Trajena Duo Boehringer Ingelheim apoia o tratamento da diabetes (14 comprimidos)

Pai

Linagliptina

5mg

1 vez

todos os dias*

Metformina

500mg

2 vezes

Todos os dias

Metformina

1000mg

2 vezes

Todos os dias

HBA1C (%)

O número de pacientes

n = 65

n = 135

no 141

n = 137

Valor inicial (média)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

( -0,9; -0,3)

-1,3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8,0

4.3

O número de pacientes

n = 61

ri = 136

n = 135

Valor inicial (média)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

A redução média de HBA1C em relação ao valor original é geralmente maior em pacientes com maior valor inicial de HBA1C. A influência nos lipídios plasmáticos geralmente não está disponível. A perda de peso ao combinar linagliptina e metformina é semelhante à metformina isolada ou placebo; Não há alteração em relação ao início do tratamento em pacientes em uso apenas de linagliptina.

A taxa de hipoglicemia é semelhante aos grupos de tratamento (placebo 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, 2,1% e 2,5 mg de linagliptina com metformina duas vezes ao dia 1,4%).

Além disso, este estudo inclui pacientes (n = 66) com hiperglicemia mais grave (HBA1C no início do tratamento>/= 11%) e sendo tratados de forma aberta duas vezes ao dia com Linagliptina 2,5 mg e Metformina 1000 mg. Neste grupo de pacientes, o valor médio de HBA1C no início foi de 11,8% e a GPJ média foi de 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). A redução média de HBA1C em comparação com o original foi de 3,74% (n = 48) e 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) para FPG (n = 41) observada em pacientes que completaram testes clínicos com duração de 24 semanas sem tratamento de resgate. Na análise LOCF, todos os pacientes determinaram os principais critérios de avaliação (n = 65) no último rastreamento sem tratamento para resgate, as alterações em comparação com o início de 3,19% para HBA1C diminuíram 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) para FPG.

Eficiência e segurança de Linagliptina 2,5 mg duas vezes ao dia em comparação com 5 mg uma vez ao dia quando usada em combinação com Metformina em pacientes que não estão controlados com bom nível de açúcar no sangue com tratamento único com Metformina, que é avaliado em um estudo duplo-cego, considerado por 12 semanas. A linagliptina (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia) aumenta significativamente o tratamento com metformina, melhorando significativamente os parâmetros de açúcar no sangue em comparação com o placebo. A linagliptina 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia diminui significativamente para o nível equivalente em comparação com o placebo (KTC: -0,17; 0,19), queda de 0,80% (em comparação com os 7,98% originais) e 0,74% (em comparação com os 7,96% originais).

A taxa de hipoglicemia registrada em pacientes tratados com linagliptina é equivalente ao placebo (2,2% com linagliptina 2,5 mg 2 vezes ao dia, 0,9% com linagliptina 5 mg 1 vez ao dia e 2,3% com placebo). A massa corporal não é uma diferença significativa entre os grupos.

Linagliptina é adicionada ao tratamento combinado de Metformina e Sulfonileas

Foi realizado um estudo controlado com placebo de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança de Linagliptina 5 mg em comparação com o placebo, em pacientes que não estavam bem controlados com metformina combinada com sulfonilureia. A linagliptina melhora significativamente o HBA1C (menos 0,62% em comparação com o placebo) em relação ao valor médio inicial de HBA1C de 8,14%.

A linagliptina também mostra uma melhoria significativa na proporção de pacientes que atingem a meta de HBA1C

linagliptina combinada com metformina e insulina

Um estudo restaurador com placebo, com duração de 24 semanas, conduzido para avaliar a segurança e eficácia da linagliptina (5 mg uma vez ao dia) adicionada ao tratamento com ou sem insulina metformina. 83% dos pacientes usaram metformina em combinação com insulina neste estudo. A linagliptina combinada com metformina junto com insulina mostra melhora significativa no HBA1C neste grupo com ajuste médio em comparação ao valor inicial diminuído em 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (o valor médio inicial do HBA1C é 8,28%) em comparação ao placebo quando combinado com metformina com insulina.

Não há alteração significativa no peso corporal em comparação ao original em ambos os grupos.

Dados de 24 meses para Linagliptina adicionar ao regime de tratamento com Metformina comparação com Glimepirida em um estudo comparando a segurança e eficácia da adição de Linagliptina 5 mg ou Glimepirida (uma sulfonilureia) em pacientes que não foram bem controlados com bom nível de açúcar no sangue com terapia única Metformina, Linagliptina é semelhante a GLIMEPRIDE no HBA1C, exceto HBA1C, tratamento médio semelhante de HBA1C de o início até a 104ª semana para a linagliptina em comparação com a glimepirida é de + 0,20%.

Neste estudo, a proporção de insulina para insulina, indicando a eficácia da síntese e liberação de insulina, mostra melhora significativa de significância estatística com o uso de linagliptina em comparação ao tratamento com glimepirida. A taxa de hipoglicemia em pacientes em uso de Linagliptina (7,5%) é significativamente menor do que no grupo Glimepirida (36,1%).

Os pacientes tratados com Linagliptina diminuíram significativamente o peso médio em comparação com o original, enquanto os pacientes que usaram Glimepirida ganharam peso significativamente (-1,39 em comparação com +1,29 kg).

Linagliptina é adicionada ao tratamento em pacientes idosos Tipo 2 (idade> 70 anos)

A eficácia e segurança da Linagliptina em pacientes idosos com diabetes tipo 2 (idade> 70) foram avaliadas em um estudo duplo em comparação com um placebo de 24 semanas. No momento da pesquisa, o paciente está em tratamento com Metformina e/ou sulfonilureia e/ou insulina. A dose dos medicamentos disponíveis para diabetes é mantida estável nas primeiras 12 semanas, depois a dose é permitida. A linagliptina melhora significativamente o HBA1C, caindo 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

A linagliptina também melhorou significativamente o açúcar no sangue durante a fome (FPG), diminuindo 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

No entanto, no contexto do tratamento com sulfonilureias com ou não metformina, a proporção de pacientes com hipoglicemia é relatada em um grupo de pacientes tratados com linagliptina superior (24 de 82 pacientes, 29,3%) em comparação com placebo (7 de 42 pacientes, 16,7%). Não há diferença entre os grupos que utilizam Linagliptina e placebo para eventos graves de hipoglicemia. -0,61) (O valor médio inicial de HBA1C é 8,13%) em comparação com o grupo placebo combinado com metformina juntamente com insulina. Não há diferença clínica significativa em termos da taxa de eventos de hipoglicemia em pacientes> 70 anos de idade (37,2 no grupo Linagliptina combinada com metformina juntamente com insulina em comparação com 39,8% no grupo placebo combinado com metformina com insulina). Iniciando tratamento com combinação de linagliptina e metformina em pacientes que acabam de ser diagnosticados com hiperglicemia significativa e uso de medicamentos.

A eficácia e segurança do início do tratamento com uma combinação de Linagliptina 5 mg uma vez ao dia e Metformina duas vezes em cada disenteria (ajustada para as primeiras 6 semanas para 1.500 mg ou 2.000 mg/dia) em comparação com Linagliptina 5 mg uma vez ao dia foi estudada em um teste que dura 24 Tuan em pacientes que foram diagnosticados com diabetes significativo de açúcar no sangue com açúcar no sangue significativo (HBA1C inicialmente. 8,5-12,0%). Após 24 semanas, tanto o tratamento com linagliptina monocromática quanto o início em combinação com Linagliptina e Metformina reduziram significativamente o HBA1C, respectivamente, 2% e 2,8% em comparação com o valor original de HBA1C de 9,9% e 9,8%. A diferença de tratamento diminuiu 0,8% (95% CL -1,1 a -0,5) mostrou que o início do tratamento combinado foi superior ao tratamento único (P

risco cardiovascular

Numa análise sintética e de salvação, os eventos cardiovasculares são independentes de 19 estudos clínicos em 9.459 pacientes com diabetes tipo 2, tratados com Linagliptina não acompanhados de aumento do risco cardiovascular. O critério principal, incluindo uma combinação de aparecimento ou tempo até o aparecimento de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não causa morte, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável, não é significativamente menor quando se usa linagliptina em comparação ao grupo de controle, ativo e placebo [taxa de dano 0,78 (faixa de confiança 95% 0,55; 1,12)]. O total tem 60 eventos principais no grupo Linagliptina e 62 eventos principais nos grupos de controle.

Eventos cardiovasculares são observados com proporção semelhante entre o grupo em uso de linagliptina e placebo [Proporção de dano 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. Nos estudos de contenção com placebo, o número total de 43 eventos principais (1,03%) no grupo Linagliptina e 29 eventos principais (1,35%) no grupo placebo.

Farmacocinética dinâmica

Estudos de equivalente biológico realizados em voluntários saudáveis ​​mostram que o comprimido combinado com Trajenta Duo (Cloridrato de Linagliptina/Metformina) é equivalente biológico com Linagliptina e Cloridrato de Metformina.

Use Trajenta Duo 2,5/1000mg com alimentos que não alteram a concentração geral de linagliptina. A AUC da Metformina não se altera, no entanto, a concentração máxima de Metformina no soro diminui 18% quando utilizada com alimentos. O tempo até o pico de concentração de metformina no soro é atrasado em 2 horas quando consumido o mesmo alimento. Essas alterações são menos importantes clinicamente.

As informações a seguir refletem as características farmacocinéticas de cada ingrediente ativo individual do Trajenta Duo.

linagliptina

A farmacocinética da linagliptina foi descrita em pessoas saudáveis ​​e pacientes com diabetes tipo 2. Depois de tomar 5 mg por via oral em pacientes voluntários saudáveis, a linagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática (TMAX) aparecendo 1,5 horas após o uso.

A concentração de linagliptina de Linagliptina diminui em dois estágios com uma meia-vida longa (a meia-vida de excreção da Linagliptina é superior a 100 horas), que está quase completamente relacionada ao estado saturado, intimamente ligado pela Linagliptina com DPP-4 e não contribui para o acúmulo do medicamento. Efeito acumulado de meia-vida da Linagliptina, determinado após administração de doses múltiplas de 5 mg de Linagliptina, aproximadamente 12 horas. Depois de usar uma dose única por dia, a concentração plasmática no estado estável de Linagliptina 5mg foi alcançada após a terceira dose.

A AUC no plasma da linagliptina aumentou cerca de 33% após a administração de doses de 5 mg num estado estável em comparação com a primeira dose. O coeficiente variável em cada paciente e entre pacientes para a AUC da linagliptina é pequeno (equivalente a 12,6% e 28,5%).

A AUC plasmática da linagliptina aumenta abaixo do nível proporcional. A farmacocinética da linagliptina é geralmente equivalente à de indivíduos saudáveis ​​e em pacientes com diabetes tipo 2.

absorção

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina é de cerca de 30%. Beber Linagliptina juntamente com uma refeição rica em gordura sem efeitos clínicos na farmacocinética, a Linagliptina pode ser usada ou não com alimentos. Estudos in vitro mostram que a linagliptina é um substrato da p-glicoproteína e do CYP3A4. Ritonavir, um poderoso inibidor da glicoproteína P e CYP3A4, aumenta a concentração do medicamento (AUC) 2 vezes e é usado muitas vezes no período de Linagliptina com Rifampicina, uma forte indução para P-GP e CYP3A levando a uma diminuição de cerca de 40% da concentração de AUC de Linagliptina em um estado estável, talvez devido ao aumento do uso de Linagliptina pela inibição da glicoproteína P.

Distribuição

Devido às ligações teciduais, o volume médio de distribuição prescrito permanece estável após o uso de uma dose única de 5 mg de linhas intravenosas de Linagliptina em pessoas saudáveis ​​em cerca de 1110 litros, mostrando que a Linagliptina é amplamente distribuída nos tecidos. As ligações às proteínas plasmáticas da linagliptina dependem da concentração, reduzida de cerca de 99% a 1 nmol/l para 75 - 89% a uma concentração de> 30 nmol/l, refletindo a saturação associada ao DPP -4 quando a concentração de linagliptina é aumentada. Em altas concentrações, quando o DPP -4 está completamente saturado, 70-80% da Linagliptina está ligada a outras proteínas plasmáticas além do DPP -4, portanto 30-20% na forma não-ligante no plasma.

Metabolismo

Após tomar uma dose de [14C] Linagliptina oral de 10 mg, cerca de 5% das substâncias radioativas são excretadas na urina. O metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação da linagliptina. Um metabólito principal com relativamente 13,3% da dose de Linagliptina em estado estável é detectado como atividade não farmacológica e, portanto, não contribui para a atividade dos inibidores plasmáticos da Linagliptina DPP-4 no plasma.

Eliminação

Depois de administrar Linagliptina [14C] por via oral a pessoas saudáveis, cerca de 85% das doses de atividade radioativa são eliminadas por fertilizante (80%) ou urina (5%) dentro de 4 dias após a ingestão do medicamento. A remoção renal em estado estável é de cerca de 70 ml/min.

Grupo especial de pacientes

insuficiência renal

Um estudo de dose aberta e multidose realizado para avaliar a farmacocinética da Linagliptina (dose de 5 mg) em pacientes com insuficiência renal crônica em diferentes graus, em comparação com evidências saudáveis. O estudo inclui pacientes com função renal classificada com base na depuração de creatinina leve (50 a A depuração da creatinina é calculada medindo a deterioração da creatinina na urina 24 horas ou estimada a partir da creatinina sérica com base na fórmula de Cockcroft-gault:

ICCR = [140 - Idade (ano)] x Peso (kg) {x 0,85 para pacientes do sexo feminino}/[72 x Creatinina sérica (mg/dl)].

Em um estado estável, o nível de linagliptina em pacientes com insuficiência renal leve é ​​o mesmo de uma pessoa saudável. No caso de insuficiência renal média, ocorre um aumento moderado da concentração, até cerca de 1,7 vezes, em comparação com o grupo controle. A concentração em pacientes com diabetes tipo 2 com insuficiência renal grave aumenta cerca de 1,4 vezes em comparação com pacientes com diabetes tipo 2 com função renal normal. A previsão da AUC da linagliptina em um estado estável de pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) mostra a concentração de medicamentos semelhante à dos pacientes com insuficiência renal média ou grave.

Além disso, é menos provável que a linagliptina seja removida a ponto de ser significativa no tratamento de diálise ou fertilizante peritoneal. Portanto, não é necessário ajustar a dose de linagliptina em pacientes com insuficiência renal em qualquer nível.

Além disso, a insuficiência renal leve não afeta a farmacocinética da Linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2, de acordo com a avaliação da análise farmacocinética na população pesquisada.

Insuficiência hepática

Índice de massa corporal (IMC)

Não há necessidade de ajustar a dose com base no IMC. De acordo com uma análise farmacocinética na população de pesquisa da fase I e fase II, o índice de massa corporal não afeta o significado clínico para a farmacocinética da Linagliptina.

Gênero

Não há necessidade de ajuste da dose com base no sexo. De acordo com uma análise farmacocinética na pesquisa populacional a partir de dados de fase I e fase II, o sexo não afeta o significado clínico para a farmacocinética da Linagliptina.

Idosos

Não há necessidade de ajuste de dose com base na idade, devido a uma análise farmacocinética na pesquisa populacional a partir de dados de fase I e fase II, sendo a idade sem impacto clínico na farmacocinética da Linagliptina. Idosos (65 a 80 anos) apresentam níveis plasmáticos de linagliptina não diferentes dos jovens.

Crianças

Não foram realizados estudos sobre a farmacocinética da linagliptina em pacientes com crianças.

Corrida

Não há necessidade de ajuste da dose com base em fatores raciais. A raça não tem um efeito significativo na concentração de linagliptina no plasma com base numa análise sintética de dados farmacocinéticos existentes, incluindo pele branca, espanhola, afro-americana, asiática. Além disso, as características farmacocinéticas da Linagliptina são registradas como nos estudos especializados de estágio I em voluntários saudáveis ​​japoneses, chineses e brancos e em pacientes brancos-americanos com diabetes.

metformina

absorção

Após tomar 1 dose oral de metformina, o TMAX é alcançado após 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina 500 mg ou 850 mg em voluntários saudáveis ​​é de cerca de 50 ^ 60%. Após uma dose oral, o fármaco não absorvente é encontrado em 20-30%. Após uso oral, o Cloridrato de Metformina é absorvido incompleto e saturado. A farmacocinética de fase de absorção do cloridrato de metformina é considerada incerta, na dose e no modo de dose do cloridrato de metformina, a concentração plasmática no estado estável é alcançada em 24 a 48 horas e geralmente inferior a 1 micrograma/ml. Em ensaios clínicos de controle, a concentração máxima de cloridrato de metformina plasmática (CMAX) não excede 5 microgramas/ml, mesmo na dose máxima.

Os alimentos reduzem o nível e retardam significativamente o processo de absorção do Cloridrato de Metformina. Após o uso de 850 mg, o pico de concentração do fármaco no plasma diminuiu 40%, a AUC (área sob a curva) diminuiu 25% e o tempo até atingir o pico de concentração no plasma durou mais 35 minutos. O significado clínico desta diminuição é desconhecido.

Distribuição

os medicamentos são insignificantes com as proteínas plasmáticas. O cloridrato de metformina é distribuído na sala de ponte. A concentração máxima no sangue é inferior à concentração máxima no plasma e aparece ao mesmo tempo. Muitas possibilidades são um compartimento de distribuição secundário. O volume médio de distribuição (VD) está na faixa de 63 a 276L.

Metabolismo

o cloridrato de metformina elimina a urina de forma constante. Sem metabólitos em humanos.

Eliminação

O resíduo renal do cloridrato de metformina> 400 ml/min mostra que o cloridrato de metformina elimina a filtração glomerular e é excretado pelos túbulos renais. Após uma dose oral, o tempo aparente de venda é de cerca de 6,5 horas.

Quando a função renal diminui, a remoção de medicamentos pelos rins diminui proporcionalmente à depuração da creatinina, portanto o tempo de venda também é prolongado, resultando em aumento dos níveis plasmáticos de cloridrato de metformina.

Grupo especial de pacientes

Crianças

Pesquisa em dose única: Após o uso de dose única de Metformina 500 mg, a farmacocinética em pacientes pediátricos é semelhante à de adultos saudáveis.

Pesquisa sobre uso multidose: os dados são limitados a um estudo. Após repetição da dose de 500 mg, 2 vezes ao dia durante 7 dias em pacientes com crianças, o pico do medicamento no plasma (CMAX) e a concentração de medicamentos sistêmicos (ACO-T) diminuíram 33% e 40% em comparação com pacientes adultos com diabetes repetidos com dose de 500 mg, 2 vezes ao dia durante 14 dias. A dosagem do medicamento é ajustada com base no nível de açúcar no sangue, esse achado tem menor significado clínico.

insuficiência renal

Os dados sobre pacientes com insuficiência renal média são raros e não são confiáveis ​​o suficiente para estimar a exposição do sistema à metformina neste grupo de pacientes em comparação com pacientes com função renal normal. Portanto, ao ajustar a dose deve-se considerar o efeito clínico/tolerância ao medicamento.