Tolucombi tablety 80 mg/12,5 mg Krka Léčba rozhodně hypertenze (4 blistry x 7 tablet)

ATC kód: C09DA07

Tolucombi je kombinací Angiotensinu II, Telmisartanu a diuretika thiazidu, hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto složek má antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak na větší úrovni než použití pouze jednotlivých složek.

Tolucombi se používá jednou denně, což účinně snižuje krevní tlak a zmírňuje limit léčby.

telmisartan

Telmisartan je antagonista receptoru angiotenzinu II (skupina AT1) specifický a účinný při perorálním podání. Telmisartan zaujímá angiotenzin II v kohezní poloze s receptorem AT1, což je pozice odpovědná za známé aktivity angiotenzinu II.

Telmisartan nevykazuje částečnou kooperativní aktivitu na receptoru AT1 telmisartanového receptoru vybraného na receptoru AT1. Telmisartan nevykazuje craving s jinými receptory, včetně AT2 a méně typických AT receptorů. Funkce těchto receptorů není jasná, stejně jako nadměrné stimulační účinky mohou být způsobeny angiotenzinem II, což je vysoká koncentrace při použití telmisartanu. Plazmatické hladiny aldosteronu se telmisartanem snížily. Telmisartan neinhibuje renin ani iontové kanály v lidské krvi. Telmisartan neinhibuje enzym přenášející angiotensin (kininázu II), tento enzym má také účinek na štěpení bradykininu. Proto není možné zvýšit nežádoucí účinky prostřednictvím zprostředkovatelů Bradykininu.

Na lidském těle dávka 80 mg telmisartanu téměř úplně inhibovala hypertenzi způsobenou angiotenzinem II. Tento inhibiční účinek se udržuje po dobu 24 hodin a lze jej stále pozorovat až do 48 hodin.

Po první dávce telmisartanu se antihypertenzní aktivita postupně projeví během 3 hodin. Maximální úrovně hypotenze je obvykle dosaženo po 4 týdnech léčby a je udržována po celou dobu dlouhodobé léčby.

Udržitelný antihypertenzní účinek nepřetržitě po dobu 24 hodin po užití léku, včetně 4 hodin před užitím další dávky. To je potvrzeno poměrem báze/vertex, který je vždy více než 80 % pozorovaný po dávce 40 mg a 80 mg telmisartanu v kontrolních klinických studiích s placebem. U pacientů s hypertenzí má telmisartan účinek na snížení systolického i diastolického krevního tlaku bez ovlivnění pulsu. Antihypertenzní účinek telmisartanu byl srovnáván s jinými antihypertenzními léky, jako je Amlodipin, Atenolon, Enalapril, Hydrochlorothiazid a Lisinopril.

Pokud je léčba Telmisartanem zastavena, krevní tlak se postupně vrátí na původní hodnotu před léčbou během několika dnů bez fenoménu hypertenze.

Prostřednictvím klinických studií je poměr Telmisartanu u pacientů s hypertenzí přímo oproti suchým pacientům mnohem nižší než u pacientů s hypertenzí. pomocí inhibitorů skloviny přenášejících angiotenzin.

Kardiovaskulární ochrana

ontarget (Probíhající Telmisartan samotný a v kombinaci s Ramiprilem Global Endpoint Trial - Nadnárodní výzkum v jednorázové léčbě telmisartanem a v kombinaci s RamIPrilem) porovnává účinnost Telmisartanu, Ramiprilu a kombinace Telmisartanu a Ramprilu na 25 620 pacientech od 55 let s prioritním onemocněním, například s onemocněním periferních tepen, s diabetem, například s onemocněním věnčitých tepen nebo s diabetem retinopatie, hypertrofie levé komory, mikroskopický albumin nebo obecně), jsou typickými příznaky pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Pacienti jsou náhodně vybráni do jedné z následujících tří léčebných skupin: Telmisartan 80 mg (n = 8542), Ramipril 10 mg (n = 8576) nebo skupina kombinovaná s Telmisartanem 80 mg a Ramisartan v průměru 80 mg a Ramisartan je sledován v průměru 80 mg a Rami 4,5 roku. Telmisartan je podobný ramiprilu, což snižuje kritéria hodnocení jako kombinace kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nezpůsobí úmrtí, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání. Hlavní poměr je ekvivalentní skupině telmisartanu (16,7 %), ramiprilu (16,5 %) a telmisartanu v kombinaci s ramiprilem (16,3 %). Míra rizika ve skupině s telmisartanem ve srovnání se skupinou s ramiprilem je 1,01 (97,5 % Cl 0,93 -1,10, P (ne horší) - 0,0019 s 1,13). Úmrtnost ze všech příčin odpovídá 11,6 % a 11,8 % u pacientů léčených Telmisartanem a Ramiprilem.

Výsledky ukazují, že Telmisartan je účinný ekvivalentní RamIPrilu v prvním sekundárním kritériu, včetně kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% inferi0-10) (není 97,5% P08 CL) . 0,0004], hlavním kritériem v Hope Reference Research je účinek Ramiprilu SO effect Pharmacy.

Náhodně uspořádaní pacienti transcendového výzkumu s ACE I netolerujícími jiná kritéria podobná ontargetu s telmisartanem 80 mg (n = 2954) nebo placebem (n = 2972). Průměrná doba je až 4 roky a 8 měsíců. Mezi hlavními koordinačními kritérii (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) není významný rozdíl [15,7 % ve skupině užívající telmisartan a 17,0 % ve skupině s placebem s nebezpečným poměrem 0,92 (95 % Cl 0,81 -1,25), P = 1,25, Existují důkazy, že přínos telmisartanu ve srovnání s placebem v sekundárních koordinačních kritériích kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nezpůsobuje smrt a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CL 0,76 -1,00, P = 0,048)]. Neexistují žádné důkazy o přínosech pro kardiovaskulární mortalitu (nebezpečný poměr 1,03,95 % CL 0,85 -1,24).

Kašel a angioedém jsou hlášeny méně u pacientů léčených telmisartanem ve srovnání s RamIPrilem, zatímco hypotenze je pozorována častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramIPrilem není výhodnější při použití každého ramiprilu nebo každého telmisartanu. Kardiovaskulární úmrtí a úmrtí z vyšší příčiny z hlediska kombinace. Kromě toho zvýšení hladiny draslíku v krvi, selhání ledvin, hypotenze a mdloby v kombinované skupině. Kombinace telmisartanu a ramiprilu se proto u této skupiny populace nedoporučuje.

Ve výzkumu „Režim prevence pro efektivní vyhýbání se sekundám“ pro pacienty starší 50 let, kteří právě prodělali mozkovou příhodu, se zvýšila míra krevních infekcí u pacientů užívajících Telmisartan ve srovnání s placebem o 0,70 % ve srovnání s 0,49 % [RR 1,43 (95% spolehlivý rozsah 1,00-2,06)]; Podíl úmrtí na krevní infekce se zvýšil u pacientů s telmisartanem (0,33 %) ve srovnání s pacienty s placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % spolehlivé rozmezí 1,14-76)]. Pozorování, která zvyšují výskyt hemoragických infekcí spojených s užíváním telmisartanu, mohou být příležitostí nebo mohou souviset s neznámým mechanismem.

Dvě velké náhodné studie kontrolované ontarget a Va Nephron-D kontrolovaly použití ACE k inhibici inhibitorů ACE a receptoru angiotenzinu II.

Cílený výzkum u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění a mozkové mrtvice nebo diabetu 2. typu s komplikacemi diabetu. Studie VA Nephrond u diabetiků 2. typu a diabetu. Tyto studie ukázaly, že nedochází k žádnému závažnému ovlivnění ledvin a/nebo kardiovaskulárního systému a mortality, přičemž pozorování zvyšuje riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin, vypočítavosti a/nebo hypotenze. S podobnými farmakologickými vlastnostmi výsledky také naznačují, že existuje význam pro ACE inhibitory a inhibitory receptoru angiotenzinu II. Inhibitory ACE a inhibitory receptoru angiotenzinu II by se proto u diabetiků neměly používat současně.

Altitude je studie navržená k posouzení přínosů užívání aliskirenu s inhibitory ACE nebo inhibitory receptoru angiotenzinu II u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo oběma. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli zvýšenému riziku závažných komplikací. Kardiovaskulární a cévní komplikace se vyskytují častěji ve skupině užívající Aliskiren než ve skupině s placebem; A závažné vedlejší účinky (hyperkalémie, hypertenze a dysfunkce ledvin) jsou častěji informovány ve skupině užívající aliskiren ve srovnání se skupinou s placebem.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus hypotenze není znám. Diuretika, která ovlivňují mechanismus reabsorpce elektrolytů elektrolyty, přímo zvyšující vylučování sodíku a chloridů s ekvivalentní aproximací. Hydrochlorothiazidové diuretikum snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu se zvýšením draslíkurie a ztrát uhličitanu a snížením draslíku v séru. Možná prostřednictvím systému blokátorů kanálů renin-anotensin-aldosteron mají současné indikace Telmisartanu tendenci zvrátit draslík, pokud jsou kombinovány s diuretiky. U hydrochlorothiazidu nastává spuštění karty po dobu 2 hodin a maximální účinek nastává asi 4 hodiny, zatímco účinek trvá přibližně 6 až 12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly dlouhodobou léčbu hydrochlorothiazidem, která snižuje riziko kardiovaskulárních úmrtí a onemocnění.

Účinky kombinace fixní dávky telmisartanu/HCTZ na míru úmrtí a úmrtí na srdce nejsou známy.

Dynamická farmakokinetika

Současné užívání hydrochlorothiazidu a telmisartanu neovlivňuje farmakokinetiku jednotlivých léčiv.

absorpce

Telmisartan: Po užití maximálních koncentrací telmisartanu dosažených za 0,5 - 1,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu 40 mg je 42 % a 160 mg 58 %. Jídlo zmírňuje biologickou dostupnost telmisartanu snížením plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) asi o 6 % u 40mg tablet a asi o 19 % u 160mg dávky.

Po 3 hodinách jsou plazmatické koncentrace ekvivalentní tomu, zda byl telmisartan použit v potravě či nikoli. Oblast pod dobou klesající koncentrace-čas (AUC) nesnižuje účinnost léčby. Farmakokinetika telmisartanu při perorálním podání v dávkách 20-160 mg je nelineární, se zvýšením poměru plazmatických koncentrací (CMAX a AUC) při zvýšení dávky. Telmisartan se při mnohokrát opakovaném užívání v plazmě hromadí zanedbatelně.

hydrochlorothiazid: Po užití tolucombi jsou nejvyšší koncentrace hydrochlorothiazidu dosaženy po 1,0 - 3,0 hodinách. Vzhledem k vylučování ledvinami je absolutní biologická dostupnost asi 60 %.

Distribuce

Telmisartan: Telmisartan je silně spojen s plazmatickými proteiny (> 99,5 %), zejména albuminem a alfa-kyselým glykoproteinem. Distribuce telmisartanu přibližně 500 litrů ukazuje další tkáňovou soudržnost.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid je spojen z 68 % s plazmatickými proteiny a distribuční integrál je 0,83 - 1,14 l/kg.

Metabolismus

Telmisartan: Metabolizován kombinací tvorby acylglukuronidu bez farmakologické aktivity. Glukuronid původní sloučeniny je jediným metabolickým produktem stanoveným u lidí. Po dávce 14C telmisartanu představuje glukuronid asi 11 % radioaktivní aktivity měřené v plazmě. Isoenzym cytochromu P450 se nepodílí na metabolismu telmisartanu. Hydrochlorothiazid: Žádný metabolismus v lidském těle.

Eliminace

Telmisartan: Po intravenózní intravenózní injekci nebo vypití Telmisartanu nasazeného 14C se většina dávky (> 97 %) vylučuje žlučovými cestami. V moči se nachází pouze malé množství. Rychlost eliminace telmisartanu v celkové plazmě po užití léku je > 1500 ml/min. Čas ukončení telmisartanu je > 20 hodin.

hydrochlorothiazid: je téměř úplně vylučován ve formě nezměněné moči. Asi 60 % perorálních dávek se vyloučí ve formě nezměněné během 48 hodin. Rychlost ledvin je asi 250-300 ml/min. Doba ztráty hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.

Zvláštní případy

Starší pacienti

Pohlaví

Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obvykle 2-3krát vyšší než u žen. V klinických studiích však nedošlo k žádnému významnému zvýšení odpovědi krevního tlaku nebo zvýšení míry hypotenze ve stoje u žen. Není třeba upravovat dávku. Mají tendenci ke koncentraci plazmatického hydrochlorothiazidu u žen než u mužů. To se nepovažuje za klinicky související.

Pacienti se selháním ledvin

Eliminace ledvinami nepřispívá k procesu eliminace telmisartanu. Podle zkušeností u pacientů se střední a mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost kreatininu 30 - 60 ml/min, asi 50 ml/min) není úprava dávky nutná.

Telmisartan není vyloučen při dialýze. U pacientů s renálním selháním je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii u pacientů s průměrnou rychlostí clearance kreatininu 90 ml/min se doba prodeje hydrochlorothiazidu prodlužuje. U pacientů, kteří již nemají funkci ledvin, se prodejní doba ruší přibližně 34 hodin.

Pacienti se selháním jater

studie u pacientů s poruchou funkce jater ukazují, že absolutní biologická dostupnost je téměř 100 %. U pacientů s jaterním selháním se poločas rozpadu nemění.

telmisartan:

Nežádoucí reakce se vyskytují podobně jako u placeba au pacientů léčených telmisartanem. Četnost nežádoucích účinků je hlášena u Telmisartanu (41,4 %) často ve srovnání s placebem (43,9 %) s kontrolovanými testy s placebem. Následující nežádoucí účinky jsou uvedeny syntetizované z klinických studií u pacientů léčených telmisartanem kvůli vysokému krevnímu tlaku nebo u pacientů ve věku 50 let, kteří jsou vystaveni vysokému riziku kardiovaskulárních komplikací.

Infekce a paraziti:

těhotenství:

Nezačínejte léčbu antagonisty receptoru angiotenzinu II během těhotenství. Pacientky, které plánují otěhotnět, by měly přejít na alternativní léčbu hypertenze, u níž bylo prokázáno použití údajů o bezpečnosti léku během těhotenství, pokud se pokračování v užívání receptoru angiotenzinu II nepovažuje za skutečně nutné. Když je ženám diagnostikováno těhotenství, okamžitě přerušte léčbu antagonisty receptoru angiotenzinu II a v případě potřeby začněte s alternativní léčbou.

Jaterní selhání:

Nepoužívejte tolucombi u pacientů se stázou žluči, kongescí žluče nebo závažným selháním jater, protože telmisartan je z velké části vylučován žlučí. Je vidět, že clearance telmisartanu játry u těchto pacientů klesá.

Tolucombi by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterní funkcí nebo onemocněním jater, protože pouze malé změny ve vodě a elektrolytech mohou vést k jaternímu kómatu. Neexistují žádné klinické zkušenosti s podáváním Tolucombi u pacientů s jaterním selháním.

Hypertenze způsobená ledvinovou tepnou:

Má schopnost zvýšit riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, když má pacient zúženou stenózu ledvin na obou stranách nebo stenóza ledviny jediné ledviny je stále funkcí léčby léky, které ovlivňují systém Renin – Angiotensin – Aldosteron.

Selhání ledvin a transplantace ledvin:

Nepoužívejte tolucombi u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

Snížení vnitřní hlasitosti:

Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, se může objevit u pacientů se ztrátou objemu a/nebo ztrátou sodíku v důsledku nadměrné diuretické terapie, příliš přísné abstinence soli, průjmu nebo zvracení. Takové stavy by měly být překonány před použitím tolucombi.

Renin - Angiotesin - Aldosteron:

Existují důkazy, že současné užívání s inhibitory ACE enzymu, inhibitory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren zvyšuje riziko náhlé hypotenze, hyperkalemie, funkčního selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální systém systému RAAS při použití v kombinaci s inhibitory ACE enzymů, inhibitory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren se proto nedoporučuje.

Pokud je nutný dvojitě uzavřený javor, je nutné pečlivě sledovat a pravidelně funkci ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory enzymu ACE a inhibitory receptoru angiotenzinu II se nepoužívají v kombinaci s pacienty s diabetickým onemocněním ledvin.

Další stavy, které stimulují systém renin – angiotensin – aldosteron:

U pacientů s vaskulárním tonusem a funkcí ledvin závisí do značné míry na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy ledvinové tepny), léčba jinými léky ovlivňuje systém renin-anidensin-aldosteron související s akutní hypotenzí, zvýšeným vylučováním krve, vzácně