أدوية تورفين 100 ملغ بال فارما تعالج ضعف الانتصاب (1 ظرف × 4 أقراص)

علم الأدوية

خصائص قوة التعلم

تورفين دواء يؤخذ عن طريق الفم لعلاج ضعف الانتصاب، وإعادة تأهيل وظيفة الانتصاب الضعيفة، مما يسبب الاستجابة الطبيعية عند التحفيز الجنسي.

آلية العمل

تعود الآلية الفسيولوجية للانتصاب إلى إطلاق أكسيد النيتروجين (NO) والكهف عند حدوث التحفيز الجنسي. بعد ذلك قام نيتروجين II أوكسيد بتنشيط إنزيم Ganylate Cyclase، مما أدى إلى زيادة جوانوسين أحادي الفوسفات (CGMP)، واسترخاء العضلات الملساء للكهف وزيادة تدفق الدم إلى الكهف.

يعتبر السيلدينافيل مثبط انتقائي وقوي لإنزيمات فوسفوديستراز، وهو محدد 5 لـ CGMP (PDE5)، هذا الإنزيم يكسر CGMP في الكهف. وبالتالي فإن السيلدينافيل له تأثير غير مباشر على القضيب.

ليس للسيلدينافيل أي تأثير استرخاء مباشر على الكهف البشري المعزول، ولكنه يعزز تأثير عادم أكسيد النيتروجين على هذا النسيج. عندما يتم تنشيط طريق No/CGMP عن طريق التحفيز الجنسي، فإن مثبطات PDes بواسطة Sildenafil تزيد من مستوى CGMP في الكهف. لذلك يجب تحفيز التحفيز الجنسي حتى يكون للسيلدينافيل تأثيرات دوائية مناسبة.

الجرعة الوحيدة من السيلدينافيل عن طريق الفم تصل إلى 100 ملغ في المتطوعين الأصحاء ولا تسبب تأثيرات سريرية على مخطط كهربية القلب. الحد الأقصى للانخفاض في ضغط الدم الانقباضي في الوضعية بعد تناول 100 ملغ من السيلدينافيل هو 8.4 ملم زئبق. التغيير المقابل لضغط الدم الانبساطي في وضعية الاستلقاء هو 5.5 ملم زئبق. يتوافق نقص السكر في الدم هذا مع تأثير توسع الأوعية الدموية للسيلدينافيل، ربما بسبب زيادة تركيز CGMP في العضلات البسيطة للأوعية الدموية.

لا يؤثر السيلدينافيل على حساسية وتباين الرؤية. تم اكتشاف تغيرات خفيفة وعابرة في تمييز الألوان (أخضر/أخضر) لدى بعض الأشخاص الذين يستخدمون اختبارات Farnsworth-Munsell 100 للألوان، بعد ساعة واحدة من تناول Sildenafil 100 mg، لا يوجد دليل بعد ساعتين من تناول الدواء.

ترتبط آلية التغير المميز في اللون بتثبيط السيلدينافيل لـ PDE6، وهو إنزيم مرتبط بسلسلة التفاعلات مع ضوء شبكية العين. تظهر الدراسات المختبرية أن تأثير السيلدينافيل على PDE5 أقوى بعشر مرات من PDE6.

أظهرت الدراسات المختبرية أن اختيار Sildenafi على PDE5 أقوى من 10-10000 مرة مقارنة بأشكال PDE الأخرى (PDE 1 و2 و3 و4 و6). على وجه التحديد، فإن اختيار PDE5 أقوى بـ 4000 مرة من PDE3، PDE3 هو أيزومر فوسفودايستريز المحدد في المعسكر والذي يتضمن التحكم في تقلص عضلة القلب.

الحرائك الدوائية

يتم استقلاب السيلدينافيل في الكبد (بشكل أساسي في Cytochrom P450 3A4) وتكون مستقلباته نفس نشاط الأم. (السيلدينافيل).

في المختبر، تركيز 3.5 نانومتر من السيلدينافيل يثبط إنزيم PDE5 لدى الشخص بحوالي 50%، أما في البشر، فإن الحد الأقصى لتركيز السيلدينافيل الحر بعد استخدام جرعة واحدة 100 ملغ هو حوالي 18 نانوغرام/مل أو 38 نانو متر.

الامتصاص

يمتص السيلدينافيل بسرعة بعد الشرب، مع توافر حيوي مطلق يبلغ حوالي 40% (يتراوح من 25 إلى 63%) ويصل إلى متوسط ​​الحد الأقصى للتركيز في البلازما من 30 إلى 120 دقيقة (متوسط ​​60 دقيقة). الأطعمة الغنية بالدهون تقلل من قدرة امتصاص السيلدينافيل مع متوسط ​​وقت انخفاض في TMAX إلى 60 دقيقة وانخفاض CMAX بنسبة 29٪ في المتوسط.

التوزيع

يبلغ متوسط ​​توزيع دواء Sildenafil (VSS) 105 لترًا، وهو يركز على الأنسجة. Sildenafil ومستقلباته في دورته الدموية الكبيرة هي N-Desmethyl التي يتم تركيبها بنسبة تصل إلى 96٪ في بروتينات البلازما. الارتباط ببروتين البلازما لا يعتمد على تركيزه الكلي. تركيز السيلدينافل في السائل المنوي للمتطوعين الأصحاء بعد تناوله لمدة 90 دقيقة أقل من 0.0002% من جرعة الاستخدام (المتوسط ​​188 مجم).

التحويل

يتم استقلاب السيلدينافيل بشكل رئيسي عن طريق CYP3A4 (الطرق الرئيسية) وCYP2C9 (الخط الفرعي) في الكبد. المستقلبات الموجودة في الحلقة الأيضية الرئيسية لـ Sildenafl تتولد من العملية الكيميائية n-Desmethyl ثم يتم استقلابها بشكل أكبر.

تتمتع هذه المستقلبات بنشاط انتقائي لـ PDE مشابه لـ Sildenafil وفي انتقائي في المختبر في PDE5 بنسبة 50٪ تقريبًا من الأم. يبلغ تركيز المستقلبات في البلازما حوالي 40٪ من تركيز الأم. يتم استقلاب مستقلبات N-Desmethyl مرة أخرى، بعمر نصف يبلغ 4 ساعات.

الإزالة

تبلغ التصفية الكاملة للسيلدينافيل 41 لترًا في الساعة مع زمن نصف الطور من 3 إلى 5 ساعات. بعد تناوله عن طريق الفم أو الوريد، يتم إخراج السيلدينافيل بشكل رئيسي على شكل مواد استقلابية (حوالي 80% من الجرعة الفموية) وجزء صغير عن طريق البول (حوالي 13% من الجرعة الفموية).

الحركية الدوائية لدى المرضى ذوي الاحتياجات الخاصة

كبار السن

بالنسبة لكبار السن الأصحاء (من عمر 60 عامًا)، تنخفض تصفية السيلدينافيل ويكون تركيزه في البلازما الحرة أكبر عند الشباب الأصحاء (من عمر 18 إلى 45 عامًا) بحوالي 40٪. تظهر العديد من الدراسات أن العمر لا يؤثر على معدل التأثير غير المرغوب فيه.

الفشل الكلوي

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من الفشل الكلوي الخفيف (تصفية الكرياتينين = 50 - 80 مل / دقيقة) أو المتوسط ​​(تصفية الكرياتينين = 30 - 49 مل / دقيقة)، عند استخدام جرعة واحدة من سيلدينافيل (50 مجم)، لا يوجد أي تغيير في الحرائك الدوائية.

في الأشخاص المصابين بحالات شديدة (تصفية الكرياتينين أقل من 30 مل/دقيقة)، تنخفض تصفية السيلدينافيل، مما يزيد تقريبًا ضعف المساحة تحت منحنى AUC (100%) وCMAX (80%) مقارنة بالأشخاص الذين لا يعانون من الفشل الكلوي.

الأشخاص الذين يعانون من فشل الكبد

بالنسبة للأشخاص المصابين بتليف الكبد (الطفل أ، الطفل ب)، تقل تصفية السيلدينافيل، مما يؤدي إلى زيادة المساحة تحت منحنى AUC (84%) وCMAX (47%) مقارنة بالأشخاص الذين لا يعانون من فشل الكبد.

يجب الحذر عند الاستخدام

يجب الحذر مع المرضى الذين يعانون من فشل حاد في الكبد والكلى، مع تقليل جرعة السيلدينافيل إذا لزم الأمر.

كن حذرًا عند وصف أدوية ضعف الانتصاب للمرضى الذين يعانون من تشوهات في تشريح القضيب (مثل طي زاوية القضيب، أو تليف الكهوف، أو مرض بيروني)، أو المرضى الذين يعانون من أمراض مرضية تسبب آلام القضيب (مثل فقر الدم المنجلي، مرض النخاع المتعدد، سرطان الدم).

إذا استمر الانتصاب أكثر من 4 ساعات، يجب على المرضى مراجعة الطبيب بسبب تلف أنسجة القضيب وفقدان القدرة على الانتصاب للقضيب فيما بعد.

يجب على المرضى التوقف عن استخدام السيلدينافيل والذهاب إلى الطبيب في حالة فقدان السمع أو الرؤية المفاجئة.

لا يجوز استخدام السيلدينافيل لمرضى العمى 1 العين مع اعتلال العصب البصري بسبب فقر الدم في المنطقة الأمامية دون أسباب شريانية بغض النظر عما إذا كان له علاقة باستخدام أدوية مثبطات النوع 5 السابق أم لا.

يجب على المرضى الذين لديهم تاريخ من الدوخة أو الاضطرابات البصرية عدم القيادة أو تشغيل الآلات. ونظرًا لاحتمال حدوث بعض المخاطر المرتبطة بنشاط القلب، يجب على الطبيب الانتباه إلى حالة القلب والأوعية الدموية للمريض قبل علاج ضعف الانتصاب.

لا يوجد دليل على سلامة سيلدينافيل في المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الحاد، ارتفاع ضغط الدم، انخفاض ضغط الدم، تاريخ من السكتة الدماغية، احتشاء عضلة القلب، نوبة قلبية تهدد الحياة، الذبحة الصدرية غير المستقرة، قصور القلب أو اضطرابات الشبكية مثل التهاب الصباغ (عدد قليل من المرضى الذين يعانون من التهاب الشبكية مع التهاب الشبكية العش مع اضطرابات جين فوسفودايستراز في شبكية العين). لا ينبغي أن يستخدم السيلدينافيل لهذه المجموعات من المرضى. يعني التاريخ المرضي والفحص السريري الدقيق لتشخيص ضعف الانتصاب وتحديد الأسباب المحتملة وتحديد العلاج المناسب.من خلال بعض التجارب السريرية، يمتلك السيلدينافيل خاصية توسع الأوعية الدموية مما يسبب انخفاضًا مؤقتًا في ضغط الدم. بالنسبة لمعظم المرضى، يكون له تأثير ضئيل جدًا أو معدوم. ومع ذلك، قبل وصف الدواء، يجب على الأطباء الانتباه إلى المرضى الذين يعانون من حالات مرضية قد تتأثر بهذا التأثير وخاصة عندما يكون لديهم نشاط جنسي أكثر.

المرضى الذين يعيقون تدفق البطين الأيسر (على سبيل المثال، تضيق الأبهر، تضخم الانسداد في مرض عضلة القلب) أو الذين يعانون من متلازمة ضمور الجهاز المتعدد هم المرضى الذين يعانون من تضخم مفرط النشاط، والذي يتجلى في انخفاض خطير في القدرة على التحكم في ضغط الدم تلقائيا، أولئك الذين يحتاجون إلى مراعاة للغاية عند العلاج.

لم تتم دراسة سلامة وفعالية تنسيق سيلدينافيل مع أدوية أخرى لعلاج ضعف الانتصاب، لذلك لا يتم تنسيقه مع علاج هذه الأدوية، وأظهرت الدراسات المختبرية على الصفائح الدموية البشرية أن السيلدينافيل له تأثير على مضادات الصفائح الدموية من نيتروبروسيد الصوديوم (مادة أكسيد النيتريك).

لا توجد معلومات آمنة حول استخدام سيلدينافيل في المرضى الذين يعانون من تخثر دم حاد أو قرحة هضمية، لذا يجب الحذر عند هؤلاء المرضى.

القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

لا توجد توصية بتأثير الدواء على القيادة وتشغيل الآلات.

الحمل

لا تتناول دواء للنساء.

أجريت أبحاث على الجرذان والأرانب بعد تناول عقار سيلدينافيل عن طريق الفم، دون رؤية أدلة على المراقبة أو تقليل الخصوبة أو الآثار الضارة على نمو الجنين والجنين. لا توجد دراسات كاملة ومناسبة عن النساء الحوامل.

فترة الرضاعة الطبيعية

لا توجد دراسات كافية ومناسبة حول النساء المرضعات.

التفاعل الدوائي

تأثير الأدوية الأخرى على السيلدينافيل

الدراسات المخبرية

يتم استقلاب السيلدينافيل بشكل رئيسي عن طريق مجموعات السيتوكروم P450 (CYP) 3A4 (الطريق الرئيسي) و2C9 (الخط الفرعي). ولذلك فإن جميع العوامل المثبطة لهذه المجموعات تقلل من تصفية السيلدينافيل.

دراسات على الجسم الحي

يُظهر تحليل الحرائك الدوائية المحمول من خلال بيانات الاختبارات السريرية أنه عند استخدام Sildenafl في وقت واحد مع عوامل تثبيط CYP3A4 (مثل الإريثروميسين، الكيتوكونازول، السيميتيدين) سوف يقلل من تصفية Sildenafil. السيميتيدين (800 ملغ) هو مثبط غير محدد، عند استخدامه مع سيلدينافيل (50 ملغ)، فإنه يزيد تركيز السيلدينافل في البلازما إلى 56% عند الأشخاص الأصحاء.

الإريثروميسين (500 ملغ يستخدم مرتين يوميا لمدة 5 أيام) هو عامل مثبط خاص CYP3A4، عند استخدامه في وقت واحد مع جرعة واحدة من 100 ملغ سيلدينافيل، مما يزيد المساحة تحت منحنى السيلدينافيل (AUC) حتى 182%.

بالإضافة إلى ذلك، باستخدام جرعة واحدة من 100 ملغ من سيلدينافيل في نفس الوقت مع مثبط الأنزيم البروتيني لـHIVinavir (يستخدم 1200 ملغ 3 مرات يوميًا)، يعد هذا أيضًا عامل مثبط لـ CYP3A4، مما يزيد CMAX لـ Sildenafil إلى 140% ويزيد المساحة تحت المنحني إلى 210%.

ليس للسيلدينافيل أي تأثير على الحرائك الدوائية للساكوينافير (انظر الجرعة والاستخدام). سيكون لمثبطات CYP3A4 الأقوى مثل الكيتونازول والإيتراكونازول تأثيرات أكبر أيضًا.

أدت جرعة واحدة من 100 ملغ من سيلدينافيل مع فيروس نقص المناعة البشرية ريتونافير (500 ملغ، استخدم مرتين يوميًا) إلى زيادة CMAX لـ Sildenafil بنسبة تصل إلى 300% (4 مرات) وزيادة المساحة تحت المنحنى في البلازما حتى 1000% (11 مرة).

بعد 24 ساعة من استخدام الدواء، يظل تركيز السيلدينافل في البلازما حوالي 200 نانوجرام/مل مقارنة بـ 5 نانوجرام/مل عند استخدام السيلدينافيل وحده. ويشير هذا إلى تأثير واضح للريتونافير على P450.

لم يكن للسيلدينافيل أي تأثير على الحرائك الدوائية للريتونافير. (انظر الجرعة والاستخدام).

عند استخدام Sildenafil للمرضى الذين يعالجون العوامل المثبطة المحتملة CYP3A4، كما هو موصى به، يجب ألا يتجاوز تركيز Sildenafil الحر في البلازما 200 نانومتر ويجب تحمله جيدًا.

جرعة واحدة من مضادات الحموضة (هيدروكسيد المغنيسيوم، هيدروكسيد الألومنيوم) لا تؤثر على التوافر الحيوي للسيلدينافيل.

من خلال البيانات الديناميكية للتجارب السريرية، تعمل العوامل على تثبيط CYP2C9 (مثل تولبوتاميد، وافارين)، ومثبطات CYP2D6 (مثل مثبطات إعادة تأهيل السيروتونين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الجولة)، وإدارة الثينيازيد، ومثبطات إنزيم الأنجيوتنسين (ACE) التي لا تؤثر على ديناميكيات كانكسي سيلدينافيل.

بالنسبة للرجال الأصحاء الذين تطوعوا، لم يكن هناك أي تأثير للأزيثرومايسين (500 ملغ يوميًا لمدة 3 أيام) على AUC، CMAX، Tmax، التخلص، زمن إلغاء السيلدينافيل وكذلك التحول في مساره الرئيسي.