أقراص تولوكومبي 80 ملجم/ 12.5 ملجم كركا لعلاج ارتفاع ضغط الدم المؤكد (4 بثور × 7 أقراص)

رمز ATC: C09DA07

تولوكومبي هو مزيج من أنجيوتنسين 2، تيلميسارتان ومدرات البول ثيازيد، هيدروكلوروثيازيد. مزيج هذه المكونات له تأثير مضاد لارتفاع ضغط الدم مما يقلل من ضغط الدم عند مستوى أكبر من استخدام مكونات واحدة فقط.

يستخدم تولوكومبى مرة واحدة يوميا مما يسبب انخفاض ضغط الدم بشكل فعال ويخفف من حد العلاج.

تيلميسارتان

تيلميسارتان هو أحد مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II (مجموعة AT1) وهو محدد وفعال عند استخدامه عن طريق الفم. يحتل تيلميسارتان أنجيوتنسين II في موضع التماسك مع مستقبل AT1 وهو الموقع المسؤول عن الأنشطة المعروفة للأنجيوتنسين 2.

لا يُظهر تيلميسارتان نشاطًا تعاونيًا جزئيًا في مستقبل مستقبل تيلميسارتان AT1 المحدد على مستقبل مستقبل AT1. لا يظهر تيلميسارتان الرغبة الشديدة مع المستقبلات الأخرى، بما في ذلك AT2 ومستقبلات AT الأقل نموذجية. وظيفة هذه المستقبلات غير واضحة، كما أن التأثيرات التحفيزية المفرطة قد تكون بسبب الأنجيوتنسين II، وهو تركيز مرتفع عند استخدام تيلميسارتان. انخفضت مستويات الألدوستيرون في البلازما باستخدام تيلميسارتان. تيلميسارتان لا يثبط الرينين في الدم البشري أو القنوات الأيونية. لا يثبط تيلميسارتان الإنزيم الذي ينقل الأنجيوتنسين (كينيناز II)، كما أن هذا الإنزيم له أيضًا تأثير على تحطيم البراديكينين. لذلك، لا يمكن زيادة الآثار الجانبية من خلال وسطاء البراديكينين.

بالنسبة لجسم الإنسان، فإن جرعة 80 ملغ من تيلميسارتان تمنع ارتفاع ضغط الدم بشكل كامل تقريبًا بسبب الأنجيوتنسين II. ويستمر هذا التأثير المثبط لمدة 24 ساعة ويمكن ملاحظته حتى 48 ساعة.

بعد الجرعة الأولى من تيلميسارتان، يظهر النشاط المضاد لارتفاع ضغط الدم تدريجياً خلال 3 ساعات. عادة ما يتم الوصول إلى الحد الأقصى لمستوى انخفاض ضغط الدم بعد 4 أسابيع من العلاج ويستمر طوال فترة العلاج الطويلة.

مفعول مضاد لارتفاع ضغط الدم مستدام بشكل مستمر لمدة 24 ساعة بعد تناول الدواء بما في ذلك 4 ساعات قبل تناول الجرعة التالية. يتم تأكيد ذلك من خلال نسبة القاعدة إلى القمة التي تكون دائمًا أكثر من 80٪ بعد تناول جرعة 40 ملغ و 80 ملغ من تيلميسارتان في الدراسات السريرية للتحكم باستخدام الدواء الوهمي. في مرضى ارتفاع ضغط الدم، تيلميسارتان له تأثير على خفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي دون التأثير على النبض. تمت مقارنة تأثير تيلميسارتان المضاد لارتفاع ضغط الدم مع أدوية أخرى مضادة لارتفاع ضغط الدم مثل أملوديبين، أتينولون، إنالابريل، هيدروكلوروثيازيد، وليسينوبريل.

إذا توقف مع تيلميسارتان، فإن ضغط الدم سيعود تدريجياً إلى القيمة الأصلية قبل العلاج في غضون أيام قليلة دون حدوث ظاهرة ارتفاع ضغط الدم.

من خلال الدراسات السريرية قارن مباشرة بين دواءين لارتفاع ضغط الدم، فإن معدل السعال الجاف أقل بكثير من المرضى الذين يستخدمونه. تيلميسارتان مقارنة بالمرضى الذين يستخدمون مثبطات المينا الناقلة للأنجيوتنسين.

حماية القلب والأوعية الدموية

يقارن ontarget (تجربة Telmisartan الجارية بمفرده وبالاشتراك مع Ramipril Global Endpoint Trial - بحث متعدد الجنسيات في علاج Telmisartan أحادي العلاج بالاشتراك مع RamIPril) فعالية Telmisartan وRamipril والجمع بين Telmisartan وRampril على 25620 مريضًا من عمر 55 عامًا يعانون من أمراض الشريان التاجي ذات الأولوية، أو السكتة الدماغية، أو أمراض الأوعية الدموية الطرفية، أو مرض السكري مع الأعضاء المستهدفة (على سبيل المثال، اعتلال الشبكية، تضخم البطين الأيسر، الزلال المجهري أو العام)، هي علامات نموذجية للمرضى المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

يتم اختيار المرضى عشوائيًا في واحدة من مجموعات العلاج الثلاث التالية: تيلميسارتان 80 ملغ (ن = 8542)، راميبريل 10 ملغ (ن = 8576)، أو المجموعة مجتمعة تيلميسارتان 80 ملغ وراميبريل 10 ملغ (ن = 8502)، ويتم مراقبتهم في المتوسط 4.5 سنوات. Telmisartan مشابه لـ Ramipril، مما يقلل من معايير التقييم كمزيج من الوفاة القلبية الوعائية، واحتشاء عضلة القلب لا يسبب الوفاة، أو سكتة دماغية غير مميتة أو دخول المستشفى بسبب قصور القلب الاحتقاني. النسبة الرئيسية تعادل مجموعة تيلميسارتان (16.7%)، راميبريل (16.5%) وتيلميسارتان بالاشتراك مع راميبريل (16.3%). معدل الخطر في مجموعة تيلميسارتان مقارنة بمجموعة راميبريل هو 1.01 (97.5% Cl 0.93 -1,10، P (ليس أقل شأنا) - 0.0019 مع 1.13). معدل الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب يتوافق مع 11.6% و11.8% في المرضى الذين عولجوا بتيلميسارتان وراميبريل.

تظهر النتائج أن تيلميسارتان مكافئ فعال لراميبريل في المعيار الثانوي الأول، بما في ذلك الوفاة القلبية الوعائية، واحتشاء عضلة القلب غير المميت، والسكتة الدماغية غير المميتة [0.99 (97.5% CL 0.90-1.08)، P (ليس أقل شأنا) = 0.0004]، المعيار الرئيسي في بحث الأمل المرجعي هو تأثير صيدلية تأثير راميبريل SO.

رتبت بشكل عشوائي مرضى الأبحاث الذين يعانون من ACE I غير المتسامحين مع معايير أخرى مماثلة لاستهداف تيلميسارتان 80 ملغ (ن = 2954) أو الدواء الوهمي (ن = 2972). متوسط ​​​​الوقت يصل إلى 4 سنوات و 8 أشهر. لا يوجد فرق كبير في معايير التنسيق الرئيسية (الموت القلبي الوعائي، احتشاء عضلة القلب غير المميت، السكتة الدماغية غير المميتة، العلاج في المستشفى بسبب قصور القلب الاحتقاني) يظهر [15.7% في المجموعة التي تستخدم تيلميسارتان و17.0% في المجموعة الثانية مع نسبة خطرة 0.92 (95% Cl 0.81 -1,05، P = 0.22)]. هناك أدلة على أن فوائد تيلميسارتان مقارنة مع الدواء الوهمي في معايير التنسيق الثانوية لوفيات القلب والأوعية الدموية، واحتشاء عضلة القلب لا يسبب الوفاة، والسكتة الدماغية غير المميتة [0.87 (95٪ CL 0.76 -1،00، P = 0.048)]. لا يوجد دليل على وجود فوائد على معدل الوفيات القلبية الوعائية (نسبة الخطر 1.03.95% CL 0.85 -1.24).

تم الإبلاغ عن السعال والوذمة الوعائية بشكل أقل لدى المرضى الذين يتلقون علاج تيلميسارتان مقارنةً براميبريل، في حين يتم ملاحظة انخفاض ضغط الدم في كثير من الأحيان مع تيلميسارتان.

إن الجمع بين تيلميسارتان وراميبريل ليس أكثر فائدة عند استخدام كل من راميبريل أو تيلميسارتان. الوفيات القلبية الوعائية والوفاة الناجمة عن سبب أعلى من حيث الجمع. وبالإضافة إلى ذلك، زيادة معدل البوتاسيوم في الدم، والفشل الكلوي، وانخفاض ضغط الدم والإغماء في المجموعة المركبة. ولذلك، لا ينصح بالجمع بين تيلميسارتان وراميبريل في هذه المجموعة السكانية.

في البحث "نظام الوقاية من أجل التجنب الفعال للإعارة" للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا، ويخضعون للتو لسكتة دماغية، يزيد معدل التهابات الدم لدى المرضى الذين يستخدمون تيلميسارتان مقارنة بالعلاج الوهمي، 0.70% مقارنة بـ 0.49% [اختطار نسبي 1.43 (نطاق موثوق به 95% من 1.00-2,06)]؛ ارتفعت نسبة الوفيات الناجمة عن التهابات الدم في المرضى الذين يعانون من تيلميسارتان (0.33٪) مقارنة مع المرضى الذين عولجوا بالدواء الوهمي (0.16٪) [اختطار نسبي 2.07 (نطاق موثوق 95٪ من 1.14-76)]. قد تكون الملاحظات التي تزيد من حدوث الالتهابات النزفية المرتبطة باستخدام Telmisartan فرصة أو مرتبطة بآلية غير معروفة.

قامت دراستان عشوائيتان رئيسيتان تم التحكم فيهما بواسطة ontarget و Va Nephron-D بفحص استخدام الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لتثبيط مثبطات مستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والأنجيوتنسين II.

استهداف البحث في المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب والأوعية الدموية والسكتة الدماغية، أو مرض السكري من النوع 2 مع مضاعفات مرض السكري. دراسات VA Nephrond في مرضى السكري من النوع 2 والسكري. وقد أظهرت هذه الدراسات أنه لا يوجد أي تأثير خطير على الكلى و/أو القلب والأوعية الدموية والوفيات، بينما تزيد ملاحظته من خطر فرط بوتاسيوم الدم وتلف الكلى الحاد والحساب و/أو انخفاض ضغط الدم. مع وجود خصائص دوائية مماثلة، تشير النتائج أيضًا إلى وجود صلة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II. ولذلك لا ينبغي استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II في وقت واحد لدى مرضى السكري.

Altitude هي دراسة مصممة لتقييم الفوائد عند تناول Aliskiren مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة أو أمراض القلب والأوعية الدموية أو كليهما. تم إنهاء هذه الدراسة مبكرًا بسبب زيادة خطر حدوث مضاعفات خطيرة. تحدث مضاعفات القلب والأوعية الدموية والسكتة الدماغية في كثير من الأحيان في المجموعة التي تستخدم أليسكيرين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. ويتم الإبلاغ عن الآثار الجانبية الخطيرة (فرط بوتاسيوم الدم وارتفاع ضغط الدم واختلال وظائف الكلى) في كثير من الأحيان في المجموعة التي تستخدم أليسكيرين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.

هيدروكلوروثيازيد هو مدر للبول من الثيازيد. آلية انخفاض ضغط الدم غير معروفة. مدرات البول التي تؤثر على آلية إعادة امتصاص الإلكتروليتات، مما يزيد بشكل مباشر من إفراز الصوديوم والكلوريد بتقريب مكافئ. هيدروكلوروثيازيد مدر للبول يقلل من حجم البلازما، ويزيد من نشاط الرينين في البلازما، ويزيد من إفراز الألدوستيرون، مع زيادة في بيلة البوتاسيوم وفقدان الكربونات، وانخفاض البوتاسيوم في الدم. ربما من خلال نظام حاصرات قنوات رينين-أنوتنسين-ألدوستيرون، تميل مؤشرات تيلميسارتان المتزامنة إلى عكس البوتاسيوم عندما يقترن بمدرات البول. مع هيدروكلوروثيازيد، يحدث بدء البطاقة لمدة ساعتين، ويحدث التأثير الأقصى حوالي 4 ساعات، بينما يستمر التأثير حوالي 6 إلى 12 ساعة.

أظهرت الدراسات الوبائية أن العلاج طويل الأمد باستخدام هيدروكلوروثيازيد، مما يقلل من خطر الوفاة وأمراض القلب والأوعية الدموية.

إن تأثيرات الجمع بين الجرعة الثابتة من Telmisartan/HCTZ على معدل الوفاة والوفاة على القلب غير معروفة.

الحرائك الدوائية الديناميكية

لا يؤثر الاستخدام المتزامن لهيدروكلوروثيازيد والتيلميسارتان على الحرائك الدوائية لكل دواء.

الامتصاص

تيلميسارتان: بعد تناول أعلى تركيزات تيلميسارتان تصل بعد 0.5 - 1.5 ساعة. التوافر الحيوي المطلق لـ Telmisartan 40 mg هو 42% و160 mg هو 58%. يخفف الطعام من التوافر الحيوي لتيلميسارتان من خلال انخفاض المنطقة الواقعة تحت منحنى تركيز البلازما مع مرور الوقت (AUC) بحوالي 6% بالنسبة لأقراص 40 ملغ وحوالي 19% بالنسبة لجرعة 160 ملغ.

بعد 3 ساعات، تكون التركيزات في البلازما مكافئة لاستخدام تيلميسارتان أم لا في الطعام. المنطقة الواقعة تحت زمن تناقص التركيز (AUC) لا تقلل من فعالية العلاج. الحرائك الدوائية لتيلميسارتان غير خطية عن طريق الفم بجرعات 20-160 ملغ، مع زيادة في نسبة التركيز في البلازما (CMAX وAUC) عند زيادة الجرعة. يتراكم تيلميسارتان في البلازما بشكل لا يذكر عند تكرار تناول الدواء عدة مرات.

هيدروكلوروثيازيد: بعد تناول التولوكومبي يتم الوصول إلى التركيزات العليا من هيدروكلوروثيازيد بعد 1.0 - 3.0 ساعات. ونظرًا لإفرازه عن طريق الكلى، يبلغ التوافر الحيوي المطلق حوالي 60%.

التوزيع

تيلميسارتان: يرتبط تيلميسارتان بقوة ببروتينات البلازما (> 99.5%)، وبشكل رئيسي الألبومين وبروتين سكري حمض ألفا. إن توزيع تيلميسارتان حوالي 500 لتر يظهر تماسك الأنسجة الإضافي.

هيدروكلوروثيازيد: يرتبط هيدروكلوروثيازيد بنسبة 68% مع بروتينات البلازما ويكون تكامل التوزيع 0.83 - 1.14 لتر/كجم.

التمثيل الغذائي

تيلميسارتان: يتم استقلابه عن طريق الجمع بين تكوين أسيل جلوكورونيد دون نشاط دوائي. الجلوكورونيد من المركب الأصلي هو المنتج الأيضي الوحيد الذي يتم تحديده عند البشر. بعد جرعة من 14C Telmisartan، يمثل الجلوكورونيد حوالي 11% من النشاط الإشعاعي المقاس في البلازما. لا يشارك إيزوزيم السيتوكروم P450 في استقلاب تيلميسارتان. هيدروكلوروثيازيد: لا يوجد أي استقلاب في جسم الإنسان.

القضاء

تيلميسارتان: بعد الحقن الوريدي أو شرب تيلميسارتان مركب 14C، تفرز معظم الجرعة (> 97%) في القناة الصفراوية. توجد كمية قليلة فقط في البول. سرعة التخلص من التيلميسارتان في البلازما الكلية بعد تناول الدواء هي أكثر من 1500 مل/دقيقة. وقت انتهاء Telmisartan هو> 20 ساعة.

هيدروكلوروثيازيد: يتم إخراجه بشكل كامل تقريباً على شكل بول دون تغيير. يتم التخلص من حوالي 60% من الجرعات الفموية دون تغيير خلال 48 ساعة. سرعة الكلى حوالي 250-300 مل/دقيقة. وقت هدر هيدروكلوروثيازيد هو 10-15 ساعة.

حالات خاصة

المرضى المسنين

الجنس

عادة ما تكون تركيزات تيلميسارتان في البلازما أعلى بمقدار 2-3 مرات منها لدى النساء. ومع ذلك، في الدراسات السريرية، لا توجد زيادة كبيرة في استجابة ضغط الدم أو زيادة معدل انخفاض ضغط الدم لدى النساء. لا حاجة لضبط الجرعة. يميل تركيز هيدروكلوروثيازيد البلازما لدى النساء أكثر من الرجال. ويعتبر هذا غير مرتبط سريريًا.

مرضى الفشل الكلوي

لا يساهم القضاء عن طريق الكلى في عملية التخلص من تيلميسارتان. وفقا للخبرة في مرضى القصور الكلوي المتوسط ​​والخفيف (معدل الكرياتينين 30 - 60 مل / دقيقة، حوالي 50 مل / دقيقة)، ليست هناك حاجة لتعديل الجرعة.

لا يتم استبعاد تيلميسارتان عند غسيل الكلى. في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي، يتم تقليل معدل التخلص من هيدروكلوروثيازيد. في دراسة نموذجية أجريت على المرضى الذين يبلغ متوسط ​​معدل تصفية الكرياتينين لديهم 90 مل/دقيقة، زاد وقت بيع هيدروكلوروثيازيد. في المرضى الذين لم تعد لديهم وظائف الكلى، يتم إلغاء وقت البيع بحوالي 34 ساعة.

مرضى الفشل الكبدي

أظهرت الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي أن هناك توافرًا بيولوجيًا مطلقًا بنسبة 100% تقريبًا. ولا يتغير عمر النصف لدى مرضى الفشل الكبدي.

تيلميسارتان:

تحدث التفاعلات الجانبية بشكل مشابه للعلاج الوهمي والمرضى الذين عولجوا بالتيلميسارتان. تم الإبلاغ عن تواتر الآثار الجانبية لـ Telmisartan (41.4٪) مقارنةً بالعلاج الوهمي (43.9٪) مع الاختبارات الخاضعة للرقابة باستخدام الدواء الوهمي. تم إدراج الآثار الجانبية التالية تم تجميعها من التجارب السريرية في المرضى الذين عولجوا باستخدام تيلميسارتان بسبب ارتفاع ضغط الدم أو المرضى الذين يبلغون من العمر 50 عامًا والمعرضين لخطر كبير للإصابة بمضاعفات القلب والأوعية الدموية.

الالتهابات والطفيليات:

الحمل:

لا تبدأ العلاج بمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II أثناء الحمل. يجب على المرضى الذين يخططون للحمل التحول إلى علاجات بديلة لارتفاع ضغط الدم تحتوي على بيانات سلامة الأدوية التي ثبت استخدامها أثناء الحمل ما لم يعتبر الاستخدام المستمر لمستقبلات الأنجيوتنسين II ضروريًا حقًا. عندما يتم تشخيص إصابة المرأة بالحمل، يجب التوقف فورًا عن العلاج بمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II، وإذا لزم الأمر، البدء بعلاج بديل.

الفشل الكبدي:

لا يستخدم تولوكومبي للمرضى الذين يعانون من ركود الصفراء أو احتقان الصفراء أو فشل الكبد الحاد لأن تيلميسارتان يفرز بشكل كبير من خلال الصفراء. ويمكن ملاحظة أن تصفية التيلميسارتان من خلال الكبد تنخفض لدى هؤلاء المرضى.

يجب استخدام تولوكومبي بحذر عند المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد أو أمراض الكبد، لأن التغيرات الطفيفة فقط في الماء والإلكتروليتات يمكن أن تؤدي إلى غيبوبة الكبد. لا توجد تجربة سريرية لاستخدام تولوكومبي في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد.

ارتفاع ضغط الدم بسبب شريان الكلى:

له القدرة على زيادة خطر انخفاض ضغط الدم الشديد والفشل الكلوي عندما يكون المريض مصابا بتضيق الكلى في الجانبين أو تضيق الكلى إلى الكلية الوحيدة ولا تزال وظيفتها علاجها بالأدوية التي تؤثر على نظام الرينين – أنجيوتنسين – الألدوستيرون.

الفشل الكلوي وزراعة الكلى:

لا تستخدم تولوكومبي في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد (معدل تصفية الكرياتينين

تقليل الحجم الداخلي:

يمكن أن يحدث انخفاض ضغط الدم العرضي، خاصة بعد الجرعة الأولى، لدى المرضى الذين يعانون من فقدان الحجم و/أو فقدان الصوديوم بسبب العلاج المفرط بمدرات البول، أو الامتناع الصارم عن تناول الملح، أو الإسهال أو القيء. ويجب التغلب على مثل هذه الظروف قبل استخدام التولوكومبي.

رينين - أنجيوتيسين - الألدوستيرون:

هناك أدلة على أن الاستخدام المتزامن مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو أليسكيرين يزيد من خطر انخفاض ضغط الدم المفاجئ، فرط بوتاسيوم الدم، الفشل الكلوي الوظيفي (بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد). لذلك، لا يُنصح باستخدام النظام المزدوج لنظام RAAS من خلال استخدامه مع مثبطات إنزيم ACE أو مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II أو أليسكيرين.

إذا كان القيقب المزدوج مغلقًا ضروريًا، فمن الضروري إجراء مراقبة وثيقة ووظيفة منتظمة للكلى والكهارل وضغط الدم.

لا يتم استخدام مثبطات إنزيم ACE ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II مع المرضى الذين يعانون من مرض الكلى السكري.

الحالات الأخرى التي تحفز نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون:

في المرضى الذين يعانون من توتر الأوعية الدموية ووظيفة الكلى يعتمد إلى حد كبير على نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (على سبيل المثال، المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الشديد أو أمراض الكلى الأساسية، بما في ذلك تضيق الشريان الكلوي)، يؤثر العلاج بأدوية أخرى على نظام الرينين-أنيدينسين-الألدوستيرون المرتبط بانخفاض ضغط الدم الحاد، وزيادة البول في الدم، ونادرا ما يحدث ضعف.

زيادة الألدوستيرون الأولي:

غالبًا لا يستجيب المرضى الذين يعانون من تضخم الدم الخام الخام للأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم من خلال تثبيط نظام الرينين أنوتسين. ولذلك، لا ينصح باستخدام تولوكومبي.

تضيق الصمام الأبهري والصمام التاجي ومرض عضلة القلب الضخامي:

كما هو الحال بالنسبة لموسعات الأوعية الدموية الأخرى، يجب إيلاء اهتمام خاص للمرضى الذين يعانون من تضيق الصمام الأبهري أو الصمام التاجي أو اعتلال عضلة القلب الضخامي.

التأثيرات الأيضية والغدد الصماء:

العلاج بالثيازيد قد يقلل من تحمل الجلوكوز. في المرضى الذين يعانون من مرض السكري قد يحتاجون إلى ضبط جرعة الأنسولين أو أدوية سكر الدم عن طريق الفم. من الممكن أن يصبح مرض السكري المحتمل أمرًا أساسيًا أثناء العلاج بالثيازيد.

زيادة تركيز الكوليسترول والدهون الثلاثية المرتبطة بالعلاج بمدرات البول الثيازيدية، ولكن لم يتم الإبلاغ عن سوى عدد قليل جدًا من هذه التأثيرات أو عدم وجودها تقريبًا عند تناول جرعة 12.5 ملجم الموجودة في التولوكومبي.

من الممكن أن يحدث ارتفاع السكر في الدم أو قد يظهر النقرس لدى بعض المرضى الذين يتناولون العلاج بالثيازيد.

توازن المنحل بالكهرباء:

بالنسبة لأي مريض يستخدم العلاج بالثيازيد، يجب إجراء الاختبار الدوري للكهارل في المصل وفقًا للوقت المناسب.

يمكن أن تسبب أدوية الثيازيد، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد، اختلالًا في توازن الماء والكهارل (انخفاض ضغط الدم، ونقص السكر في الدم بالصوديوم، والعدوى القلوية بسبب نقص السكر في الدم). العلامات التحذيرية لاختلال توازن الكهارل هي جفاف الفم، والعطش، والضعف، والنوم، والنعاس، والأرق، وألم أو تشنج العضلات، وضعف العضلات، وانخفاض ضغط الدم، وانخفاض البول، وعدم انتظام دقات القلب واضطرابات الجهاز الهضمي مثل الغثيان أو القيء.

على الرغم من أن نقص بوتاسيوم الدم قد يظهر عند استخدام مدرات البول الثيازيدية، إلا أن العلاج المتزامن مع تيلميسارتان يمكن أن يقلل القدرة على خفض البوتاسيوم البوتاسيوم بسبب مدرات البول. سيكون خطر نقص بوتاسيوم الدم هو الأعلى في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد، في المرضى الذين يتناولون مدرات البول السريعة، في المرضى الذين يعوضون ما يكفي من الشوارد عن طريق الفم وفي المرضى الذين يعالجون في وقت واحد مع الكورتيكوستيرويدات أو ACTH. في المقابل، نظرًا للآلية العدائية لمستقبلات الأنجيوتنسين II (AT1) بواسطة مكون تيلميسارتان في تولوكومبي، قد تحدث حالة فرط بوتاسيوم الدم.

على الرغم من فرط بوتاسيوم الدم المهم سريريًا والذي لم يتم تسجيله مع تولوكومبي، فإن عوامل الخطر التي تؤدي إلى فرط بوتاسيوم الدم تشمل الفشل الكلوي و/أو فشل القلب والسكري.

يجب استخدام مدرات البول أو مكملات البوتاسيوم أو أملاح البوتاسيوم بحذر مع التولوكومبي.

لا يوجد دليل على أن التولوكومبي سوف يقلل أو يمنع نزيف الصوديوم بسبب مدرات البول. وعادة ما يكون نقص الكلور خفيفاً وغالباً لا يحتاج إلى علاج.

الثيازيد يمكن أن يقلل من إفراز الكالسيوم في المسالك البولية ويسبب زيادة طفيفة في الكالسيوم في الدم مؤقتا في حالة عدم وجود اضطرابات استقلابية أخرى للكالسيوم. قد يكون فرط كالسيوم الدم الكبير دليلاً على وجود الغدة الدرقية الخفية. يجب إيقاف الثيازيد قبل إجراء اختبارات الوظائف المجاورة. أظهر الثيازيد قدرته على زيادة التخلص من المغنيسيوم عبر المسالك البولية، مما قد يؤدي إلى انخفاض سحر الدم.

السوربيتول واللاكتوز مونوهيدرات:

يحتوي الدواء على مونوهيدرات اللاكتوز والسوربيتول. المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية نادرة لا يتحملون الفركتوز و/أو الأمراض الوراثية النادرة، ويجب عدم استخدام الجلوكوز-جالاكتوز لهذا الدواء.

مثل جميع مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2، فإن تيلميسارتان أقل فعالية بالنسبة للمرضى الأفارقة. لأنه في جسم المصاب بارتفاع ضغط الدم الأسود يوجد كمية أقل من الرينين.

ملاحظات أخرى:

مثل أي دواء آخر مضاد لارتفاع ضغط الدم، فإن انخفاض ضغط الدم المفرط لدى المرضى الذين يعانون من نقص التروية أو نقص التروية يمكن أن يؤدي إلى احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية.

الجسم:

قد تحدث تفاعلات فرط الحساسية مع هيدروكلوروثيازيد في المرضى الذين لديهم أو ليس لديهم تاريخ من الحساسية أو الربو القصبي، ولكن هناك احتمالية أكبر لحدوثها في المرضى الذين لديهم مثل هذا التاريخ. تم الإبلاغ عن حالة خطيرة أو نشطة لجهاز الذئبة الحمامية عند استخدام مدرات البول الثيازيدية، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد.

تم الإبلاغ عن حالات رد فعل للضوء تجاه مدرات البول الثيازيدية. إذا حدث رد فعل للضوء أثناء العلاج، فيجب التوقف عن العلاج. إذا كان العلاج ضروريًا، يوصى باستخدام أشعة الشمس أو الأشعة فوق البنفسجية الاصطناعية.

قصر النظر الحاد وزرق الزاوية المغلقة:

هيدروكلوروثيازيد هو أحد السلفوناميدات التي يمكن أن تسبب تفاعلا منفصلا، مما يؤدي إلى قصر النظر العابر وزيادة الزاوية الحادة. تشمل الأعراض بداية حادة للرؤية أو ألم في العين وتكون نموذجية خلال بضع ساعات إلى بضعة أسابيع من بداية تناول الدواء. زيادة الزاوية الحادة بدون علاج يمكن أن تؤدي إلى فقدان البصر الدائم. أوقف هيدروكلوروثيازيد في أسرع وقت ممكن. يمكن التفكير في العلاج الطبي أو الجراحة على الفور إذا كان الضغط الحضري لا يزال خارج نطاق السيطرة. عوامل الخطر للإصابة بالجلوكوما الحادة ضيقة الزاوية مما يؤدي إلى تاريخ حساسية من السلفوناميد أو البنسلين.

تأثير الدواء على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

لم يتم إجراء أي بحث حول تأثير الدواء على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات. ومع ذلك، عند القيادة أو تشغيل الآلات، تجدر الإشارة إلى أن الشعور بالدوخة أو النعاس يمكن أن يحدث أحيانًا أثناء العلاج المضاد لارتفاع ضغط الدم.

استخدام الأدوية للنساء أثناء الحمل والرضاعة

الحمل

لا تستخدمي مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II أثناء الحمل.

لا توجد بيانات كافية عن استخدام التولوكومبي لدى النساء الحوامل، ولكن تظهر آثار السمية.

لم يتم التوصل إلى الأدلة الوبائية المتعلقة بخطر المسخية بعد التعرض لمثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II خلال الربع الأول من الحمل؛ ومع ذلك، يزيد من خطر عدم استبعاده. في حين لا توجد بيانات وبائية يمكن التحكم فيها فيما يتعلق بخطر مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2، إلا أنه يمكن أن توجد مخاطر مماثلة في هذه المجموعة من الأدوية. يجب على النساء اللاتي يخططن للحمل التحول إلى علاجات بديلة لارتفاع ضغط الدم تحتوي على بيانات آمنة ثبت استخدامها أثناء الحمل ما لم يعتبر الاستخدام المستمر لمستقبل الأنجيوتنسين II ضروريًا حقًا. عند تشخيص الحمل، يتم تشخيص مستقبل الأنجيوتنسين 2 على الفور، وإذا كان ذلك مناسبًا، يجب البدء في علاج بديل.

معرفة كيفية استخدام مثبطات مستقبل الأنجيوتنسين 2 للأشهر الثلاثة الأخيرة والأشهر الثلاثة الأخيرة سامة للجنين (اختلال وظائف الكلى، السائل الأمنيوسي، بطء الجمجمة) وسامة للأطفال (فشل كلوي، انخفاض ضغط الدم، فرط ضغط الدم). كان هناك تأثير من الأشهر الثلاثة الوسطى من الحمل عند استخدام مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II، ويوصى باستخدام الموجات فوق الصوتية لاختبار وظائف الكلى والجمجمة. يجب مراقبة أطفال الأمهات المعالجات بمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II عند انخفاض ضغط الدم بشكل صارم.

يمر الثيازيد عبر المشيمة ويظهر في دم الحبل السري. يمكن أن يسبب الدواء اضطرابات الكهارل في الجنين وتفاعلات أخرى قد تحدث عند البالغين. تم الإبلاغ عن حالات الصفائح الدموية الجنينية أو الجنينية أو الوليدية لعلاج الثيازيد أثناء الحمل. هيدروكلوروثيازيد محدود خلال فترة الحمل، وخاصة في الربع الأول. عدم وجود دراسات على الحيوانات. هيدروكلوروثيازيد من خلال المشيمة. واستناداً إلى الآلية الدوائية لهيدروكلوروثيازيد خلال الربع الثاني والربع الثالث من الحمل، فإنه يمكن أن يقلل من نقل الدم عبر الجنين مما يؤدي إلى اليرقان، واضطرابات توازن الكهارل ونقص الصفيحات.

لا ينبغي أن يستخدم هيدروكلوروثيازيد للنساء أثناء الحمل، ارتفاع ضغط الدم أثناء الحمل لما فيه من خطورة انخفاض حجم البلازما وتقليل نقل الدم للجنين، ولا يفيد هذا المرض. لا يستخدم هيدروكلوروثيازيد لعلاج ارتفاع ضغط الدم لدى النساء الحوامل إلا في حالات نادرة لا يستخدم.

فترة الرضاعة

لا توجد معلومات ذات صلة باستخدام تولوكومبي أثناء الرضاعة الطبيعية، ولا ينصح بتولوكومبي واستبداله بعلاج أفضل لمجموعة العلاج للمرضى، وخاصة عند الأطفال حديثي الولادة أو المبتسرين.

هيدروكلوروثيازيد صغير في حليب الثدي. إن الجرعات العالية من الثيازيد لها مدر قوي للبول ويمكن أن تحد من إفراز الحليب. لا ينصح باستخدام تولوكومبي أثناء الرضاعة الطبيعية. إذا كنت تستخدم تولومومبي أثناء الرضاعة الطبيعية، يجب عليك خفض الجرعة إلى أقصى حد ممكن.

الخصوبة

لم يتم بعد إجراء أبحاث حول الخصوبة البشرية.

في الدراسات قبل السريرية، لا توجد رؤية لتأثيرات التولوكومبي على الخصوبة لدى كل من الرجال والنساء.

التفاعل الدوائي

الليثيوم: يمكن استعادة زيادة تركيز الليثيوم والليثيوم السام من الليثيوم أثناء عملية الاستخدام المتزامن للليثيوم مع مثبطات مينا الأنجيوتنسين. في بعض الحالات، تم الإبلاغ أيضًا عن استخدامه مع مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II بما في ذلك تيلميسارتان. علاوة على ذلك، يتم تقليل معدل إزالة الليثيوم من الكلى بواسطة الثيازيد، لذلك يمكن أن يزيد خطر التسمم بالليثيوم عند استخدام التولوكومبي. يجب استخدام الليثيوم والتولوكومبي في وقت واحد فقط تحت المراقبة الطبية ويجب مراقبة تركيز الليثيوم في المصل أثناء الاستخدام المتزامن.

أدوية أخرى تقلل تركيز البوتاسيوم ونقص بوتاسيوم الدم: (على سبيل المثال، مدرات البول تفقد البوتاسيوم، الملينات، الكورتيكوستيرويدات، أث (قشر الكظر)، الأمفوتيسين، كاربينوكسولون، البنسلين غ الصوديوم، حمض الساليسيليك والكوليك).

إذا تم وصف هذه الأدوية مع التولوكومبي، فيجب مراقبة تركيز البوتاسيوم في البلازما. قد تزيد هذه الأدوية من تأثير هيدروكلوروثيازيد على البوتاسيوم في الدم.

أدوية أخرى تزيد من مستويات البوتاسيوم وفرط بوتاسيوم الدم: (على سبيل المثال، مثبطات الإنزيم، الأبرشية المنقذة للبوتاسيوم، مكملات البوتاسيوم، الأملاح البديلة المحتوية على البوتاسيوم، السيكلوسبورين أو غيرها من المنتجات الطبية مثل هيبارين الصوديوم).

إذا تم وصف هذه الأدوية مع التولوكومبي، فيجب مراقبة تركيز البوتاسيوم في البلازما. بناءً على تجربة استخدام أدوية أخرى مثبطة للرينين أنوتنسين، فإن الاستخدام المتزامن للأدوية المذكورة أعلاه يمكن أن يؤدي إلى زيادة البوتاسيوم في الدم، لذلك لا ينصح به.

الأدوية المصابة باضطرابات بوتاسيوم الدم: يوصى بالمراقبة الدورية لبوتاسيوم المصل عند استخدام تولوكومبي مع الأدوية المتأثرة باضطرابات توازن البوتاسيوم في الدم (مثل جليكوسيدات الديجيتال، والأدوية المضادة لاضطراب النظم) ومن المعروف أن الأدوية لديها القدرة على التسبب في ذروة "Torsades de Pointes" (بما في ذلك مضادات عدم انتظام ضربات القلب).

مجموعة عدم انتظام ضربات القلب (مثل كينيدين، هيدروكينيدين، ديسوبيراميد).

مضادات عدم انتظام ضربات القلب المجموعة الثالثة (مثل أميودارون، سوتالول، دوفيتيليد، إيبوتيليد).

مسكنات (مثل ثيوريدازين، كلوربرومازين، ليفومبرومازين، تريفلوبيرازين، سياميمازين، سولبريد، سولتوبرايد، أميسولبرايد، تيابلي برايد، بيموزيد، هالوبيريدول، دروبيريدول).

أخرى (مثل بيبريديل، سيسابريد، ديفيمانيل، إريثرومايسين الرابع، هالوفانترين، ميزولاستين، بنتاميدين، سبارفلوكساسين، تيرفينادين، فينكامين الرابع).

جليكوزيدتيم: انخفاض البوتاسيوم والمغنيسيوم في الدم بسبب الثيازيد مما يسهل ظهور عدم انتظام ضربات القلب بسبب الديجيتاليس.

الديجوكسين: عند استخدام تيلميسارتان في وقت واحد مع الديجوكسين، فإن متوسط ​​الزيادة في تركيز الذروة (49%) والتركيز السفلي (20%)، يجب مراعاة مراقبة الديجوكسين في البلازما. في بداية التكيف وإيقاف تيلميسارتان، يجب مراقبة مستويات الديجوكسين للحفاظ على تركيزه أثناء العلاج.

أدوية أخرى خافضة لضغط الدم: يمكن أن يكون تيلميسارتان له تأثير انخفاض ضغط الدم بسبب أدوية أخرى لخفض ضغط الدم.

تشير البيانات السريرية إلى أن القابض المزدوج لنظام الرينين - أنجيوتيسين - الألدوستيرون (RAAS) من خلال استخدامه مع مثبطات نقل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، أو مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II أو أليسكيرين، يؤدي إلى زيادة خطر انخفاض ضغط الدم فجأة، وزيادة البوتاسيوم في الدم، والضعف الوظيفي (بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد) أعلى من استخدام نظام RAAS.

مرض السكري (الأدوية عن طريق الفم والأنسولين): يمكن ضبط جرعة مرض السكري مطلوب.

الميتفورمين: يستخدم الميتفورمين مع التوصية: قد يكون خطر الحماض اللبني الناتج عن انخفاض وظائف الكلى مرتبطًا بالهيدروكلوروثيازيد. كوليستيرامين وكوليستيبول: قد ينخفض امتصاص هيدروكلوروثيازيد في وجود راتنج التبادل الأنيوني.

مضادات الالتهاب غير الستيرويدية: مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (على سبيل المثال، حمض أسيتيل الساليسيليك مع نظام علاجي مضاد للالتهابات، مثبطات COX-2 ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يمكن أن تقلل من مدرات البول، ومدرات الصوديوم، وانخفاض ضغط الدم لمدرات البول الثيازيدية وتأثيرات الأنجيوتنسين II المضادة لارتفاع ضغط الدم). مضادات في بعض المرضى الذين يعانون من تلف وظائف الكلى (مثل المرضى الذين يعانون من المرضى الذين يعانون من المرضى المسنين مع المرضى المسنين الذين يعانون من المرضى المسنين الذين يعانون من الماء، المرضى الذين يعانون من وظائف المياه المسنين الذين يعانون من تلف الكلى)، جنبا إلى جنب مع مقاومة مستقبلات أنجيوتنسين 2 ومثبطات سيكلو أوكسجيناز يمكن أن يؤدي إلى مزيد من الانخفاض في وظائف الكلى، بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد، وغالبا ما يتم شفاؤه.

في مزيج من تيلميسارتان وراميبريل، أدى إلى زيادة قدرها 2.5 مرة AUC0-24 و CMAX من راميبريل وراميبريلات مشاركة سريرية غير معروفة لهذه الملاحظة.

ارتفاع ضغط الدم الأميني (مثل النورادرينالين): قد ينخفض ​​تأثير الأمين المسبب لارتفاع ضغط الدم.

مرخيات العضلات غير الخافضة (مثل توبوكورارين): يمكن تعزيز تأثير هذه الأدوية بواسطة هيدروكلوروثيازيد.

علاج النقرس (مثل بروبينسيد، سلفينبيرازون وألوبورينول): قد يكون تعديل جرعة الأدوية الخافضة لحمض البوليك ضروريًا لأن هيدروكلوروثيازيد قد يزيد من تركيز مصل حمض اليوريك. الاستخدام المتزامن مع الثيازيد قد يزيد من خطر الحساسية تجاه الوبيورينول.

أملاح الكالسيوم: قد تزيد مدرات البول الثيازيدية من تركيز الكالسيوم في الدم بسبب انخفاض إفرازه. إذا كنت بحاجة إلى مكملات الكالسيوم، فيجب مراقبة تركيز الكالسيوم في الدم وتعديل جرعة الكالسيوم وفقًا لذلك.

حاصرات بيتا وديازوكسيد: يمكن زيادة تأثير ارتفاع السكر في الدم لحاصرات بيتا وديازوكسيد عن طريق الثيازيد.

يمكن للأدوية المضادة للكولين (مثل الأتروبين، بيبيريدين) أن تزيد من التوافر البيولوجي لمدرات البول الثيازيدية عن طريق تقليل حركة الأمعاء وسرعة إفراغ المعدة.

الأمانتادين: قد يزيد الثيازيد من خطر الآثار الجانبية الناجمة عن الأمانتادين.

الأدوية السامة للدورة (مثل سيكلوفوسفاميد، الميثوتريكسات): يمكن أن يقلل الثيازيد من إفراز الكلى للمنتجات السامة للخلايا ويؤثر على آثارها المثبطة للنخاع.

بناءً على الخصائص الدوائية، يمكن توقع أن الأدوية التالية يمكن أن تزيد من تأثير انخفاض ضغط الدم للأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم بما في ذلك تيلميسارتان: باكلوفين، أميفوستين.

علاوة على ذلك، يمكن أن يتفاقم انخفاض ضغط الدم بسبب تناول الكحول أو المهدئات أو الحبوب المنومة أو مضادات الاكتئاب.