間 (2 ～ 5 日間) 実行する必要がありますが、ワルファリンは吸収されるため、長期販売期間に含める必要があります。 INR が変化するとすぐに、ビタミン K が抗凝固作用を調整します。

服用量を忘れた場合はどうすればよいですか?忘れた分を補うために翌日に 2 回分を服用しないでください。

ワルファリンの主なリスクは、体のどこかに出血を引き起こす可能性があることです。ワルファリンの過剰摂取を避けるために、推奨に従って Inr を監視する必要があります。過剰摂取の場合は、対処する必要があります (過剰摂取管理のセクションを参照)。

INR が治療値を上回っていますが 5 未満の場合は、INR が治療レベルに戻るまで投与量を減らすか中止する必要があります。

Inr が 5.0 以上 9.0 未満の場合、ワルファリンを中止する必要があります。出血のリスクが高い場合は、フィトメナディオン 1 ～ 2.5 mg を投与することも、最大 5 mg まで投与することもできます。 INR が 9.0 以上の場合は、ワルファリンを中止し、フィトメナディオン 2.5 ～ 5 mg を飲む必要があります。

大量の出血がある場合は、ワルファリンを中止し、フィトメナジオンと新鮮な血漿、元素 II、VII、IX、X を含む特別な溶液、または組換え第 VIIA 因子をゆっくりと静脈内投与する必要があります。

INR が出血を伴う治療レベルにある場合は、腎臓疾患や胃腸管などの他の原因が考えられます。

皮膚壊死や軟組織はまれですが、非常に重篤です。原因は血栓症である可能性がありますが、病気は不明です。プロテイン C 欠乏症の患者はリスクが高くなります。

皮膚が損傷した場合はクマリンを中止し、ビタミン K を投与する必要があります。凝固を防ぐためにヘパリンを投与する必要があります。新鮮な凍結血漿または濃縮溶液 C タンパク質も効果がある可能性があります。壊死の場合は手術。

治療を開始する前に、消化管の潰瘍や腫瘍などの物理的な出血のリスクを常に排除する必要があります。

この薬は他の望ましくない影響を引き起こす可能性があります。注意深く監視し、薬を使用する際には望ましくない影響を医師に知らせるよう患者に勧める必要があります。

使用時には注意してください。

ワルファリンによる望ましくない影響のほとんどは、過剰な抗凝固作用の結果として報告されています。したがって、定期的な治療を再評価し、必要がなくなったら治療を中止する必要があります。

治療を開始します

トラック:

標準用量レジメンに従ってワルファリンの投与を開始する場合、治療の最初の数日間は INR を毎日または 2 日ごとに検査する必要があります。 Inr 値が目標範囲内で安定すると、より長い周期で Inr インデックスを確認できるようになります。

重度の高血圧、肝臓病、腎臓病などの過剰な血液凝固を伴う患者では、より頻繁に Inr を監視する必要があります。

治療の継続が難しい患者は、より頻繁にモニタリングする必要があります。

血液凝固:

出血のリスク:

すべての経口抗凝固薬で最も頻繁に報告されている最も望ましくない影響は、出血です。重篤な出血のリスクがある患者（NSAID 患者、最近脳卒中を患っている患者、感染性心内膜炎、胃腸出血など）にワルファリンを使用する場合は注意してください。

出血の危険因子には、高い抗凝固強度（INR > 4.0）、年齢 65 歳以上、複数の Inr 変化、胃腸出血の病歴、制御不能な高血圧、脳疾患、重篤な心臓病、転倒のリスク、貧血、悪性腫瘍、外傷、腎不全、他の薬剤との併用が一般的です。

ワルファリンを使用しているすべての患者について、定期的に Inr を監視する必要があります。出血のリスクが高い患者には、より頻繁に Inr を監視し、望ましい INR になるまで用量を慎重に調整し、治療時間を短縮することが有益である可能性があります。患者には、出血のリスクを最小限に抑え、出血の兆候や症状を直ちに医師に知らせるよう指導する必要があります。

INR を確認し、INR に応じて用量を減らすかスキップすることが重要です。必要に応じて後で相談し、抗凝固療法を受けてください。 INR が高すぎる場合は、ワルファリンの用量を減らすか中止します。場合によっては、抗凝固作用を逆転させるためにこれが必要となる場合があります。 Inr は 2 ～ 3 日間チェックして、値が減少していることを確認する必要があります。

出血のリスクが高まるため、抗血小板薬と併用する場合の注意事項。

出血:

手術: