トルバプタンサムスカ錠15mg オーツカ 血中ナトリウム減少治療剤（1水疱×10錠）

トルバプタンを使用すると、血清中の天然 AVP 濃度が増加する可能性があります (平均 2 ～ 9 PG/ml)。

健康な被験者がサムスカ 60 mg を単回服用すると、服用後 2 ～ 4 時間以内に利尿作用とナトリウムの増加が現れます。ピークは血清ナトリウム量を約 6 MEQ 増加させ、薬物摂取後 4 ～ 8 時間以内に達成される尿量の比率を約 9 ml/分増加させます。したがって、薬理効果は血清中のトルバプタンの濃度とゆっくりと比較されます。血清ナトリウムに作用するピークの約60%は服用後24時間持続しますが、この時の尿量はそれ以上上がりません。

推奨用量でのトルバプタンの効果は、利尿効果を制限するために 1 日 1 回 15 ～ 60 mg であり、結果としてナトリウム濃度が上昇します。

薬物動態

健康な人を対象に、1 日 1 回最大 480 mg の単回投与および最大 300 mg の複数回投与後のトルバプタンの薬物動態が調査されています。曲線下面積 (AUC) は線量に比例して増加します。ただし、60 mg 以上の用量を使用した後は、CMAX の増加は用量の増加率よりも小さくなります。トルバプタンの薬物動態特性は固定されており、反対側の S-(-) から R-(+) の安定状態は約 3 です。

トルバプタンは血漿タンパク質 (99%) と強く結びついており、見かけの体積は 3 l/kg で分布しています。全体として、トルバプタンは腎臓を通過することなく完全に排泄され、主に CYP 3A によって代謝されます。経口投与後のクリアランスは約 4 ml/分/kg で、半廃棄時間は約 12 時間です。 1 日 1 回投与モードでのトルバプタンの蓄積係数は 1.3 で、底部濃度はピーク濃度の 16% 以下であり、廃棄物の販売時間が 12 時間未満であることを示唆しています。トルバプタンのピーク濃度と中間濃度には被験者間で変化があり、その変化のパーセンテージ係数は 30 ～ 60% の範囲です。

トルバプタンの血中ナトリウム濃度が約 2 ml/分/kg に減少した患者。中度または重度の肝不全またはうっ血性心不全では、トルバプタンのクリアランスが減少し、分布が増加しますが、臨床症状に応じて変化することはありません。クレアチニンクリアランスが 79 ～ 10 ml/min の物体におけるトルバプタンの曝露または反応は、腎機能が正常な患者でも変わりません。

使用時の注意

警告: 病院での薬物使用の開始と強化、および血清ナトリウム濃度の監視

サムスカは、ナトリウムを厳密に監視できる病院でのみ患者に対して開始および再使用する必要があります。

あまりにも急激な調整により、低血糖の血中ナトリウム (例: 12 MEQ/l/24 時間) が浸透圧ミエリンのキャンセルを引き起こし、発語、唖、嚥下困難、睡眠、感情の変化、けいれんの麻痺、けいれん、昏睡および死に至る可能性があります。重度の栄養失調、アルコール依存症、進行性肝疾患などの敏感な患者では、推奨できる血中ナトリウム濃度よりも調整速度が遅くなります。

信じられないほどのミエリンキャンセル症候群は、血中ナトリウムの急激な低下調整 (たとえば、12MEQ/l/24 時間) に伴うリスクです。浸透圧ミエリンの相殺は、発話、唖嚥困難、睡眠、感情の変化、痙性四肢麻痺、けいれん、昏睡または死につながります。重度の栄養失調、アルコール依存症、進行性肝疾患などの敏感な患者では、推奨される血中ナトリウム濃度よりも修復速度が遅くなります。

治療中は血清 Na+ 濃度を注意深く監視してください。

肝臓損傷

トルバプタンは重篤かつ致命的な肝障害を引き起こす可能性があります。多発性嚢胞腎（ADPKD）患者を対象とした長期持続型トルバプタンのプラセボを用いた公開研究では、トルバプタンの重篤な肝障害が観察されました。

倦怠感、食欲不振、右上腹部不快感、暗色尿、黄疸などの症状がある患者は、肝障害を示している可能性があるため、トルバプタンによる治療を中止する必要があります。

肝障害を避けるため、トルバプタンの使用は30日以上制限してください。肝硬変などの隠れた肝臓病のある患者さんへの使用は避けてください。肝臓損傷後の回復能力が損なわれる可能性があります。

脱水症状と血液量の減少

トルバプタンによる治療は、電解質を失うことなく水の排泄をもたらしますが、正常な部位の各部位は飲料水の量で補われます。特に利尿薬を服用している水分の量が減少する可能性がある患者、または水分の使用が制限されている患者では、脱水と血流の低下が発生する可能性があります。

高張食塩水と併用

高張食塩水との同時使用はお勧めしません。

出血または血清過敏症の治療薬

トルバプタンによる治療は細胞外容積の減少を伴い、血清カリウムの増加につながる可能性があります。血清カリウム値が 5MEQ/L を超える患者、および血清カリウム値の上昇を引き起こす薬剤を服用している患者では、トルバプタンの投与を開始した後、血清濃度を監視する必要があります。

機械を運転および操作する能力

報告なし。

妊娠

妊娠中の女性に対するサムスカの使用については完全な研究はなく、十分に管理されていません。動物実験では、口が開いている、手足が短い、目が小さい、骨の変形、胎児の体重が減少している、胎児の骨がゆっくりと成長している、などが報告されています。サムスカは、利益の可能性が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ、妊娠中にのみ使用する必要があります。

胚発生の研究では、ラットと妊娠中のウサギに臓器の形成中にトルバプタンが経口投与されます。ラットには、ヒトに推奨される最大用量（MRHD）の 2 ～ 162 倍（体表面積に基づく）のトルバプタンが投与されます。胎児の体重の減少と妊娠の骨の減速は、MRHD の 162 倍の割合で起こります。ラットおよび母ウサギにおける毒性の兆候（体重増加および摂食量の減少）は、MRHD よりも 16 倍および 162 倍高く発生します。妊娠中のウサギにMRHDの32～3倍（体表面積に基づく）のトルバプタンを投与すると、すべての用量で母体の体重増加と食物消費が減少し、平均用量と高用量（MRHDの約97倍と324倍）で流産が増加します。 MRHD の用量の 324 倍では、胎児、小さな目、開いたまぶた、口蓋裂、短肢、骨欠損の発生率が増加します。

陣痛と出産

人間の陣痛と出産に対するサムスカの影響はよく知られていません。

授乳期間

サムスカが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。トルバプタンは授乳中のマウスの乳汁中に排泄されます。母乳中には多くの薬物が排泄されており、母乳で育てられている幼い子供にはサムスカによる重篤な副作用が生じる可能性があるため、母親とのサムスカの重要性を考慮して、授乳を中止するかサムスカの使用を中止するかを決定する必要があります。

薬物相互作用

トルバプタンに対する薬物の影響

ケトコナゾールと強力な CYP 3A 阻害剤: Samsca は主に CYP 3A によって代謝されます。ケトコナゾールは強力な CYP 3A 阻害剤であり、P-GP も阻害します。サムスカとケトコナゾール1日200mgの同時使用は、トルバプタンと接触すると5倍に増加します。サムスカと毎日 400 mg のケトコナゾールの同時使用、または他の強力な CYP 3A 阻害剤 (クラリスロマイシン、イトラコナゾール、テリスロマイシン、サキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、ネファゾドンなど) とラベルに記載されている最高用量での使用。トルバプタンへの曝露を増加させるために増加すると予想されます。したがって、Samsca は強力な CYP 3A 阻害剤と同時に使用しないでください。

平均 CYP 3A 阻害剤: 中程度の CYP 3A 阻害剤 (エリスロマイシン、フルコナゾール、アプレピタント、ジルチアゼム、ベラパミルなど) が未評価のトルバプタンと併用した場合の接触への影響。 Samsca と中程度の CYP 3A 阻害剤を組み合わせて使用​​すると、トルバプタンとの接触が大幅に増加しました。したがって、Samsca と中程度の CYP 3A 阻害剤の併用は避けてください。

グレープフルーツ ジュース: サムスカとグレープ フルーツ ジュースを組み合わせて使用​​すると、トルバプタンと接触すると 1.8 倍に増加します。

P-GP 阻害剤: シクロスポリンなどの P-GP 阻害剤と組み合わせて治療される患者では、臨床反応に基づいてサムスカの用量を減らす必要があります。

リファンピシンおよびその他の CYP 3A 誘導物質: リファンピシンは CYP 3A および P-GP を誘導します。トルバプタンへの曝露を 85% 減らすには、リファンピシンとサムスカを組み合わせて使用​​します。したがって、リファンピシンおよび他のブースター（リファブチン、リファペンチン、バルビツール酸塩、フェニトイン、カルバマゼピン、セントジョーンズワートなど）に対するサムスカの期待される臨床効果は、通常のサムスカ用量では達成されない可能性があります。サムスカの投与量は増加する可能性があります。

ロバスタチン、ジゴキシン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド: ロバスタチン、ジゴキシン、フロセミド、ヒドロクロロチアジドと、トルバプタンの使用に臨床影響を及ぼさないサムスカを組み合わせて使用​​します。

トルバプタンの他の薬物への影響

ジゴキシン: ジゴキシンは P-GP 基質です。サムスカとジゴキシンを組み合わせて使用​​すると、ジゴキシンのジゴキシンが 20% に増加し、ジゴキシンの cmmax が 30% に増加します。

ワルファリン、アミオダロン、フロセミド、およびヒドロクロロチアジド: トルバプタンとワルファリン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、またはアミオダロン (またはその活性代謝物であるデセチルアミオダロン) を同時に使用しても、これらの物質の薬物動態は臨床レベルで有意に変化しません。

ロバスタチン: サムスカは弱い CYP 阻害剤です。 3A.ロバスタチンとサムスカを組み合わせて使用​​すると、ロバスタチンとロバスタチン-β ヒドロキシ酸による代謝物のレベルがそれぞれ 1.4 倍と 1.3 倍に増加します。臨床的な観点からは、対応する変更はありません。

薬理学的相互作用: サムスカは、フロセミドまたはヒドロクロロチアジドの用量と比較して、24 時間の尿量/尿排出量の間でより大きな比率を生み出します。トルバプタンとフロセミドまたはヒドロクロロチアジドを組み合わせて使用​​すると、24 時間の尿量/排尿量の比率がトルバプタンを単独で使用した場合と同様になります。

特定の相互作用研究は実施されていませんが、トルバプタンの臨床研究では、ベータ遮断薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン転移エナメル阻害薬、およびカリウム利尿薬と同時に使用されています。トルバプタンをアンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン転移エナメル質阻害薬、カリウム利尿薬と併用した場合、カリウム増加による望ましくない影響は、プラセボと比較して約1～2%高くなります。併用薬物療法中はカリウム濃度を監視する必要があります。

V2 受容体アンタゴニストと同様に、トルバプタンはデスモプレシン (DDAVP) の作動を妨げる可能性があります。軽度のフォン・ヴィレブランド（VW）の男性では、トルバプタンを服用してから2時間後にDDAVPを静脈内点滴しても、VW抗原因子やVIII作動因子は増加しません。 V2 の所有者と一緒に Tolvaptan を使用することはお勧めできません。