Trajena Duo Boehringer Ingelheim supporta il trattamento del diabete (14 compresse)

Genitore

Linagliptin

5 mg

1 volta

tutti i giorni*

Metformina

500 mg

2 volte

Ogni giorno

Metformina

1000 mg

2 volte

Ogni giorno

HBA1C (%)

Il numero di pazienti

n = 65

n = 135

da 141

n = 137

Valore iniziale (medio)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1.6

(-0,9; -0,3)

-1.3

(-1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Il numero di pazienti

n = 61

ri = 136

n = 135

Valore iniziale (medio)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

(-31; -6)

-26

(-38; -14)

-43

(-56; -31)

-42

(-55; -30)

La riduzione media dell'HBA1C rispetto al valore originale è generalmente maggiore nei pazienti con il valore HBA1C iniziale più alto. L’influenza sui lipidi plasmatici generalmente non è disponibile. La perdita di peso combinando linagliptin e metformina è simile alla metformina singola o al placebo; Non vi è alcun cambiamento rispetto all'inizio del trattamento nei pazienti che utilizzano solo linagliptin.

Il tasso di ipoglicemia è simile a quello dei gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, 2,1% e linagliptin 2,5 mg con metformina due volte al giorno 1,4%).

Inoltre, questo studio include pazienti (n = 66) con iperglicemia più grave (HBA1C all'inizio del trattamento>/= 11%) e trattati in aperto due volte al giorno con Linagliptin 2,5 mg e Metformina 1000 mg. In questo gruppo di pazienti, il valore medio di HBA1C all'inizio era dell'11,8% e l'FPG medio era di 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). La riduzione media di HBA1C rispetto all'originale è stata del 3,74% (n = 48) e di 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) per FPG (n = 41) osservata nei pazienti che hanno completato test clinici della durata di 24 settimane senza trattamento di salvataggio. Nell'analisi LOCF, tutti i pazienti hanno determinato i principali criteri di valutazione (n = 65) all'ultimo monitoraggio senza trattamento per il salvataggio, le variazioni rispetto all'inizio del 3,19% per HBA1C sono diminuite del 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) per FPG.

Efficacia e sicurezza di Linagliptin 2,5 mg due volte al giorno rispetto a 5 mg una volta al giorno quando utilizzato in combinazione con metformina in pazienti che non sono controllati con un buon livello di zucchero nel sangue con metformina in trattamento singolo, valutato in uno studio in doppio cieco, considerato per 12 settimane. Linagliptin (2,5 mg due volte al giorno e 5 mg una volta al giorno) si aggiunge al trattamento con metformina migliorando significativamente i parametri della glicemia rispetto al placebo. Linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno diminuisce significativamente al livello equivalente rispetto al placebo (KTC: -0,17; 0,19), in calo dello 0,80% (rispetto al 7,98% originale) e dello 0,74% (rispetto al 7,96% originale).

Il tasso di ipoglicemia registrato nei pazienti trattati con linagliptin è equivalente al placebo (2,2% con Linagliptin 2,5 mg 2 volte al giorno, 0,9% con linagliptin 5 mg 1 volta al giorno e 2,3% con placebo). La massa corporea non rappresenta una differenza significativa tra i gruppi.

Linagliptin si aggiunge al trattamento combinato con Metformina e Sulfonile

È stato condotto uno studio di controllo con placebo di 24 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di Linagliptin 5 mg rispetto al placebo, in pazienti che non erano ben controllati con metformina in combinazione con sulfanilurea. Linagliptin migliora significativamente l'HBA1C (in calo dello 0,62% rispetto al placebo) rispetto al valore medio iniziale dell'HBA1C pari a 8,14%.

Linagliptin mostra anche un miglioramento significativo nella percentuale di pazienti che raggiungono il target HBA1C

linagliptin combinato con metformina e insulina

Uno studio riparativo con placebo, della durata di 24 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di linagliptin (5 mg una volta al giorno) aggiunto al trattamento con o senza insulina metformina. In questo studio l’83% dei pazienti ha utilizzato metformina in combinazione con insulina. Linagliptin combinato con metformina insieme all'insulina mostra un miglioramento significativo dell'HBA1C in questo gruppo con un aggiustamento medio rispetto al valore iniziale diminuito dello 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (il valore medio iniziale dell'HBA1C è 8,28%) rispetto al placebo quando combinato con metformina con insulina.

Non vi è alcun cambiamento significativo nel peso corporeo rispetto all'originale in entrambi i gruppi.

Dati a 24 mesi per Linagliptin da aggiungere al regime di trattamento con metformina: confronto con glimepiride in uno studio che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di Linagliptin 5 mg o glimepiride (una sulfonilurea) in pazienti che non erano stati ben controllati con un buon livello di zucchero nel sangue con metformina in terapia singola, Linagliptin è simile a GLIMEPRIDE nell'HBA1C, diverso da HBA1C, trattamento medio HBA1C simile dal dall'inizio alla 104a settimana per linagliptin rispetto a Glimepiride è + 0,20%.

In questo studio, il rapporto tra insulina e insulina, che indica l'efficacia della sintesi e del rilascio di insulina, mostra un miglioramento significativo della significatività statistica quando si utilizza linagliptin rispetto al trattamento con glimepiride. Il tasso di ipoglicemia nei pazienti che utilizzano Linagliptin (7,5%) è significativamente inferiore rispetto al gruppo Glimepiride (36,1%).

I pazienti trattati con Linagliptin hanno diminuito significativamente il peso medio rispetto all'originale, mentre i pazienti trattati con Glimepiride hanno guadagnato peso in modo significativo (-1,39 rispetto a +1,29 kg).

Linagliptin si aggiunge al trattamento nei pazienti anziani Tipo 2 (età> 70 anni)

L'efficacia e la sicurezza di Linagliptin nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 (età> 70 anni) sono state valutate in un doppio studio rispetto a un placebo di 24 settimane. Durante la ricerca, il paziente è in trattamento con metformina e/o sulfanilurea e/o insulina. La dose dei farmaci antidiabetici disponibili viene mantenuta stabile nelle prime 12 settimane, quindi la dose viene consentita. Linagliptin migliora significativamente l'HBA1C, riducendolo dello 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Linagliptin ha inoltre migliorato significativamente la glicemia durante la fame (FPG), riducendola di 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Tuttavia, nel contesto del trattamento con sulfonilurea con o senza metformina, è stata riportata una percentuale di pazienti con ipoglicemia in un gruppo di pazienti trattati con Linagliptin più elevata (24 pazienti su 82, 29,3%) rispetto al placebo (7 pazienti su 42, 16,7%). Non vi è alcuna differenza tra i gruppi che utilizzano Linagliptin e placebo per eventi di ipoglicemia grave. -0,61) (Il valore medio iniziale di HBA1C è 8,13%) rispetto al gruppo placebo combinato con metformina insieme a insulina. Non vi è alcuna differenza clinica significativa in termini di tasso di eventi di ipoglicemia nei pazienti di età > 70 anni (37,2 nel gruppo Linagliptin in combinazione con metformina insieme a insulina rispetto al 39,8% nel gruppo placebo in combinazione con metformina con insulina). L'inizio del trattamento con la combinazione di linagliptin e metformina in pazienti a cui è appena stata diagnosticata un'iperglicemia significativa e l'uso di farmaci.

L'efficacia e la sicurezza dell'inizio del trattamento con una combinazione di Linagliptin 5 mg una volta al giorno e Metformina due volte ogni dissenteria (aggiustata per le prime 6 settimane a 1500 mg o 2000 mg/die) rispetto a Linagliptin 5 mg una volta al giorno è stata studiata in un test della durata di 24 Tuan in pazienti a cui è stato diagnosticato un diabete significativo con livelli di zucchero nel sangue significativi (HBA1C inizialmente). 8,5-12,0%). Dopo 24 settimane, sia il trattamento monocromatico con linagliptin che l’avvio in combinazione con Linagliptin e metformina hanno ridotto significativamente l’HBA1C, rispettivamente del 2% e del 2,8% rispetto al valore originale dell’HBA1C del 9,9% e del 9,8%. La differenza di trattamento è diminuita dello 0,8% (95% CL da -1,1 a -0,5) dimostrando che l'inizio del trattamento combinato era superiore al trattamento singolo (P

rischio cardiovascolare

In un'analisi sintetica e di salvezza, gli eventi cardiovascolari sono indipendenti da 19 studi clinici su 9459 pazienti con diabete di tipo 2, trattati con Linagliptin, non accompagnati da un aumento del rischio cardiovascolare. Il criterio principale, comprendente una combinazione di comparsa o tempo fino alla comparsa di morte cardiovascolare, infarto miocardico che non causa morte, ictus non fatale o ricovero ospedaliero a causa di angina instabile, non è significativamente inferiore quando si utilizza linagliptin rispetto al gruppo di controllo, attivo e placebo [rapporto di rischio 0,78 (intervallo di fiducia 95% 0,55; 1,12)]. Il totale conta 60 eventi principali nel gruppo Linagliptin e 62 eventi principali nei gruppi di controllo.

Gli eventi cardiovascolari sono stati osservati con un rapporto simile tra il gruppo che utilizzava linagliptin e il gruppo placebo [rapporto di danno 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. Negli studi di restrizione con placebo, il numero totale di 43 eventi principali (1,03%) nel gruppo Linagliptin e 29 eventi principali (1,35%) nel gruppo placebo.

Farmacocinetica dinamica

Studi di equivalenza biologica condotti su volontari sani mostrano che la compressa combinata con Trajenta Duo (Linagliptin/Metformina cloridrato) è l'equivalente biologico di Linagliptin e metformina cloridrato.

Utilizzare Trajenta Duo 2,5/1000 mg con cibo che non modifichi la concentrazione generale di linagliptin. L'AUC della metformina non cambia, tuttavia, la concentrazione di picco della metformina nel siero diminuisce del 18% se assunta con il cibo. Il tempo fino al picco di concentrazione della metformina nel siero viene ritardato di 2 ore se si utilizza lo stesso alimento. Questi cambiamenti sono meno importanti dal punto di vista clinico.

Quanto segue riflette le caratteristiche farmacocinetiche di ogni singolo principio attivo presente in Trajenta Duo.

linagliptin

La farmacocinetica di Linagliptin è stata descritta in persone sane e pazienti con diabete di tipo 2. Dopo aver assunto 5 mg per via orale in pazienti volontari sani, Linagliptin viene rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco (TMAX) compaiono 1,5 ore dopo l'uso.

La concentrazione di Linagliptin diminuisce in due fasi con una lunga emivita (l'emivita di escrezione di Linagliptin è superiore a 100 ore), che è quasi completamente correlata allo stato saturo, strettamente legato da Linagliptin al DPP-4 e non contribuisce all'accumulo del farmaco. L’emivita dell’effetto accumulato di Linagliptin, determinata dopo l’assunzione di dosi multiple di 5 mg di Linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo aver utilizzato una singola dose al giorno, la concentrazione plasmatica di Linagliptin 5 mg allo stato stabile viene raggiunta dopo la terza dose.

L'AUC nel plasma di Linagliptin è aumentata di circa il 33% dopo l'assunzione di dosi da 5 mg in uno stato stabile rispetto alla prima dose. Il coefficiente variabile in ciascun paziente e tra pazienti per l'AUC di Linagliptin è piccolo (equivalente al 12,6% e al 28,5%).

L'AUC nel plasma di Linagliptin aumenta al di sotto del livello proporzionale. La farmacocinetica di Linagliptin è generalmente equivalente a quella dei soggetti sani e dei pazienti con diabete di tipo 2.

assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Linagliptin è di circa il 30%. Bevendo Linagliptin insieme ad un pasto ricco di grassi senza effetti clinici sulla farmacocinetica, Linagliptin può essere utilizzato o meno con il cibo. Studi in vitro mostrano che Linagliptin è un substrato della p-glicoproteina e del CYP3A4. Ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, aumenta la concentrazione del farmaco (AUC) di 2 volte e utilizzato molte volte nel periodo di Linagliptin con rifampicina, una forte induzione di P-GP e CYP3A che porta ad una diminuzione di circa il 40% della concentrazione di AUC di Linagliptin in uno stato stabile, forse a causa dell'aumento dell'uso di Linagliptin mediante l'inibizione della glicoproteina P.

Distribuzione

A causa dei legami tissutali, il volume di distribuzione medio stabilito è stabile dopo l'uso di una singola dose di 5 mg di linee endovenose di Linagliptin in persone sane pari a circa 1110 litri, dimostrando che Linagliptin è ampiamente distribuito nei tessuti. I legami con le proteine ​​plasmatiche di Linagliptin dipendono dalla concentrazione, ridotta da circa il 99% a 1 nmol/l al 75 - 89% a una concentrazione > 30 nmol/l, riflettendo la saturazione associata a DPP -4 quando si aumenta la concentrazione di Linagliptin. Ad alte concentrazioni, quando il DPP -4 è completamente saturo, il 70-80% di Linagliptin è legato ad altre proteine ​​plasmatiche diverse dal DPP -4, quindi il 30-20% in forma non legante nel plasma.

Metabolismo

Dopo aver assunto una dose di [14C] Linagliptin orale da 10 mg, circa il 5% delle sostanze radioattive vengono escrete nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo secondario nell’eliminazione di linagliptin. I principali metaboliti, pari a circa il 13,3% della dose di Linagliptin in stato stabile, sono rilevati come attività non farmacologica e pertanto non contribuiscono all'attività plasmatica degli inibitori plasmatici DPP-4 di Linagliptin.

Eliminazione

Dopo aver somministrato Linagliptin [14C] per via orale a persone sane, circa l'85% delle dosi di attività radioattiva vengono eliminate tramite fertilizzanti (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dall'assunzione del farmaco. La rimozione renale in stato stabile è di circa 70 ml/min.

Gruppo speciale di pazienti

insufficienza renale

Uno studio in etichetta a dose aperta e multidose condotto per valutare la farmacocinetica di Linagliptin (dose di 5 mg) in pazienti con insufficienza renale cronica di diverso grado rispetto all'evidenza sana. Lo studio include pazienti con funzionalità renale classificata in base alla clearance della creatinina lieve (da 50 a La clearance della creatinina viene calcolata misurando il deterioramento della creatinina nelle urine delle 24 ore o stimata dalla creatinina sierica in base alla formula di cockcroft-gault:

CRCI = [140 - Età (anno)] x Peso (kg) {x 0,85 per pazienti di sesso femminile}/[72 x Creatinina sierica (mg/dl)].

In uno stato stabile, il livello di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale lieve è lo stesso di una persona sana. In caso di insufficienza renale media si osserva un moderato aumento della concentrazione fino a circa 1,7 volte rispetto al gruppo di controllo. La concentrazione nei pazienti con diabete di tipo 2 con grave insufficienza renale aumenta di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 con funzionalità renale normale. La previsione dell'AUC di Linagliptin in uno stato stabile di pazienti con malattia renale allo stadio terminale ESRD mostra una concentrazione di farmaci simile a quella dei pazienti con insufficienza renale media o grave.

Inoltre, è meno probabile che Linagliptin venga rimosso fino a livelli significativi nel trattamento della dialisi o del fertilizzante peritoneale. Pertanto, non è necessario aggiustare a nessun livello la dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale.

Inoltre, una lieve insufficienza renale non influenza la farmacocinetica di Linagliptin nei pazienti con diabete di tipo 2 secondo la valutazione dell'analisi farmacocinetica sulla popolazione ricercata.

Insufficienza epatica

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario aggiustare la dose in base al BMI. Secondo un'analisi farmacocinetica sulla popolazione della ricerca di fase I e fase II, l'indice di massa corporea non influisce sul significato clinico della farmacocinetica di Linagliptin.

Sesso

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso. Secondo un'analisi farmacocinetica condotta su una ricerca di popolazione basata su dati di fase I e di fase II, il sesso non influisce sul significato clinico della farmacocinetica di Linagliptin.

Anziani

Non è necessario aggiustare la dose in base all'età, poiché un'analisi farmacocinetica sulla popolazione effettuata sulla base dei dati di fase I e fase II, ha dimostrato che l'età non ha alcun impatto clinico sulla farmacocinetica di Linagliptin. I soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 80 anni) hanno livelli plasmatici di linagliptin non diversi da quelli dei giovani.

Bambini

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di linagliptin in pazienti con bambini.

Gara

Non è necessario aggiustare la dose in base a fattori razziali. La razza non ha un effetto significativo sulla concentrazione di Linagliptin nel plasma sulla base di un'analisi sintetica basata su dati farmacocinetici esistenti, inclusi pelle bianca, spagnola, afroamericana, asiatica. Inoltre, le caratteristiche farmacocinetiche di Linagliptin sono registrate come negli studi specializzati di I stadio su volontari sani giapponesi, cinesi e bianchi e su pazienti diabetici bianchi-americani.

metformina

assorbimento

Dopo l'assunzione di 1 dose orale di metformina, il TMAX viene raggiunto dopo 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg in volontari sani è di circa il 50^60%. Dopo una dose orale il farmaco non assorbente si trova al 20 – 30%. Dopo l'uso orale, la metformina cloridrato viene assorbita incompleta e saturata. Si ritiene che la farmacocinetica di fase dell'assorbimento di metformina cloridrato sia incerta, alla dose e alla modalità di dosaggio della metformina cloridrato, la concentrazione plasmatica in stato stabile viene raggiunta entro 24-48 ore e solitamente inferiore a 1 microgrammo/ml. Negli studi clinici di controllo, la concentrazione massima di metformina cloridrato nel plasma (CMAX) non supera i 5 microgrammi/ml anche alla dose massima.

Il cibo riduce il livello e rallenta significativamente il processo di assorbimento della metformina cloridrato. Dopo aver utilizzato 850 mg, la concentrazione massima del farmaco nel plasma è diminuita del 40%, l'AUC (area sotto la curva) è diminuita del 25% e il tempo fino al raggiungimento della concentrazione massima nel plasma è durato altri 35 minuti. Il significato clinico di questa diminuzione non è noto.

Distribuzione

i farmaci sono trascurabili con le proteine ​​plasmatiche. La metformina cloridrato viene distribuita nella sala ponte. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e appare contemporaneamente. Molte possibilità sono un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione medio (VD) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

La metformina cloridrato elimina l'urina in forma costante. Nessun metabolita nell'uomo.

Eliminazione

I rifiuti renali della metformina cloridrato> 400 ml/min mostrano che la metformina cloridrato elimina la filtrazione glomerulare ed è escreta attraverso i tubuli renali. Dopo una dose orale, il tempo di vendita apparente è di circa 6,5 ​​ore.

Quando la funzionalità renale diminuisce, la rimozione dei farmaci attraverso i reni diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, quindi anche il tempo di vendita viene prolungato, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina cloridrato.

Gruppo speciale di pazienti

Bambini

Ricerca sulla dose singola: dopo aver utilizzato metformina in dose singola da 500 mg, farmacocinetica nei pazienti pediatrici simile agli adulti sani.

Ricerca sull'uso multidose: i dati sono limitati a uno studio. Dopo aver ripetuto la dose di 500 mg, 2 volte al giorno per 7 giorni in pazienti con bambini, il picco del farmaco nel plasma (CMAX) e la concentrazione dei farmaci sistemici (ACO-T) sono diminuiti del 33% e del 40% rispetto ai pazienti adulti con diabete trattati con una dose di 500 mg, 2 volte al giorno per 14 giorni. Il dosaggio del farmaco viene adeguato in base al livello di zucchero nel sangue, questo risultato ha meno significato clinico.

insufficienza renale

I dati sui pazienti con insufficienza renale media sono rari e non sufficientemente affidabili per stimare l'esposizione del sistema alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Pertanto, quando si aggiusta la dose, è necessario considerare l'effetto clinico/la tolleranza al farmaco.