Trajenta Duo 2,5 mg/850 mg Boehringer Ingelheim kontrolliert den Blutzucker bei Typ-2-Diabetes (60 Tabletten)

Die Konzentration steigt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit schwerer Niereninsuffizienz um das 1,4-fache im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion. Die AUC-Vorhersage von Linagliptin liegt in einem stabilen Zustand bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und zeigt eine ähnliche Arzneimittelkonzentration wie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz.

Darüber hinaus ist es weniger wahrscheinlich, dass Linagliptin bei der Behandlung von Dialyse oder Peritonealdüngung so weit entfernt wird, dass es von Bedeutung ist. Daher besteht keine Notwendigkeit, die Linagliptin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf irgendeiner Ebene anzupassen.

Darüber hinaus hat ein leichtes Nierenversagen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 gemäß der pharmakokinetischen Analyse der Forschungspopulation.

Leberversagen

Durchschnittliche AUC und CMAX von Linagliptin bei Patienten mit mittelschwerem Leberversagen und schwerem Leberversagen (gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) ähnlich der Kontrollgruppe einer gesunden Paarung nach Verwendung von 5 mg Linagliptin. Bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem oder schwerem Leberversagen ist eine Anpassung der Linagliptin-Dosis nicht erforderlich.

Body-Mass-Index (BMI)

Es ist nicht erforderlich, die Dosis basierend auf dem BMI anzupassen. Laut einer pharmakokinetischen Analyse der Forschungspopulation aus Phase I und Phase II hat der Body-Mass-Index keinen Einfluss auf die klinische Bedeutung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Geschlecht

Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis basierend auf dem Geschlecht anzupassen. Einer pharmakokinetischen Analyse der Forschungspopulation anhand von Phase-I- und Phase-II-Daten zufolge hat das Geschlecht keinen Einfluss auf die klinische Bedeutung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Ältere Menschen

Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis basierend auf dem Alter anzupassen, da aufgrund einer pharmakokinetischen Analyse der anhand der Phase-I- und Phase-II-Daten untersuchten Population das Alter keinen Einfluss auf die klinische Bedeutung der Pharmakokinetik von Linagliptin hat. Bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) unterscheiden sich die Plasma-Linagliptinspiegel nicht von denen junger Menschen.

Kinder

Es wurden noch keine Studien durchgeführt, um die Dynamik von Linagliptin bei Patienten im Kindesalter zu bestimmen.

Rasse

Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis aufgrund von Rassenfaktoren anzupassen. Die Rasse hat keinen signifikanten Einfluss auf die Konzentration von Linagliptin im Plasma, basierend auf einer synthetischen Analyse bestehender pharmakokinetischer Daten, einschließlich Patienten mit weißen Hautecken, Spaniern, Afroamerikanern und Asiaten. Darüber hinaus werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin wie in den Fachstudien I speziell an gesunden japanischen, chinesischen und weißen Freiwilligen sowie Weißen und Patienten mit 2-afroamerikanischem Diabetes erfasst.

Metformin

Absorption

Nach Einnahme einer oralen Metformin-Dosis wird TMAX nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Metforminhydrochlorid 500 mg oder 850 mg Tabletten beträgt bei gesunden Probanden etwa 50–60 %. Nach einer oralen Gabe wird der nicht resorbierbare Wirkstoff zu 20–30 % im Stuhl gefunden.

Nach oraler Einnahme wird Metforminhydrochlorid unvollständig und gesättigt resorbiert. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik von Metforminhydrochlorid nichtlinear ist.

Bei der Dosierung und dem Dosierungsmodus von Metforminhydrochlorid wird die Plasma-Arzneimittelkonzentration in einem stabilen Zustand innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegt normalerweise unter 1 Mikrogramm/ml. In klinischen Kontrollstudien übersteigt die maximale Konzentration von Metforminhydrochlorid im Plasma (CMAX) 5 Mikrogramm/ml nicht, selbst bei der maximalen Dosis.

Nahrung senkt den Spiegel und verlangsamt den Absorptionsprozess von Metforminhydrochlorid erheblich. Nach Anwendung der Dosis von 850 mg sank der Spitzenwert des Arzneimittels im Plasma um 40 %, die AUC (Fläche unter der Kurve) verringerte sich um 25 % und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma dauerte weitere 35 Minuten. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme ist unbekannt.

Die Verteilung

Arzneimittel ist mit Plasmaproteinen vernachlässigbar. Metforminhydrochlorid verteilt sich in den roten Blutkörperchen. Die Spitzenkonzentration im Blut ist niedriger als die Spitzenkonzentration im Plasma und tritt gleichzeitig auf. Viele Möglichkeiten bietet ein sekundäres Verteilerfach. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (VD) liegt im Bereich von 63 - 276 l.

Transformation

Metforminhydrochlorid eliminiert Urin in konstanter Form. Beim Menschen werden keine Metaboliten nachgewiesen.

Ausscheidung

Der renale Abfall von Metforminhydrochlorid > 400 ml/min zeigt, dass Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration eliminiert und über die Nierentubuli ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die scheinbare Verkaufszeit etwa 6,5 Stunden.

Wenn die Nierenfunktion nachlässt, verringert sich die Entfernung von Arzneimitteln über die Nieren proportional zur Kreatinin-Clearance, sodass die Verkaufszeit ebenfalls anhält, was zu einem Anstieg der Metforminhydrochlorid-Plasmaspiegel im Plasma führt.

Spezielle Patientengruppe

Kinder

Einzeldosisforschung: Nach der Anwendung einer Einzeldosis Metformin 500 mg ist die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten gering ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen.

Forschung zur Mehrfachdosisanwendung: Die Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von 500 mg zweimal täglich über 7 Tage bei einem pädiatrischen Patienten stiegen die Spitzenkonzentration des Arzneimittels im Plasma (cmax) und die Konzentration systemischer Arzneimittel (AUC0-T). Da die Dosis des Arzneimittels anhand des Blutzuckerspiegels angepasst wird, ist dieser Befund von geringerer klinischer Bedeutung.

Nierenversagen

Daten zu Patienten mit durchschnittlichem Nierenversagen sind selten und nicht zuverlässig genug, um die systemische Metformin-Exposition bei dieser Patientengruppe im Vergleich zu Patienten mit normalem Nierenversagen abzuschätzen Daher sollte bei der Anpassung der Dosis die klinische Wirkung/Arzneimitteltoleranz berücksichtigt werden (siehe Dosis und Anwendung).

Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung

In den folgenden Fällen müssen Sie bei der Einnahme des Arzneimittels für Patienten sehr vorsichtig sein:

Allgemeine Warnung

Verwenden Sie Trajenta Duo nicht bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Diabetes.

Wird zusammen mit Arzneimitteln verwendet, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen

Linagliptin

Es ist bekannt, dass Insulin und Insulinsekretionsstimulanzien Hypoglykämie verursachen. In einer klinischen Studie ging die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit einer Insulinsekretion (z. B. Sulfonylharnstoff) mit einer höheren Hypoglykämierate einher als in einer Placebogruppe. Die Hypoglykämierate ist höher, wenn Linagliptin in Kombination mit Insulin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet wird. Um das Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Trajenta Duo zu verringern, kann daher eine niedrigere Dosis als Insulin oder Insulinsekretion erforderlich sein.

Metformin

Eine Hypoglykämie tritt bei Patienten, die Metformin allein einnehmen, im Normalfall nicht auf, kann jedoch auftreten, wenn die Kalorien nicht ausreichen, wenn zu viel Sport ohne ausreichende Kalorienzufuhr erfolgt oder wenn gleichzeitig andere blutzuckersenkende Medikamente (z. B. Su und Insulin) oder Ethanol oder Ethanol eingenommen werden. Ältere, depressive oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung oder Alkoholvergiftung reagieren besonders empfindlich auf hypoglykämische Wirkungen. Bei älteren Menschen und bei Patienten, die adrenerge Hemmer einnehmen, kann es schwierig sein, eine Hypoglykämie zu erkennen.

Milchsäureazidose

Laktatazidose ist eine schwerwiegende Stoffwechselkomplikation, die aufgrund einer Metforminanreicherung während der Behandlung mit Trajenta Duo auftreten und in etwa 50 % der Fälle zum Tod führen kann. Eine Laktatazidose kann zusammen mit einer Reihe pathophysiologischer Erkrankungen, einschließlich Diabetes, auftreten und tritt regelmäßig auf, wenn die Durchblutung des Gewebes deutlich abnimmt und der Sauerstoffgehalt im Blut sinkt. Charakteristisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (> 5 mmol/l), ein sinkender Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen aufgrund einer Vergrößerung des Anionenraums und ein steigendes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn man davon ausgeht, dass Metformin die Ursache einer Laktatazidose ist, beträgt der Metforminspiegel im Plasma > 5 µg/ml.

Die Rate der Laktatazidose bei Patienten, die Metformin einnehmen, beträgt etwa 0,03 Fälle/1000 Patienten – fünf (mit etwa 0,015 Todesfällen/1000 Patienten – Jahr). Bei mehr als 20.000 Patienten, die Metformin im Jahr in klinischen Studien verwendeten, gab es keine Berichte über eine Laktatazidose. Fälle, die hauptsächlich bei Patienten mit Diabetes mit erheblichem Nierenversagen, einschließlich Nierenerkrankungen und verminderter Nierendurchblutung, gemeldet wurden, häufig in Fällen, in denen gleichzeitig viele medizinische/chirurgische Probleme vorliegen und viele Medikamente gleichzeitig eingenommen werden. Patienten mit Herzinsuffizienz müssen die Medikamente kontrollieren, insbesondere wenn sie mit einer verminderten Durchblutung und Hypoxämie aufgrund einer instabilen oder akuten Herzinsuffizienz einhergehen und das Risiko einer erhöhten Laktatazidose besteht. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter der Patienten. Daher wird das Risiko einer Laktatazidose durch die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion bei Patienten, die Metformin einnehmen, deutlich reduziert. Insbesondere bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer strengen Kontrolle der Nierenfunktion einhergehen. Die Behandlung mit Metformin sollte bei dem gefangenen Patienten nicht begonnen werden, es sei denn, die Überprüfung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist. Darüber hinaus sollte Metformin abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer verminderten Sauerstoffsättigung im Blut, Tränenfluss oder eine Infektion vorliegen. Aufgrund der Verschlechterung der Leberfunktion kann es die Laktatausscheidung ernsthaft beeinträchtigen. Vermeiden Sie daher die Anwendung von Metformin bei Patienten mit klinischen oder Testergebnissen, die ein Leberversagen zeigen. Patienten sollten vorsichtig sein, wenn sie während der Anwendung von Metformin viel Alkohol trinken, da Alkohol den Metabolismus von Metformin beeinflussen kann. Darüber hinaus sollte vor der Teilnahme an der Untersuchung des inneren Kreislaufs vorübergehend Metformin eingenommen werden, und die Operation ist notwendig, um die Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit einzuschränken. Die Verwendung von Topiramat: Ein Anhydrase-Kohlenstoffwürfel zur Behandlung von Epilepsie und zur Vorbeugung von Migräne kann abhängig von der Dosis eine metabolische Azidose verursachen und das Risiko einer Laktatazidose durch Metformin verschlechtern.

Eine Laktatazidose ist oft schwer zu erkennen und geht mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Muskelschmerzen, Atemversagen, erhöhter Schläfrigkeit und unspezifischem Abdomen einher. Eine schwerere Azidose geht mit Anzeichen wie einer Verringerung der Körpertemperatur, einem Abfall des Blutdrucks und einer Herzfrequenz einher, die der Behandlung entgegenwirkt. Patienten sollten angewiesen werden, Füchse sofort zu identifizieren. Wenn dies der Fall ist, sollten Sie die Anwendung von Trajenta Duo abbrechen, bis die Laktatazidose vollständig abgeklungen ist. Magenbeschwerden werden häufig zu Beginn der Behandlung mit Metformin beobachtet und werden seltener bei Patienten beobachtet, die Metformin über einen längeren Zeitraum in stabilen Dosen eingenommen haben. Bei Patienten, die Metformin Castle in stabilen Dosen anwenden, treten Magenbeschwerden auf, die durch Laktatazidose oder andere schwerwiegende Erkrankungen verursacht werden können.

Um eine Laktatazidose zu beseitigen, können Serumelektrolyt-, Keton-, Blutzucker-, pH-, Laktat- und Metforminspiegel hilfreich sein. Wenn die venöse Laktatkonzentration bei Hunger über der Obergrenze des Normalwerts liegt, aber bei Patienten, die Metformin einnehmen, unter 5 mmol/l liegt, bedeutet dies nicht unbedingt, dass es sich um eine Laktatazidose handelt, sondern kann auf andere Mechanismen zurückzuführen sein, wie etwa Unterbeherrschung oder Fettleibigkeit, übermäßige körperliche Aktivität oder technische Probleme bei Blutuntersuchungen.

Verdacht auf Laktatazidose bei jedem Patienten mit Diabetes, metabolischer Mangel an Hinweisen auf eine Ketonsäure-Infektion (Harnwege und Blutketon). Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden. Bei Patienten mit Laktatazidose, die Metformin anwenden, sollte die Anwendung sofort eingestellt und sofort auf unterstützende Ersatzmaßnahmen umgestellt werden. Metformin kann abgetrennt werden (bei guter Hämodynamik bis zu 170 ml/Minute ausgeschieden) und es wird eine Dialyse empfohlen, um die Metformin-Speicherung zu beseitigen und die metabolische Azidose zu kalibrieren. Eine solche Kontrolle führt häufig zu einer schnellen Verkürzung der Genesung.

Pankreatitis

Nach dem Verkauf gab es Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis bei Patienten, die Linagliptin einnahmen. Lesen Sie sorgfältig über die möglichen Anzeichen und Symptome einer Tuy-Entzündung. Bei anhaltender Pankreatitis brechen Sie die Anwendung von Trajenta Duo sofort ab und beginnen Sie mit der entsprechenden Behandlung. Es ist nicht bekannt, ob der Patient in der Vergangenheit eine Pankreatitis hatte, die bei der Anwendung von Trajenta Duo zu einer Entzündungsgefahr führt oder nicht.

Überempfindlichkeitsreaktion

Es gab After-Sales-Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die Linagliptin (einen Bestandteil von Trajenta Duo) verwendeten, zu Reaktionen wie Überempfindlichkeitsschock, Angioödem und Peeling. Das Öl löst die Reaktionen aus, die in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin auftreten, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftreten. Wenn der Verdacht einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion besteht, brechen Sie die Anwendung von Trajenta Duo ab, bewerten Sie andere Fähigkeiten, die Ereignisse verursachen können, und wenden Sie eine andere Maßnahme zur Behandlung von Diabetes an.

Es wurde über eine Bewertung mit anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren berichtet. Bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte aufgrund der vorherigen Anwendung von DPP-4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten, da nicht bekannt ist, ob bei diesen Patienten unter der Behandlung mit Trajenta Duo möglicherweise Angioödeme auftreten.

Vitamin-B12-Konzentration

In einer 29-wöchigen klinischen Kontrollstudie mit Metformin wurde beobachtet, dass etwa 7 % der mit Metformin behandelten Patienten unter den normalen Vitamin-B12-Spiegel fielen und keine klinischen Symptome auftraten. Eine Verringerung dieses Vitamin-B12-Spiegels kann auf einen Eingriff in die Aufnahme von Vitamin B12 aus dem Komplex interner B12-Faktoren zurückzuführen sein. Aufgrund der kurzen Anwendungsdauer (

Verwenden Sie Alkohol

Es ist bekannt, dass Wein die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel verstärkt. Daher sollten Patienten davor gewarnt werden, während der Anwendung von Trajenta Duo übermäßig viel Alkohol zu trinken.

Sauerstoffmangel

Herz-Kreislauf-Kollaps (Schock) aufgrund der Ursache des Stillstands (z. B. akute Stauung, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Zustände), der mit einer Laktatazidose einhergeht und auch zu einer Hyperharnstoffüberfunktion vor den Nieren führen kann. Das Arzneimittel sollte abgesetzt werden, sobald diese Ereignisse bei Patienten auftreten, die wegen Trajenta Duo behandelt werden.

Nierenfunktion

Da Metforminhydrochlorid über die Niere ausgeschieden wird, sollte der Serumkreatininspiegel vor Beginn der Behandlung und bei regelmäßigen Behandlungen bestimmt werden:

Trajenta duo ist bei Patienten mit CrCl

Eine Verschlechterung der Nierenfunktion kommt bei älteren Menschen häufig vor und verläuft asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, beispielsweise bei Dehydrierung oder bei Beginn einer Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln, Diuretika und bei Beginn einer Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln.

In den oben genannten Fällen sollte vor Beginn der Behandlung mit Metformin die Nierenfunktion überprüft werden.

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Sauerstoff- und Nierenversagen. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Trajenta Duo zur regelmäßigen Überwachung der Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden.

Trajenta Duo ist bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz kontraindiziert und die Herzinsuffizienz ist instabil, da das Medikament Metformin enthält (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).

Verwenden Sie jodhaltige Kontrastmittel

Die Verwendung von intravenös verabreichten Jodkontrastmitteln bei Röntgenaufnahmen kann zu Nierenversagen und somit zu einer Metformin-Akkumulation führen und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen.

Bei Patienten mit EGFR> 60 ml/Minute 1,73 m2, Metformin vor oder während der Untersuchung abzusetzen und mindestens 48 Stunden danach nicht mehr zu verwenden, nur nach erneuter Beurteilung der Nierenfunktion anwenden und das Ergebnis nicht schlechter ist (siehe Wechselwirkung).

Bei Patienten mit mittlerer Nierenfunktionsstörung (EGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1,73 m2) muss Metformin 48 Stunden vor der Anwendung von Jodkontrastmitteln abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden später nicht erneut angewendet werden, sondern nur nach erneuter Beurteilung der Nierenfunktion und die Ergebnisse sind nicht schlechter (siehe Wechselwirkung).

Chirurgie

Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor der Operation im Rahmen des Programms mit systemischer Anästhesie, Spinalanästhesie oder externer Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Es ist möglich, das Medikament 48 Stunden nach der Operation oder nachdem der Patient wieder oral versorgt wurde, wiederzuverwenden, und zwar nur, wenn festgestellt wird, dass die Nierenfunktion normal ist.

Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Untersuchungen zur Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.

Verwenden Sie Arzneimittel für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessene und strenge Forschung bei schwangeren Frauen, die Trajenta Duo oder seine einzelnen Wirkstoffe anwenden. Die an Mäusen unter Verwendung von Trajenta duo-Arzneimitteln durchgeführten präklinischen Reproduktionsstudien zeigen nicht die teratogene Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin.

Die Daten zur Linagliptin-Anwendung bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Präklinische Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität.

Es liegen nur begrenzt Daten zu Metformin bei schwangeren Frauen vor. Metformin verursacht bei Ratten keine teratogene Wirkung bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag – dem Vierfachen der Dosis beim Menschen. Die teratogene Wirkung wurde bei Mäusen mit höherer Metformin-Dosis (500 und 1000 mg/kg/Tag – das 11- und 23-fache der beim Menschen angewendeten Dosis) beobachtet.

Um vorsichtig zu sein, vermeiden Sie die Anwendung von Trajenta Duo während der Schwangerschaft.

Wenn eine Patientin plant, schwanger zu werden, und während der Schwangerschaft, sollten Sie Diabetes nicht mit Trajenta Duo behandeln, sondern Insulin verwenden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko fetaler Deformationen im Zusammenhang mit Anomalien zu verringern.

Stillen

Es liegen keine Tierstudien zur Zeit der Milchsekretion bei Anwendung in Kombination mit Metformin und Linagliptin vor. Klinische Studien, die zu jedem Wirkstoff durchgeführt wurden, zeigen, dass sowohl Metformin als auch Linagliptin bei stillenden Mäusen ausgeschieden werden. Beim Menschen wurde Metformin in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist noch unklar, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht oder nicht. Verwenden Sie Trajenta Duo nicht bei stillenden Frauen.

Fruchtbarkeit

Es wurden keine Untersuchungen zum Einfluss von Trajenta Duo auf die Fruchtbarkeit der Person durchgeführt. In präklinischen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen von Linagliptin auf die Fruchtbarkeit beobachtet, die bis zu einer Dosis von 240 mg/kg/Tag (das 900-fache der Dosis beim Menschen) angewendet wurden.

Arzneimittelwechselwirkung

Übersicht

Die Mehrfachdosiskombination Linagliptin (10 mg 1-mal täglich) und Metformin (850 mg 2-mal täglich) hat bei gesunden Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin und Metformin.

Studien zur pharmakokinetischen Wechselwirkung von Trajenta Duo wurden nicht durchgeführt; Diese Studien wurden jedoch mit einzelnen Wirkstoffen von Trajenta Duo, Linagliptin und Metformin, durchgeführt.

Linagliptin

Interrogen-Interaktionsbewertung

Linagliptin ist ein Inhibitor, der auf schwachen bis mittleren und schwachen Konkurrenzinhibitoren für CYP ISOENZE CYP3A4 basiert, aber andere ISOZYM CYP nicht hemmt. Das Medikament ist keine Induktionssubstanz für das CYP-Iszym.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und hemmt den Digoxin-Transport über P-Glykoprotein-Intermediäre mit geringer Aktivität. Basierend auf diesen Ergebnissen und Studien an Vivo, Linagliptin, von dem man annimmt, dass es weniger wahrscheinlich mit anderen P-GP-Substraten interagiert.

Interaktionsbewertung in vivo

Die unten aufgeführten klinischen Daten zeigen, dass das Risiko klinischer Wechselwirkungen aufgrund des Drogenkonsums gering ist. Erkennen Sie nicht die klinische Wechselwirkung, die eine Dosisanpassung erfordert.

Linagliptin hat keine klinischen Auswirkungen im Zusammenhang mit der Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva, was einen In-vivo-Beweis dafür liefert, dass der Trend weniger wahrscheinlich zu Arzneimittelwechselwirkungen mit den Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 führt. P-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-GOP2C, P-CYP2C, P-CYP2C Organischer kationischer Transporter (OCT).

Metformin: Bei gesunden Probanden ändert die gleichzeitige Anwendung von 850 mg Metformin dreimal täglich mit einer Dosis an der Behandlungsschwelle von 10 mg Linagliptin einmal täglich nichts an der klinischen Bedeutung von Linagliptin oder Metformin. Daher ist Linagliptin im Meer kein Hemmstoff.

SulfonylueS: Die dynamische Pharmakokinetik in einem stabilen Zustand bei Verwendung einer Linagliptin-Dosis von 5 mg ändert sich nicht, wenn sie zusammen mit einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) und einer oralen Dosis von 5 mg Linagliptin verwendet wird. Allerdings ist die Verringerung der AUC- und CMAX-Werte von Glibenclamid um 14 % klinisch nicht signifikant. Da Glibenclamid hauptsächlich auf CYP2C9 spezialisiert ist, handelt es sich bei diesen Daten nicht um einen CYP2C9-Inhibitor. Klinische Wechselwirkungen, die bei anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Ghlipizid, Tolbutamid und Glimepirid) kaum auftreten, werden ähnlich wie bei Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 ausgeschieden.

Thiazolidindion: Verwenden Sie gleichzeitig tägliche Dosen von 10 mg Linagliptin (an der Behandlungsschwelle) mit täglichen Dosen von 45 mg Pioglitazon – einem Substrat von CYP2C8 und CYP3A4 ohne klinischen Einfluss auf die Dynamik von Linagliptin und Pioglitazon oder den aktiven Metaboliten von Pioglitazon CYP3A4 in vivo von Linagliptin ist vernachlässigbar.

Ritonavir: Es wurde eine Studie durchgeführt, um den Einfluss von Ritonavir, einem starken Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, auf die Pharmakokinetik von Linagliptin zu bewerten. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und der oralen Mehrfachdosierung von 200 mg Ritonavir erhöht die AUC und CMAX von Linagliptin etwa um das Zwei- bzw. Dreifache. Die Simulation der Linagliptin-Konzentration im Plasma in einem stabilen Zustand, wenn verfügbar und ohne Ritonavir, zeigt einen Anstieg der Arzneimittelkonzentration

begleitet von einem kumulierten Anstieg. Pharmakokinetische Veränderungen von Linagliptin werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Daher geht man davon aus, dass klinische Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein/CYP3A4-Inhibitoren nur schwer auftreten können und keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Rifampicin: Es wurde eine Studie durchgeführt, um den Einfluss von Rifampicin auf eine Erkältung zu bewerten. Stark starkes P-Glykoprotein und CYP3A4, abhängig von der Dynamik von Linagliptin bei Anwendung in einer Dosis von 5 mg. Die gleichzeitige Anwendung von Linagliptin-Dosen mit Rifampicin führt zu einer Verringerung der AUC und CMAX um 39,6 % bzw. 43,8 % im stabilen Zustand von Linagliptin und zu einer Verringerung der unteren Konzentration des DPP-4-Inhibitors um etwa 30 %. Daher wird davon ausgegangen, dass die Kombination von Linagliptin und starken P-GP-Induktionssubstanzen klinisch wirksam ist, auch wenn die volle Wirksamkeit möglicherweise nicht erreicht wird.

Digoxin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung von 5 mg Linagliptin mit mehreren Dosen von 0,25 mg Digoxin bei gesunden Probanden hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Daher ist Linagliptin bei Vivo kein Transportinhibitor durch P-Glykoprotein.

Warfarin: Die tägliche Dosierung von 5 mg Linagliptin verändert die Dynamik der Isomere S (-) oder R (+) Warfarin, ein CYP2C9-Substrat, dies zeigt, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist.

Simvastatin: Bei einem gesunden Probanden hat die tägliche Einnahme von 10 mg Linagliptin (auf der Behandlungsschwelle) einen minimalen Einfluss auf die Dynamik im stabilen Zustand von Simvastatin, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung von 10 mg Linagliptin mit 40 mg Simvastatin pro Tag über 6 Tage stieg die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die CMAX im Plasma um 10 %, sodass Linagliptin als schwacher Inhibitor des Stoffwechsels über CYP3A4-Vermittler gilt und bei gleichzeitiger Anwendung keine Anpassung der Dosis des durch CYP3A4 umgewandelten Substrats erforderlich ist.

Orale Kontrazeptiva: gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin verändert die Pharmakokinetik im stabilen Zustand von Levonorgestrel oder Ethinylestradiol nicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin zu einer fettreichen Mahlzeit, die keine klinischen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik hat, kann Linagliptin zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden oder nicht.

Metformin

Erhöhtes Risiko einer Laktatazidose bei Patienten mit akuter Alkoholvergiftung (insbesondere bei Fasten, Unterernährung oder Leberversagen aufgrund des Wirkstoffs Metformin von Trajenta Duo (siehe besondere und vorsichtige Warnung).

Kationische Originalarzneimittel werden hauptsächlich über die Nierentubuli ausgeschieden (z. B. Cimetidin) und können aufgrund der Konkurrenz um den Transport durch die Nierentubuli mit Metformin interagieren. Eine an 7 gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie zeigte Diese Cimetidin-Dosis von 400 mg 2-mal täglich erhöht den Metforminspiegel (AUC) im Körper um 50 % und den CMAX um 81 %. Daher ist es ratsam, eine genaue Überwachung des Blutzuckers in Betracht zu ziehen, die Dosis an die empfohlene Dosis anzupassen und die Behandlung von Diabetes zu ändern, wenn sie gleichzeitig mit Medikamenten zur Kationenentfernung über die Nierentubuli angewendet werden.

ANHYDRASE CARBANDRASE ACCESSS

Topiramat oder andere Anhydrase-Carboinhibitoren (z. B. Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) verursachen häufig einen Bikarbonatverlust im Serum und verursachen einen Hypertonie-Metabolismus, ohne den Anionenraum zu verändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann eine metabolische Azidose verursachen. Seien Sie bei der Anwendung dieser Arzneimittel bei Patienten, die mit Trajenta Duo behandelt werden, vorsichtig, da dies das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann.

Bei Röntgenuntersuchungen können Jodkontrastmittel, die intravenös Zucker verwenden, zu Nierenversagen führen, was zu einer Anreicherung von Metformin und dem Risiko einer Laktatazidose führt. Bei Patienten mit EGFR > 60 ml/min/1,73 m2 muss Metformin vor der Anwendung von Jodkontrastmitteln abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden später verwendet werden. Die Anwendung darf nur nach erneuter Beurteilung der Nierenfunktion erfolgen und die Ergebnisse sind nicht schlechter. Bei Patienten mit mittlerer Nierenfunktionsstörung (EGFR zwischen 45 und 60 ml/Minute 1,73 m2) muss Metformin 48 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt werden und das Medikament darf innerhalb von 48 Stunden danach nicht mehr verwendet werden. Es darf nur nach erneuter Beurteilung der Nierenfunktion angewendet werden und das Ergebnis ist nicht schlechter.