Trajena Duo Boehringer Ingelheim diyabet tedavisini destekliyor (14 tablet)

Ebeveyn

Linagliptin

5mg

1 kez

her gün*

Metformin

500mg

2 kez

Her gün

Metformin

1000mg

2 kez

Her gün

HBA1C (%)

Hasta sayısı

n = 65

n = 135

ve 141

n = 137

Başlangıç ​​değeri (ortalama)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1.6

( -0,9; -0,3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Hasta sayısı

n = 61

ri = 136

n = 135

Başlangıç ​​değeri (ortalama)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Başlangıçtaki HBA1C değeri yüksek olan hastalarda orijinal değere göre ortalama HBA1C düşüşü genellikle daha fazladır. Plazma lipitleri üzerindeki etkisi genellikle mevcut değildir. Linagliptin ve metformini birleştirirken kilo vermek, tekli veya plasebo Metformine benzer; Sadece linagliptin kullanan hastalarda tedavinin başlangıcına göre bir değişiklik görülmemektedir.

Hipoglisemi oranı tedavi gruplarına benzer (plasebo %1,4, linagliptin 5 mg %0, %2,1 ve 2,5 mg linagliptin ile günde iki kez metformin %1,4).

Ayrıca bu çalışmaya, daha şiddetli hiperglisemisi olan (tedavi başlangıcında HBA1C>/= %11) ve günde iki kez Linagliptin 2,5 mg ve Metformin 1000 mg ile açık etiketle tedavi edilen hastalar (n = 66) dahil edilmiştir. Bu hasta grubunda başlangıçta ortalama HBA1C değeri %11,8, ortalama AKŞ ise 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l) idi. Kurtarma tedavisi olmadan 24 hafta süren klinik testleri tamamlayan hastalarda gözlenen FPG (n = 41) için orijinaline kıyasla HBA1C'deki ortalama azalma %3,74 (n = 48) ve 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) idi. LOCF analizinde tüm hastaların ana değerlendirme kriterleri (n=65) son takipte kurtarma tedavisi olmadan belirlenmiş, HBA1C için %3,19 olan başlangıca göre değişiklikler APG için %73,6 mg/dl (4,1 mmol/l) azalmıştır.

Tek tedavi Metformin ile iyi kan şekeri kontrolü sağlanamayan hastalarda Metformin ile kombinasyon halinde kullanıldığında günde iki kez 2,5 mg Linagliptin'in etkinliği ve güvenliği, günde bir kez 5 mg'a kıyasla, 12 hafta boyunca kabul edilen çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin (günde iki kez 2,5 mg ve günde bir kez 5 mg), metformin tedavisine ek olarak kan şekeri parametrelerini plaseboya kıyasla önemli ölçüde iyileştiriyor. Günde bir kez 5 mg ve günde iki kez 2,5 mg Linagliptin, plaseboya kıyasla eşdeğer seviyeye (KTC: -0,17; 0,19), %0,80 (orijinal %7,98'e kıyasla) ve %0,74 (orijinal %7,96'ya kıyasla) düşüş gösterdi.

Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda kaydedilen hipoglisemi oranı plaseboya eşdeğerdir (günde 2 kez Linagliptin 2,5 mg ile %2,2, günde bir kez 5 mg linagliptin ile %0,9 ve plasebo ile %2,3). Vücut kitlesi gruplar arasında anlamlı bir fark yaratmamaktadır.

Linagliptin, Metformin ve Sulfonyleas kombinasyon tedavisine eklendi

Metformin kombine sülfonilüre ile iyi kontrol edilemeyen hastalarda, Linagliptin 5 mg'ın etkinliğini ve güvenliğini plaseboya kıyasla değerlendirmek için 24 haftalık bir plasebo kontrol çalışması yapıldı. Linagliptin, başlangıçtaki ortalama %8,14 olan HBA1C değerinden HBA1C'yi önemli ölçüde iyileştirir (plaseboya kıyasla %0,62 düşüş).

Linagliptin ayrıca, HBA1C hedefine

linagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonu

Metformin insülini ile birlikte veya metformin insülini olmadan tedaviye eklenen linagliptinin (günde bir kez 5 mg) güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için 24 hafta süren, plasebo ile onarıcı bir çalışma. Bu çalışmada hastaların %83'ü insülin ile kombinasyon halinde metformin kullanıyordu. Linagliptin, metformin ve insülin ile kombine edildiğinde bu grupta HBA1C'de anlamlı iyileşme gösterirken, insülin ile Metformin ile kombine edildiğinde plaseboya kıyasla başlangıç ​​değeri %0,68 (Cl: -0,78; -0,57) azaldı (HBA1C başlangıç ​​ortalama değeri %8,28).

Her iki grupta da orijinaline göre vücut ağırlığında anlamlı bir değişiklik yoktur.

Tek tedavi Metformin ile iyi kan şekeri ile iyi kontrol edilemeyen hastalarda Linagliptin 5 mg veya Glimepirid (bir sülfonilüre) eklenmesinin güvenlik ve etkinliğini karşılaştıran bir çalışmada Linagliptin'in Metformin ile tedavi rejimine ekleneceği Glimepirid ile karşılaştırması için 24 aylık veriler, Linagliptin HBA1C'de GLIMEPRIDE'e benzer, HBA1C dışında, benzer HBA1C ortalama tedavisi Linagliptin için başlangıçtan 104. haftaya kadar Glimepirid ile karşılaştırıldığında +%0,20.

Bu çalışmada, insülin sentezi ve salınımının etkinliğini gösteren insülinin insüline oranı, Glimepirid tedavisine kıyasla linagliptin kullanıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede iyileşme göstermektedir. Linagliptin kullanan hastalarda hipoglisemi oranı (%7,5), Glimepirid grubuna (%36,1) göre anlamlı derecede daha düşüktür.

Linagliptin ile tedavi edilen hastalar orijinaline kıyasla ortalama kiloyu önemli ölçüde azaltırken, Glimepirid kullanan hastalar önemli ölçüde kilo aldı (+1,29 kg'a kıyasla -1,39).

Linagliptin, Tip 2 (yaş> 70) yaşlı hastalarda tedaviye eklenir

Linagliptin'in Tip 2 diyabetli (yaş>70) yaşlı hastalardaki etkinliği ve güvenliği, 24 haftalık plasebo yerine ikili bir çalışmada değerlendirildi. Araştırma yapılırken hasta Metformin ve/veya sülfonilüre ve/veya insülin ile tedavi ediliyor. Mevcut diyabet ilaçlarının dozu ilk 12 hafta sabit tutulur, daha sonra doza izin verilir. Linagliptin, 24 hafta sonra plaseboyla karşılaştırıldığında %7,8'in başlangıcındaki ortalama HBA1C değerinden %0,64 düşüşle (KTC %95 -0,81, -0,48; P

Linagliptin ayrıca plaseboya kıyasla açlıktaki kan şekerini (FPG) 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC %95 -30,2, -11,2; p

Bununla birlikte, Metformin ile birlikte veya Metformin olmadan Sülfonilüre tedavisinin arka planında, Linagliptin ile tedavi edilen bir grup hastada hipoglisemili hasta oranının, plaseboya (42 hastadan 7'si, %16,7) kıyasla daha yüksek olduğu (82 hastadan 24'ü, %29,3) rapor edilmiştir. Ciddi hipoglisemi olayları için Linagliptin ve plasebo kullanan gruplar arasında fark yoktur. -0,61) (Başlangıçtaki ortalama HBA1C değeri, insülin ile birlikte metformin ile kombine edilen plasebo grubuyla karşılaştırıldığında %8,13'tür. 70 yaş üstü hastalarda hipoglisemi olaylarının oranı açısından klinik olarak anlamlı bir fark yoktur (insülin ile birlikte metformin ile kombine edilen Linagliptin grubunda 37,2, insülin ile birlikte metformin ile kombine edilen plasebo grubunda ise %39,8). Tedaviye linagliptin ve metformin kombinasyonu ile başlanan hastalarda ciddi hiperglisemi ve ilaç kullanımı tanısı yeni konmuştur.

Tedaviye günde bir kez 5 mg Linagliptin ve her dizanteride iki kez Metformin kombinasyonu (ilk 6 hafta için 1500 mg veya 2000 mg/güne ayarlanmış) ile tedaviye başlamanın, günde bir kez 5 mg Linagliptin ile karşılaştırıldığında etkinliği ve güvenliği, anlamlı kan şekeri (başlangıçta HBA1C) ile birlikte ciddi kan şekeri diyabeti tanısı konmuş hastalarda 24 Tuan süren bir testte incelenmiştir. %8,5-12,0). 24 hafta sonra, hem monokromatik linagliptin tedavisi hem de Linagliptin ve Metformin ile kombinasyon halinde başlanması, orijinal HBA1C değeri olan %9,9 ve %9,8'e kıyasla HBA1C'yi sırasıyla %2 ve %2,8 oranında önemli ölçüde azalttı. Tedavi farkının %0,8 oranında azalması (%95 CL -1,1 ila -0,5), kombine tedaviye başlamanın tek tedaviye göre daha üstün olduğunu gösterdi (P

kardiyovasküler risk

Sentetik ve kurtuluş analizinde, kardiyovasküler olaylar, tip 2 diyabetli 9459 hasta üzerinde yapılan 19 klinik çalışmadan bağımsızdır; Linagliptin ile tedavi, kardiyovasküler riskte bir artışa eşlik etmemektedir. Görünüm veya kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsünün ortaya çıkmasına kadar geçen süre, ölüme neden olmaması, ölümcül olmayan felç veya kararsız angina nedeniyle hastaneye kaldırılma kombinasyonunu içeren ana kriter, kontrol grubu, aktif ve plaseboya kıyasla linagliptin kullanıldığında anlamlı derecede daha düşük değildir [Zarar oranı 0,78 (güven aralığı %95 0,55; 1,12)]. Toplamda Linagliptin grubunda 60 ana olay, kontrol gruplarında ise 62 ana olay yer alıyor.

Linagliptin ve plasebo kullanan grup arasında benzer oranda kardiyovasküler olaylar gözlenmektedir [Zarar oranı 1,09 (KTC %95 0,68; 1,75)]. Plasebo ile yapılan kısıtlama çalışmalarında Linagliptin grubunda toplam 43 ana olay (%1,03) ve plasebo grubunda 29 ana olay (%1,35) görüldü.

Dinamik farmakokinetik

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen biyolojik eşdeğer çalışmalar, Trajenta Duo (Linagliptin/Metformin Hidroklorür) ile kombine edilen tabletin, Linagliptin ve Metformin Hidroklorür ile biyolojik eşdeğer olduğunu göstermektedir.

Trajenta Duo 2,5/1000mg'yi, linagliptin'in genel konsantrasyonunu değiştirmeyen yiyeceklerle birlikte kullanın. Metforminin AUC'si değişmez, ancak yiyecekle birlikte kullanıldığında serumdaki Metforminin tepe konsantrasyonu %18 azalır. Aynı gıda kullanıldığında serumdaki Metforminin zirve konsantrasyonuna kadar geçen süre 2 saat gecikir. Bu değişiklikler klinik açıdan daha az önemlidir.

Aşağıda belirtilenler Trajenta Duo'daki her bir aktif bileşenin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

linagliptin

Linagliptin'in farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve tip 2 diyabetli hastalarda tanımlanmıştır. Linagliptin, sağlıklı gönüllü hastalarda ağız yoluyla 5 mg alındıktan sonra hızla emilir ve kullanımdan 1,5 saat sonra en yüksek plazma konsantrasyonları (TMAX) ortaya çıkar.

Linagliptin'in Linagliptin konsantrasyonu, uzun bir yarılanma ömrü ile iki aşamada azalır (Linagliptin'in atılım yarı ömrü 100 saatin üzerindedir), bu neredeyse tamamen doymuş durumla ilgilidir, Linagliptin ile DPP-4 ile yakından bağlantılıdır ve ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. Linagliptin'in birikmiş etkisinin yarı ömrü, 5 mg Linagliptin'in çoklu dozunun alınmasından sonra belirlenen, yaklaşık 12 saattir. Günde tek doz kullanıldıktan sonra, üçüncü dozdan sonra Linagliptin 5 mg'nin stabil durumundaki plazma konsantrasyonuna ulaşıldı.

Linagliptin plazmasındaki AUC, ilk doza kıyasla stabil durumda 5 mg'lık dozlar aldıktan sonra yaklaşık %33 arttı. Linagliptin'in EAA'sı için her hastadaki ve hastalar arasındaki değişken katsayı küçüktür (%12,6 ve %28,5'e eşdeğer).

Linagliptin plazmasındaki AUC orantısal düzeyin altına yükselir. Linagliptin'in farmakokinetiği genellikle sağlıklı deneklerde ve Tip 2 diyabet hastalarında eşdeğerdir.

emilim

Linagliptin'in biyoyararlanımı kesinlikle %30 civarındadır. Linagliptin'in yağ bakımından zengin bir yemekle birlikte içilmesi, farmakokinetik üzerinde klinik bir etki yaratmaz, Linagliptin yemekle birlikte kullanılabilir veya kullanılmayabilir. İn vitro çalışmalar Linagliptin'in p-Glikoprotein ve CYP3A4'ün bir substratı olduğunu göstermektedir. P-Glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan Ritonavir, ilaç konsantrasyonunu (EAA) 2 kat artırır ve Linagliptin periyodu boyunca Rifampisin ile birlikte birçok kez kullanılır; bu P-GP ve CYP3A için güçlü bir indüksiyondur ve stabil bir durumda Linagliptin'in AUC konsantrasyonunda yaklaşık %40'lık bir azalmaya yol açar; bunun nedeni muhtemelen P-glikoproteinin inhibisyonu yoluyla Linagliptin kullanımının artmasıdır.

Dağıtım

Doku bağları nedeniyle, Linagliptin'in intravenöz hatlarıyla 5 mg'lık tek doz Linagliptin'in sağlıklı insanlarda yaklaşık 1110 litre kullanımından sonra belirlenen ortalama dağılım hacminin stabil bir durumda olması, Linagliptin'in dokulara geniş çapta dağıldığını göstermektedir. Linagliptin'in plazma protein bağları konsantrasyona bağlıdır; 1 nmol/l'de yaklaşık %99'dan > 30 nmol/l'lik bir konsantrasyonda %75 - 89'a düşer; bu, Linagliptin konsantrasyonu arttığında DPP -4 ile ilişkili doygunluğu yansıtır. Yüksek konsantrasyonlarda, DPP -4 tamamen doymuş olduğunda, Linagliptin'in %70-80'i DPP -4 dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanır, yani %30-20'si plazmada bağlayıcı olmayan formdadır.

Metabolizma

[14C] Linagliptin'in oral 10mg dozunu aldıktan sonra, radyoaktif maddelerin yaklaşık %5'i idrarla atılır. Metabolizma, linagliptinin eliminasyonunda ikincil bir rol oynar. Stabil durumda Linagliptin dozunun nispeten %13,3'ünü içeren bir ana metabolit, farmakolojik olmayan aktivite olarak tespit edilir ve bu nedenle Linagliptin'in plazma DPP-4 plazma inhibitörlerinin aktivitesine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Sağlıklı insanlara ağızdan ağızdan [14C] Linagliptin verildikten sonra, radyoaktif aktivite dozlarının yaklaşık %85'i, ilacı aldıktan sonraki 4 gün içinde gübre (%80) veya idrar (%5) yoluyla elimine edilir. Stabil bir durumda renal atılım yaklaşık 70 ml/dakikadır.

Özel hasta grubu

böbrek yetmezliği

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda Linagliptin'in (5 mg doz) farmakokinetiğini farklı derecelerde sağlıklı kanıtlarla karşılaştırmak amacıyla yürütülen açık doz ve çoklu doz etiketli bir çalışma. Çalışma, hafif kreatinin klerensi (50 ila Kreatinin klerensi, kreatinin klerensinin 24 saat idrardaki bozulması ölçülerek hesaplanır veya serum kreatinininden, Cockcroft-gault formülüne göre tahmin edilir:

CRCI = [140 - Yaş (yıl)] x Ağırlık (kg) {x kadın hastalar için 0,85}/[72 x Kreatinin serumu (mg/dl)].

Stabil bir durumda, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptin düzeyi sağlıklı bir insanla aynıdır. Orta derecede böbrek yetmezliği durumunda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında konsantrasyonda yaklaşık 1,7 kata kadar ılımlı bir artış vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan tip 2 diyabetli hastalarda konsantrasyon, böbrek fonksiyonu normal olan tip 2 diyabetli hastalarla karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat artar. Son dönem böbrek hastalığı olan (ESRD) hastaların stabil durumunda Linagliptin'in AUC tahmini, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarınkine benzer ilaç konsantrasyonunu göstermektedir.

Ayrıca, Linagliptin'in diyaliz veya periton gübresi tedavisinde önemli noktaya kadar uzaklaştırılma olasılığı daha düşüktür. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda linagliptin dozunun herhangi bir düzeyde ayarlanmasına gerek yoktur.

Ayrıca, araştırma popülasyonunda yapılan farmakokinetik analiz değerlendirmesine göre hafif böbrek yetmezliği, tip 2 diyabetli hastalarda Linagliptin'in farmakokinetiğini etkilememektedir.

Karaciğer yetmezliği

Vücut kitle indeksi (BMI)

Dozun BMI'a göre ayarlanmasına gerek yoktur. Faz I ve faz II'deki araştırma popülasyonu üzerinde yapılan farmakokinetik analize göre, vücut kitle indeksi, Linagliptin'in farmakokinetiği açısından klinik önemi etkilememektedir.

Cinsiyet

Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur. Faz I ve faz II verilerinden elde edilen popülasyon araştırmasındaki farmakokinetik analize göre cinsiyet, Linagliptin'in farmakokinetiği açısından klinik önemi etkilememektedir.

Yaşlılar

Faz I ve faz II verilerinden elde edilen popülasyon araştırmasındaki farmakokinetik analiz nedeniyle, yaşın Linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik bir etkisi olmadığı için, yaşa göre doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı kişilerin (65 ila 80 yaş arası) plazma linagliptin düzeyleri gençlerden farklı değildir.

Çocuklar

Çocuklu hastalarda linagliptin farmakokinetiğine yönelik çalışmalar yapılmamıştır.

Yarış

Irksal faktörlere göre dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Beyaz tenli, İspanyol, Afrika kökenli Amerikalı ve Asya dahil olmak üzere mevcut farmakokinetik verilerden elde edilen sentetik analize göre ırkın plazmadaki Linagliptin konsantrasyonu üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ayrıca Linagliptin'in farmakokinetik özellikleri, sağlıklı Japon, Çinli ve beyaz gönüllüler ile beyaz Amerikalı diyabet hastalarında yapılan özel I-aşama çalışmalarında olduğu gibi kaydedilmiştir.

metformin

emilim

1 doz oral metformin alındıktan 2,5 saat sonra TMAX'a ulaşılır. Metformin Hidroklorür 500 mg veya 850 mg tabletlerin sağlıklı gönüllülerde mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50-60'tır. Oral dozdan sonra absorbe olmayan ilaç %20-30 oranında bulunur. Oral kullanımdan sonra Metformin Hidroklorür eksik ve doymuş olarak emilir. Metformin hidroklorürün emiliminin faz farmakokinetiğinin belirsiz olduğu düşünülmektedir; metformin hidroklorürün dozu ve doz modunda, stabil durumdaki plazma konsantrasyonuna 24 ila 48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 mikrogram/ml'den düşüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda, plazma metformin hidroklorürün (CMAX) maksimum konsantrasyonu, maksimum dozda bile 5 mikrogram/ml'yi aşmamaktadır.

Yiyecekler Metformin Hidroklorürün seviyesini azaltır ve emilim sürecini önemli ölçüde yavaşlatır. 850 mg kullanımından sonra ilacın plazmadaki pik konsantrasyonu %40 oranında azalmış, AUC (eğri altındaki alan) %25 oranında azalmış ve plazmadaki pik konsantrasyonuna ulaşana kadar geçen süre 35 dakika daha sürmüştür. Bu azalmanın klinik önemi bilinmemektedir.

Dağıtım

ilaçlar plazma proteinleri açısından ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin hidroklorür köprü odasına dağıtılır. Kandaki en yüksek konsantrasyon, plazmadaki en yüksek konsantrasyondan daha düşüktür ve aynı anda ortaya çıkar. Birçok olasılık ikincil bir dağıtım bölmesidir. Ortalama dağıtım hacmi (VD) 63 - 276L aralığındadır.

Metabolizma

metformin hidroklorür idrarı sabit bir biçimde ortadan kaldırır. İnsanlarda metabolit yoktur.

Eleme

Metformin hidroklorürün renal atığı> 400 ml/dak, metformin hidroklorürün glomerüler filtrasyonu ortadan kaldırdığını ve renal tübüller yoluyla atıldığını göstermektedir. Oral dozdan sonra görünen satış süresi yaklaşık 6,5 saattir.

Böbrek fonksiyonu azaldığında, kreatinin klerensi ile orantılı olarak ilaçların böbrekler yoluyla uzaklaştırılması da azalır, dolayısıyla satış süresi de uzar, bu da plazma metformin hidroklorür seviyelerinin artmasına neden olur.

Özel hasta grubu

Çocuklar

Tek doz araştırması: Tek doz Metformin 500mg kullanımından sonra pediyatrik hastalarda farmakokinetiği sağlıklı yetişkinlere benzer.

Çoklu doz kullanımına ilişkin araştırma: Veriler bir çalışmayla sınırlıdır. Çocuklu hastalarda 500 mg'lık dozun 7 gün boyunca günde 2 kez tekrarlanmasının ardından, ilacın plazmadaki zirvesi (CMAX) ve sistemik ilaç konsantrasyonu (ACO-T), 14 gün boyunca günde 2 kez 500 mg'lık dozla tekrarlanan yetişkin diyabet hastalarına kıyasla %33 ve %40 azaldı. İlacın dozu kan şekeri seviyesine göre ayarlanıyor, bu bulgunun klinik önemi daha az.

böbrek yetmezliği

Ortalama böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler nadirdir ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında bu hasta grubunda Metformin'e sistem maruziyetini tahmin etmek için yeterince güvenilir değildir. Bu nedenle doz ayarlanırken klinik etki/ilaç toleransı dikkate alınmalıdır.