Trajenta duo 2.5mg/850mg Boehringer علاج لمرض السكري من النوع 2 (14 قرصًا)

يزيد الميتفورمين هيدروكلوريد من قدرة النقل لجميع عمليات نقل الجلوكوز عبر غشاء الخلية (GLUT) حتى الآن.

في البشر، ميتفورمين هيدروكلوريد له أيضًا تأثير إيجابي في استقلاب الدهون، بغض النظر عن التأثير على نسبة السكر في الدم. يتم تسجيل هذا التأثير في جرعة العلاج في الدراسات السريرية مع وقت بحث طويل وطويل الأمد: الميتفورمين هيدروكلوريد يخفض الكوليسترول الكلي والكوليسترول الضار والدهون الثلاثية.

التجارب السريرية

يضاف ليناجليبتين إلى علاج الميتفورمين

يتم تقييم تأثير وسلامة ليناجليبتين مع الميتفورمين على المرضى الذين لم يتم التحكم في نسبة السكر في الدم باستخدام الميتفورمين كعلاج وحيد على المدى القصير لمدة 24 أسبوعًا. أدى دمج Linagliptin مع Metformin إلى تحسين HBA1C بشكل ملحوظ (التغيير -0.64% مقارنةً بالعلاج الوهمي) من متوسط ​​القيمة الأولية لـ HBA1C وهو 8%.

يُظهر Linagliptin أيضًا تحسنًا كبيرًا في كمية السكر عند الجوع (FPG) مع انخفاض قدره 21.1 مجم / ديسيلتر (1.2 مليمول / لتر) وانخفضت كمية السكر بعد ساعتين من تناول الطعام (PPG) بمقدار 67.1 مجم / ديسيلتر (3.7 مليمول / لتر) مقارنة بالعلاج الوهمي ومعدل تحقيق المريض لهدف HBA1C أقل من 7.0٪ أعلى في Linagliptin في مجموعة Linagliptin مقارنة بالدواء الوهمي. إلى 11.4% مجموعة الأدوية). معدل نقص السكر في الدم المسجل في المرضى الذين عولجوا بالليناجليبتين يشبه العلاج الوهمي. كتلة الجسم ليست فرقا كبيرا بين المجموعات.

في مكان التصميم القاتل باستخدام الدواء الوهمي، بعد 24 أسبوعًا من التقييم في بداية العلاج، يحسن Linagliptin 2.5mg مرتين يوميًا مع الميتفورمين (500 مجم أو 1000 ملغ مرتين يوميًا) بشكل ملحوظ المعلمات المتعلقة بسكر الدم مقارنة بالعلاج الفردي مع النتائج الملخصة في الجدول أدناه (HBA1C في البداية 8.65٪).

الجدول: معلمات الجلوكوز في الدم في الفحص الأخير (24 أسبوعًا) بحث) من قبل مرضى السكري من النوع 2 لم يتم السيطرة عليهم بشكل جيد مع نسبة السكر في الدم الجيدة مع اتباع نظام غذائي وممارسة الرياضة باستخدام ليناجليبتين والميتفورمين أو التنسيق

الوالدين

ليناجليبتين

5 ملغ

مرة واحدة

كل يوم*

500 ملغ

مرتين

كل يوم

1000 ملغ

مرتين

كل يوم

عدد المرضى

n = 65

n = 135

8.5

-0.6

( -0.9; -0.3)

عدد المرضى

n = 61

ري = 136

n = 135

195

10

-19

( -31; -6)

( -38; -14)

( -56; -31)

( -55; -30)

يكون متوسط ​​انخفاض HBA1C عن القيمة الأصلية أكبر بشكل عام في المرضى الذين لديهم قيمة HBA1C أعلى. التأثير على نسبة الدهون في البلازما غير متوفر بشكل عام. فقدان الوزن عند الجمع بين الليناغلبتين والميتفورمين يشبه الميتفورمين المنفرد أو الدواء الوهمي؛ لا يوجد أي تغيير مقارنة ببداية العلاج لدى المرضى الذين يستخدمون ليناجليبتين فقط.

يتشابه معدل نقص السكر في الدم مع مجموعات العلاج (الدواء الوهمي 1.4%، ليناجليبتين 5 ملجم 0%، 2.1%، ليناجليبتين 2.5 ملجم مع ميتفورمين مرتين يوميًا 1.4%).

بالإضافة إلى ذلك، تشمل هذه الدراسة مرضى (عددهم = 66) يعانون من ارتفاع شديد في سكر الدم (HBA1C في بداية العلاج>/= 11%) ويتم علاجهم بملصق مفتوح مرتين يوميًا باستخدام Linagliptin 2.5mg وMetformin 1000mg. في مجموعة المرضى هذه، كان متوسط ​​قيمة HBA1C في البداية 11.8% وكان متوسط ​​FPG 261.8 ملجم/ديسيلتر (14.5 مليمول/لتر). كان متوسط ​​التخفيض في HBA1C مقارنة بالأصل 3.74% (ن = 48) و81.2 مجم/ديسيلتر (4.5 مليمول/لتر) لـ FPG (ن = 41) لوحظ في المرضى الذين أكملوا الاختبارات السريرية التي استمرت 24 أسبوعًا دون علاج إنقاذ. في تحليل LOCF، حدد جميع المرضى معايير التقييم الرئيسية (ن = 65) في التتبع الأخير دون علاج للإنقاذ، انخفضت التغييرات مقارنة ببداية 3.19% لـ HBA1C بنسبة 73.6% ملجم/ديسيلتر (4.1 مليمول/لتر) لـ FPG.

كفاءة وسلامة Linagliptin 2.5 ملغ مرتين يوميًا مقارنة بـ 5 ملغ مرة واحدة يوميًا عند استخدامه مع الميتفورمين في المرضى الذين لا يتم التحكم في نسبة السكر لديهم بشكل جيد في الدم باستخدام الميتفورمين كعلاج وحيد، والذي تم تقييمه في دراسة مزدوجة التعمية، تم النظر فيها لمدة 12 أسبوعًا. يضيف Linagliptin (2.5 ملغ مرتين يوميًا و5 ملغ مرة واحدة يوميًا) إلى العلاج باستخدام الميتفورمين مما يؤدي إلى تحسين مؤشرات السكر في الدم بشكل ملحوظ مقارنةً بالعلاج الوهمي. ينخفض ​​تناول Linagliptin 5 ملغ مرة واحدة يوميًا و2.5 ملغ مرتين يوميًا بشكل ملحوظ إلى المستوى المكافئ مقارنةً بالعلاج الوهمي (KTC: -0.17؛ 0.19)، بانخفاض 0.80% (مقارنة بـ 7.98%) الأصلي، و0.74% (مقارنة بـ 7.96%) الأصلي.

معدل نقص السكر في الدم المسجل في المرضى الذين عولجوا بالليناجليبتين يعادل الدواء الوهمي (2.2% مع ليناجليبتين 2.5 ملغ مرتين يوميًا، 0.9% مع ليناجليبتين 5 ملغ مرة واحدة يوميًا و2.3% مع الدواء الوهمي). كتلة الجسم ليست فرقا كبيرا بين المجموعات.

يُضاف ليناجليبتين إلى علاج الجمع بين الميتفورمين والسلفونيل

تم إجراء دراسة للتحكم بالعلاج الوهمي مدتها 24 أسبوعًا لتقييم فعالية وسلامة Linagliptin 5 mg مقارنة بالعلاج الوهمي، في المرضى الذين لم يتم التحكم لديهم بشكل جيد باستخدام الميتفورمين المركب مع السلفونيل يوريا. يحسن Linagliptin بشكل ملحوظ HBA1C (بانخفاض 0.62% مقارنة بالعلاج الوهمي) من متوسط قيمة HBA1C الأولي البالغ 8.14%.

يُظهر Linagliptin أيضًا تحسنًا ملحوظًا في نسبة المرضى الذين يحققون هدف HBA1C

دمج الليناغلبتين مع الميتفورمين والأنسولين

دراسة تصالحية باستخدام دواء وهمي، استمرت لمدة 24 أسبوعًا لتقييم سلامة وفعالية ليناجليبتين (5 ملغ مرة واحدة يوميًا) تضاف إلى العلاج مع أو بدون أنسولين الميتفورمين. استخدم 83% من المرضى الميتفورمين مع الأنسولين في هذه الدراسة. يُظهر Linagliptin مع الميتفورمين مع الأنسولين تحسنًا ملحوظًا في HBA1C في هذه المجموعة مع انخفاض متوسط ​​التعديل مقارنة بالقيمة الأولية بنسبة 0.68% (Cl: -0.78; -0.57) (متوسط ​​القيمة الأولية لـ HBA1C هو 8.28%) مقارنة بالعلاج الوهمي عند دمجه مع الميتفورمين مع الأنسولين.

لا يوجد تغير ملحوظ في وزن الجسم مقارنة بالوزن الأصلي في كلا المجموعتين.

بيانات 24 شهرًا لإضافتها إلى نظام العلاج بـ Linagliptin مع الميتفورمين مقارنة مع Glimepiride في دراسة تقارن أمان وفعالية إضافة Linagliptin 5mg أو Glimepiride (أحد أدوية السلفونيل يوريا) في المرضى الذين لم يتم التحكم بشكل جيد في نسبة السكر في الدم لديهم باستخدام Metformin كعلاج وحيد، Linagliptin يشبه GLIMEPRIDE في HBA1C، بخلاف HBA1C، متوسط HBA1C مماثل العلاج من البداية وحتى الأسبوع 104 لليناجليبتين مقارنة بجليمبيريد هو + 0.20%.

في هذه الدراسة، أظهرت نسبة الأنسولين إلى الأنسولين، التي تشير إلى فعالية تخليق وإطلاق الأنسولين، تحسنًا ملحوظًا ذو دلالة إحصائية عند استخدام ليناجليبتين مقارنة بالعلاج بجليمبيريد. معدل نقص السكر في الدم لدى المرضى الذين يستخدمون Linagliptin (7.5%) أقل بكثير من مجموعة Glimepiride (36.1%).

انخفض متوسط ​​الوزن لدى المرضى الذين عولجوا بـ Linagliptin بشكل ملحوظ مقارنة بالمنتج الأصلي، بينما زاد وزن المرضى الذين استخدموا Glimepiride بشكل ملحوظ (-1.39 مقارنة بـ +1.29 كجم).

يُضاف ليناجليبتين إلى علاج المرضى المسنين من النوع 2 (العمر> 70 عامًا)

تم تقييم فعالية وسلامة Linagliptin في المرضى المسنين المصابين بداء السكري من النوع 2 (العمر> 70) في دراسة مزدوجة مقارنة بعلاج وهمي لمدة 24 أسبوعًا. أثناء البحث، يتم علاج المريض باستخدام الميتفورمين و/أو السلفونيل يوريا و/أو الأنسولين. يتم الاحتفاظ بجرعة أدوية السكري المتوفرة ثابتة خلال الـ 12 أسبوعًا الأولى، ثم يتم السماح بالجرعة بعد ذلك. يحسن Linagliptin بشكل ملحوظ HBA1C، بانخفاض 0.64% (KTC 95% -0.81، -0.48؛ P

أدى Linagliptin أيضًا إلى تحسين ملحوظ في نسبة السكر في الدم عند الجوع (FPG) حيث انخفض بمقدار 20.7 ملجم/ديسيلتر (1.1 مليمول/لتر) (KTC 95% -30.2، -11.2؛ P

ومع ذلك، على خلفية العلاج بالسلفونيل يوريا مع أو بدون الميتفورمين، تم الإبلاغ عن نسبة المرضى الذين يعانون من نقص السكر في الدم في مجموعة من المرضى الذين عولجوا بـ Linagliptin أعلى (24 من 82 مريضًا، 29.3٪) مقارنة بالعلاج الوهمي (7 من 42 مريضًا، 16.7٪). لا يوجد فرق بين المجموعات التي تستخدم Linagliptin والعلاج الوهمي في حالات نقص السكر في الدم الخطيرة. -0.61) (المتوسط ​​الأولي لقيمة HBA1C هو 8.13%) مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي مع الميتفورمين مع الأنسولين. لا يوجد فرق كبير سريريًا من حيث معدل حدوث نقص السكر في الدم لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا (37.2 في مجموعة Linagliptin مع الميتفورمين مع الأنسولين مقارنة بـ 39.8٪ في مجموعة الدواء الوهمي مع الميتفورمين مع الأنسولين). إن بدء العلاج بمزيج من ليناجليبتين والميتفورمين في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بارتفاع كبير في السكر في الدم وتعاطي المخدرات.

تمت دراسة فعالية وسلامة بداية العلاج بمزيج من Linagliptin 5 mg مرة واحدة يوميًا وMetformin مرتين لكل دوسنتاريا (تم تعديله للأسابيع الستة الأولى إلى 1500 مجم أو 2000 مجم / يوم) مقارنة بـ Linagliptin 5 mg مرة واحدة يوميًا في اختبار يستمر 24 توان في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسكر الدم المرتفع مع ارتفاع نسبة السكر في الدم (HBA1C في البداية). 8.5-12.0%). بعد 24 أسبوعًا، أدى كل من علاج ليناجليبتين أحادي اللون والبدء بالاشتراك مع ليناجليبتين وميتفورمين إلى خفض HBA1C بشكل ملحوظ، على التوالي، بنسبة 2% و2.8% مقارنة بقيمة HBA1C الأصلية البالغة 9.9% و9.8%. انخفض فرق العلاج بنسبة 0.8٪ (95٪ CL -1.1 إلى -0.5) وأظهر أن بداية العلاج المشترك كانت متفوقة على العلاج الفردي (P

مخاطر القلب والأوعية الدموية

في التحليل الاصطناعي والخلاصي، كانت أحداث القلب والأوعية الدموية مستقلة عن 19 دراسة سريرية أجريت على 9459 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 2، والذين تم علاجهم باستخدام Linagliptin لم يترافق مع زيادة في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. المعيار الرئيسي، بما في ذلك مزيج من المظهر أو الوقت حتى ظهور الوفاة القلبية الوعائية، واحتشاء عضلة القلب لا يسبب الوفاة أو السكتة الدماغية غير المميتة أو دخول المستشفى بسبب الذبحة الصدرية غير المستقرة، ليس أقل بشكل ملحوظ عند استخدام linagliptin مقارنة بمجموعة التحكم والنشط والعلاج الوهمي [نسبة الضرر 0.78 (نطاق الثقة 95٪ 0.55؛ 1.12)]. يحتوي المجموع على 60 حدثًا رئيسيًا في مجموعة Linagliptin و62 حدثًا رئيسيًا في المجموعات الضابطة.

ولوحظت أحداث القلب والأوعية الدموية بنسبة مماثلة بين المجموعة التي تستخدم ليناجليبتين والدواء الوهمي [نسبة الضرر 1.09 (KTC 95% 0.68; 1.75)]. في دراسات ضبط النفس مع الدواء الوهمي، إجمالي عدد 43 حدثًا رئيسيًا (1.03%) في مجموعة Linagliptin و29 حدثًا رئيسيًا (1.35%) في مجموعة الدواء الوهمي.

الحرائك الدوائية الديناميكية

أظهرت الدراسات المكافئة البيولوجية التي أجريت على متطوعين أصحاء أن القرص المدمج مع Trajenta Duo (ليناجليبتين/ميتفورمين هيدروكلوريد) هو مكافئ بيولوجي لليناجليبتين وميتفورمين هيدروكلوريد.

استخدم Trajenta Duo 2.5 ملغ/850 ملغ مع الطعام الذي لا يغير التركيز العام لليناجليبتين. لا تتغير المساحة تحت المنحنى للميتفورمين، إلا أن التركيز الأقصى للميتفورمين في المصل ينخفض ​​بنسبة 18% عند استخدامه مع الطعام. يتأخر الوقت حتى يصل تركيز الميتفورمين إلى الذروة في المصل لمدة ساعتين عند تناول نفس الطعام. هذه التغييرات أقل أهمية من الناحية السريرية.

تعكس الأشياء المذكورة التالية الخصائص الدوائية لكل مكون نشط في Trajenta Duo.

ليناجليبتين

تم وصف الحرائك الدوائية لليناجليبتين لدى الأشخاص الأصحاء والمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2. بعد تناول 5 ملغ عن طريق الفم لدى المرضى المتطوعين الأصحاء، يتم امتصاص Linagliptin بسرعة مع ظهور تركيزات البلازما القصوى (TMAX) بعد 1.5 ساعة من الاستخدام.

يتناقص تركيز Linagliptin من Linagliptin على مرحلتين مع نصف عمر طويل (نصف عمر إفراز Linagliptin أكثر من 100 ساعة)، وهو ما يرتبط بالكامل تقريبًا بالحالة المشبعة، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بواسطة Linagliptin مع DPP-4 ولا يساهم في تراكم الدواء. يتم تحديد التأثير المتراكم لنصف العمر لليناجليبتين بعد تناول جرعات متعددة من ليناجليبتين 5 ملجم، أي حوالي 12 ساعة. بعد تناول جرعة واحدة يوميًا، يصل تركيز Linagliptin 5mg في البلازما إلى الحالة المستقرة بعد الجرعة الثالثة.

زادت المساحة تحت المنحنى في بلازما ليناجليبتين بحوالي 33% بعد تناول جرعات 5 ملغ في حالة مستقرة مقارنة بالجرعة الأولى. المعامل المتغير في كل مريض وبين مرضى المساحة تحت المنحنى لليناجليبتين صغير (يعادل 12.6% و28.5%).

تزداد المساحة تحت المنحنى في بلازما ليناجليبتين إلى ما دون المستوى النسبي. الحرائك الدوائية لليناجليبتين تعادل بشكل عام الأشخاص الأصحاء والمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2.

الامتصاص

يبلغ التوافر الحيوي المطلق لليناجليبتين حوالي 30%. عند شرب Linagliptin مع وجبة غنية بالدهون دون آثار سريرية على الحرائك الدوائية، يمكن استخدام Linagliptin أو عدم استخدامه مع الطعام. تظهر الدراسات المختبرية أن Linagliptin عبارة عن ركيزة من البروتين السكري p وCYP3A4. يزيد الريتونافير، وهو مثبط قوي لـ P-Glycoprotein وCYP3A4، من تركيز الدواء (AUC) مرتين ويستخدم عدة مرات خلال فترة Linagliptin مع ريفامبيسين، وهو تحريض قوي لـ P-GP وCYP3A يؤدي إلى انخفاض بحوالي 40% من تركيز Linagliptin في المنطقة تحت المنحنى في حالة مستقرة، ربما بسبب زيادة استخدام Linagliptin عن طريق تثبيط P-glycoprotein.

التوزيع

بسبب الروابط النسيجية، يكون متوسط ​​حجم التوزيع المحدد في حالة مستقرة بعد استخدام جرعة واحدة من 5 ملغ من خطوط ليناجليبتين الوريدية في الأشخاص الأصحاء بحوالي 1110 لتر، مما يدل على أن ليناجليبتين يتوزع على نطاق واسع في الأنسجة. تعتمد روابط بروتين البلازما في Linagliptin على التركيز، حيث يتم تقليلها من حوالي 99% عند 1 نانومول/لتر إلى 75 - 89% عند تركيز> 30 نانومول/لتر، مما يعكس التشبع المرتبط بـ DPP -4 عند زيادة تركيز Linagliptin. عند التركيزات العالية، عندما يكون DPP-4 مشبعًا تمامًا، يرتبط 70-80% من Linagliptin ببروتينات البلازما الأخرى غير DPP-4، وبالتالي فإن 30-20% في شكل غير مرتبط في البلازما.

التمثيل الغذائي

بعد تناول جرعة [14C] ليناجليبتين 10 ملغ عن طريق الفم، يتم إخراج حوالي 5% من المواد المشعة في البول. يلعب التمثيل الغذائي دورًا ثانويًا في التخلص من الليناغلبتين. تم الكشف عن المستقلبات الرئيسية التي تحتوي على 13.3% نسبيًا من جرعة Linagliptin في حالة مستقرة على أنها نشاط غير دوائي، وبالتالي لا تساهم في نشاط مثبطات البلازما DPP-4 لليناجليبتين.

التخلص

بعد إعطاء الأشخاص الأصحاء عن طريق الفم [14C] ليناجليبتين، يتم التخلص من حوالي 85% من جرعات النشاط الإشعاعي عن طريق الأسمدة (80%) أو البول (5%) خلال 4 أيام من تناول الدواء. إزالة الكلى في حالة مستقرة حوالي 70 مل / دقيقة.

مجموعة المرضى الخاصة

الفشل الكلوي

تم إجراء دراسة الجرعة المفتوحة والجرعات المتعددة لتقييم الحرائك الدوائية لليناجليبتين (جرعة 5 ملغ) في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي مزمن بدرجات مختلفة مقارنة بالأدلة الصحية. تشمل الدراسة المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى والتي تم تصنيفها على أساس تصفية الكرياتينين الخفيفة (50 إلى أقل من 80 مل / دقيقة)، والمتوسط ​​(30 إلى أقل من 50 مل / دقيقة)، والشديدة ( يتم حساب تصفية الكرياتينين عن طريق قياس تدهور الكرياتينين في البول على مدار 24 ساعة أو تقديره من كرياتينين المصل بناءً على صيغة كوكروفت-جولت:

CRCI = [140 - العمر (السنة)] × الوزن (كجم) {x 0.85 للمرضى الإناث}/[72 × مصل الكرياتينين (مجم/ديسيلتر)].

في الحالة المستقرة، يكون مستوى الليناغلبتين لدى المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الخفيف هو نفس مستوى الشخص السليم. وفي حالة الفشل الكلوي المتوسط ​​يحدث ارتفاع متوسط ​​في التركيز إلى حوالي 1.7 مرة مقارنة بالمجموعة الضابطة. يزداد التركيز لدى مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من اختلال كلوي حاد بحوالي 1.4 مرة مقارنة بمرضى السكري من النوع 2 الذين لديهم وظائف كلى طبيعية. يُظهر توقع الجامعة الأمريكية بالقاهرة بشأن Linagliptin في حالة مستقرة للمرضى الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية (ESRD) تركيز الأدوية المشابهة للمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المتوسط ​​أو الشديد.

بالإضافة إلى ذلك، فإن احتمال إزالة Linagliptin أقل إلى درجة الأهمية في علاج غسيل الكلى أو الأسمدة البريتونية. لذلك، ليس من الضروري تعديل جرعة ليناجليبتين لدى مرضى القصور الكلوي على أي مستوى.

بالإضافة إلى ذلك، لا يؤثر الفشل الكلوي الخفيف على الحرائك الدوائية لليناجليبتين لدى مرضى السكري من النوع 2 وفقًا لتقييم تحليل الحرائك الدوائية على مجتمع البحث.

الفشل الكبدي

مؤشر كتلة الجسم (BMI)

لا حاجة لضبط الجرعة على أساس مؤشر كتلة الجسم. وفقًا لتحليل الحرائك الدوائية لمجموعة الأبحاث من المرحلتين الأولى والثانية، لا يؤثر مؤشر كتلة الجسم على الأهمية السريرية للحركية الدوائية لليناجليبتين.

الجنس

ليست هناك حاجة لتعديل الجرعة على أساس الجنس. وفقًا لتحليل الحرائك الدوائية للأبحاث السكانية من بيانات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية، لا يؤثر الجنس على الأهمية السريرية للحركية الدوائية لليناجليبتين.

كبار السن

ليست هناك حاجة لضبط الجرعة على أساس العمر، نظرًا لتحليل الحرائك الدوائية على الأبحاث السكانية من بيانات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية، والعمر ليس له أي تأثير سريري على الحرائك الدوائية لليناجليبتين. الأشخاص المسنون (65 إلى 80 عامًا) لديهم مستويات ليناجليبتين في البلازما لا تختلف عن الشباب.

الأطفال

لم يتم إجراء دراسات على الحرائك الدوائية لليناجليبتين في المرضى الذين لديهم أطفال.

السباق

ليست هناك حاجة لتعديل الجرعة على أساس العوامل العرقية. ليس للسباق تأثير كبير على تركيز Linagliptin في البلازما بناءً على التحليل الاصطناعي من بيانات الحرائك الدوائية الموجودة، بما في ذلك البشرة البيضاء والإسبانية والأمريكية الأفريقية وآسيا. بالإضافة إلى ذلك، تم تسجيل خصائص الحرائك الدوائية لليناجليبتين كما هو الحال في دراسات المرحلة الأولى المتخصصة التي أجريت على متطوعين يابانيين وصينيين وبيض أصحاء ومرضى السكري الأمريكيين البيض.

الميتفورمين

الامتصاص

بعد تناول جرعة واحدة من الميتفورمين عن طريق الفم، يتم الوصول إلى TMAX بعد 2.5 ساعة. يبلغ التوافر الحيوي المطلق لأقراص ميتفورمين هيدروكلوريد 500 ملغ أو 850 ملغ لدى المتطوعين الأصحاء حوالي 50^60%. بعد تناول الجرعة عن طريق الفم، يوجد الدواء غير الممتص بنسبة 20 - 30٪. بعد تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص ميتفورمين هيدروكلوريد بشكل غير كامل ومشبع. يُعتقد أن الحرائك الدوائية الطورية لامتصاص هيدروكلوريد الميتفورمين غير مؤكدة، عند وضع الجرعة والجرعة من هيدروكلوريد الميتفورمين، يتم تحقيق تركيز البلازما في الحالة المستقرة خلال 24 إلى 48 ساعة وعادةً ما يكون أقل من 1 ميكروجرام / مل. في التجارب السريرية المراقبة، لا يتجاوز الحد الأقصى لتركيز ميتفورمين هيدروكلوريد البلازما (CMAX) 5 ميكروجرام/مل حتى عند الجرعة القصوى.

يقلل الطعام من مستوى ميتفورمين هيدروكلوريد ويبطئ بشكل كبير عملية امتصاصه. بعد استخدام 850 ملغ، انخفض تركيز الدواء في البلازما بنسبة 40%، وانخفضت المساحة تحت المنحنى بنسبة 25%، واستغرق الوقت حتى الوصول إلى ذروة تركيز الدواء في البلازما 35 دقيقة أخرى. الأهمية السريرية لهذا الانخفاض غير معروفة.

التوزيع

الأدوية لا تذكر مع بروتينات البلازما. يتم توزيع هيدروكلوريد الميتفورمين في غرفة الجسر. تركيزه الأقصى في الدم أقل من تركيزه الأقصى في البلازما ويظهر في نفس الوقت. العديد من الاحتمالات هي حجرة التوزيع الثانوية. يتراوح متوسط ​​حجم التوزيع (VD) بين 63 - 276 لترًا.

التمثيل الغذائي

يزيل الميتفورمين هيدروكلوريد البول بشكل ثابت. لا توجد مستقلبات في البشر.

القضاء

المخلفات الكلوية لهيدروكلوريد الميتفورمين> 400 مل/دقيقة تبين أن هيدروكلوريد الميتفورمين يزيل الترشيح الكبيبي ويفرز من خلال الأنابيب الكلوية. بعد تناول الجرعة عن طريق الفم، يكون وقت البيع الظاهري حوالي 6.5 ساعة.

عندما تنخفض وظائف الكلى، ينخفض ​​إخراج الأدوية عبر الكلى بما يتناسب مع تصفية الكرياتينين، وبالتالي يطول وقت البيع أيضًا، مما يؤدي إلى زيادة مستويات هيدروكلوريد الميتفورمين في البلازما.

مجموعة المرضى الخاصة

الأطفال

بحث حول جرعة واحدة: بعد استخدام جرعة واحدة من الميتفورمين 500 ملغ، تكون الحرائك الدوائية لدى المرضى الأطفال مماثلة للبالغين الأصحاء.

بحث حول الاستخدام متعدد الجرعات: تقتصر البيانات على دراسة. بعد تكرار جرعة 500 ملغ مرتين يوميًا لمدة 7 أيام في المرضى الذين يعانون من الأطفال، انخفضت ذروة الدواء في البلازما (CMAX) وتركيز الأدوية الجهازية (ACO-T) بنسبة 33٪ و40٪ مقارنة بالمرضى البالغين المصابين بداء السكري المتكرر بجرعة 500 ملغ مرتين يوميًا لمدة 14 يومًا. يتم ضبط جرعة الدواء بناءً على مستوى السكر في الدم، وهذه النتيجة أقل أهمية سريريًا.

الفشل الكلوي

تعد البيانات المتعلقة بالمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المتوسط ​​نادرة وغير موثوقة بدرجة كافية لتقدير تعرض الجسم للميتفورمين في هذه المجموعة من المرضى مقارنة بالمرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. لذلك، عند تعديل الجرعة، يجب مراعاة التأثير السريري/تحمل الدواء.

التفاعل الدوائي

مزيج متعدد الجرعات من ليناجليبتين (10 ملجم 01 مرة يوميًا) وميتفورمين (850 ملجم مرتين يوميًا) على متطوعين أصحاء لا يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية لليناجليبتين والميتفورمين.

لم يتم إجراء دراسات حول التفاعل الدوائي لـ Trajenta Duo؛ ومع ذلك، فقد تم إجراء هذه الدراسات باستخدام مكونات نشطة فردية من Trajenta Duo وLinagliptin وMetformin.

linagliptin

تقييم التفاعل في المختبر:

ليناجليبتين هو مثبط يعتمد على آلية المثبطات التنافسية المتوسطة والضعيفة.

بالنسبة لـ CYP Isoenzyme CYP3A4، لكن لا تمنع إنزيمات CYP الأخرى. الدواء ليس مادة تحريضية لأنزيمات CYP.

Linagliptin عبارة عن ركيزة من البروتين السكري P وتمنع نقل الديجوكسين من خلال وسطاء البروتين السكري P ذات النشاط المنخفض. بناءً على هذه النتائج والدراسات التي أجريت على Vivo، يعتبر Linagliptin أقل احتمالية للتفاعل مع ركائز P-GP الأخرى.

تقييم التفاعل في الجسم الحي:

توضح البيانات السريرية الموضحة أدناه خطورة التفاعلات السريرية بسبب استخدام الأدوية وانخفاضها. لا يتم تسجيل تفاعل ملحوظ سريرياً يتطلب تعديل الجرعة.

ليس لليناجليبتين أي تأثير سريري يتعلق بالحركية الدوائية للميتفورمين، أو جليبينكلاميد، أو سيمفاستاتين، أو بيوجليتازون، أو وارفارين، أو ديجوكسين أو موانع الحمل الفموية، مما يوفر دليلًا حيًا على أن هذا الاتجاه أقل احتمالية للتسبب في تفاعلات دوائية مع ركائز CYP3A4، CYP2C9، CYP2C8، P-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-G-GOP2C، P-CYP2C، P-CYP2C الكاتيون العضوي (OCT).

الميتفورمين: في المتطوعين الأصحاء، استخدم في نفس الوقت جرعات ميتفورمين 850 ملغ ثلاث مرات يوميًا مع جرعة علاجية قدرها 10 ملغ من ليناجليبتين مرة واحدة يوميًا، لا يغير من الأهمية السريرية لليناجليبتين أو الميتفورمين. ولذلك فإن ليناجليبتين ليس مثبطًا عبر المحيط.

السلفونيليروس: لا تتغير الحرائك الدوائية الديناميكية في حالة مستقرة عند استخدام جرعة ليناجليبتين 5 ملغ عند استخدامها بجرعة واحدة 1.75 ملغ جليبينكلاميد (جليبوريد) وجرعات عديدة من ليناجليبتين 5 ملغ عن طريق الفم. ومع ذلك، هناك انخفاض بنسبة 14٪ في كل من قيم AUC وCMAX لجليبنكلاميد، وهو أمر غير مهم سريريًا. نظرًا لأن glibenclamide يتم استقلابه بشكل رئيسي بواسطة CYP2C9، فإن هذه البيانات تدعم أيضًا أن Linagliptin ليس مثبطًا لـ CYP2C9. التفاعلات السريرية التي يصعب حدوثها مع أدوية السلفونيل يوريا الأخرى (مثل غليبيزيد وتولبوتاميد وجليميبيريد) تفرز بشكل رئيسي عن طريق CYP2C9 المماثل للجليبينكلاميد.

ثيازوليدينديون: استخدم جرعات يومية متزامنة من 10 ملغ من ليناجليبتين (على عتبة العلاج) مع جرعات يومية من 45 ملغ من بيوجليتازون - ركيزة من CYP2C8 وCYP3A4 دون تأثير سريري على الحرائك الدوائية لكل من ليناجليبتين وبيوجليتازون أو المستقلبات النشطة للبيوجليتازون أ مثبط التمثيل الغذائي من خلال وسطاء CYP2C8 في الجسم الحي ويدعم الاستنتاج القائل بأن إن تثبيط CYP3A4 في الجسم الحي لليناجليبتين لا يكاد يذكر.

ريتونافير. أجريت دراسة لتقييم تأثير ريتونافير، وهو مثبط قوي للبروتين P-Glycoprotein وCYP3A4، على الحرائك الدوائية لليناجليبتين. الاستخدام المتزامن لجرعة واحدة من 5 ملغ من Linagliptin والجرعات المتعددة عن طريق الفم من 200 ملغ من Ritonavir يزيد من AUC و CMAX من Linagliptin حوالي 2 و 3 مرات على التوالي. إن محاكاة مستويات ليناجليبتين في البلازما في حالة مستقرة عند توفرها وعدم وجود ريتونافير تظهر زيادة في تركيز الأدوية التي لا تصاحب التراكم. لا تعتبر التغيرات الدوائية في Linagliptin ذات أهمية سريرية. لذلك، يُعتقد أن التفاعلات السريرية صعبة الحدوث مع مثبطات P-Glycoprotein/CYP3A4 ولا تحتاج إلى تعديل الجرعة.

الريفامبيسين: تم إجراء دراسة لتقييم تأثيرات الريفامبيسين، وهو بروتين سكري P وCYP3A4، على الحركية الدوائية الديناميكية لليناجليبتين عند استخدامه بجرعة 5 ملغ. الاستخدام المتزامن لجرعات Linagliptin مع ريفامبيسين يؤدي إلى انخفاض بنسبة 39.6٪ و 43.8٪ في AUC و CMAX على التوالي في الحالة المستقرة لليناجليبتين وتقليل حوالي 30٪ من مثبط DPP-4 في التركيز السفلي. ولذلك، يُعتقد أن الجمع بين Linagliptin والمواد التحريضية القوية P-GP فعال سريريًا على الرغم من أنه قد لا يتم تحقيق الكفاءة الكاملة.

الديجوكسين: الاستخدام اليومي المتزامن لليناجليبتين 5 ملجم مع جرعات متعددة من 0.25 ملجم ديجوكسين في متطوعين أصحاء لا يؤثر على الحرائك الدوائية للديجوكسين. لذلك، في Vivo، Linagliptin ليس مثبطًا للنقل عبر وسطاء P-Glycoprotein.

الوارفارين: الجرعة اليومية 5 ملغ من ليناجليبتين لا تغير الحرائك الدوائية للأيزومرات S (-) أو R (+) الوارفارين، وهي ركيزة CYP2C9، وهذا يدل على أن ليناجليبتين ليس مثبطًا لـ CYP2C9.

سيمفاستاتين: بالنسبة لمتطوع سليم، فإن الاستخدام اليومي لجرعة 10 ملغ من ليناجليبتين (على عتبة العلاج) له تأثير ضئيل على الحرائك الدوائية في الحالة المستقرة للسيمفاستاتين، وهو ركيزة حساسة لـ CYP3A4. بعد الاستخدام المتزامن لـ 10 ملغ من Linagliptin مع 40 ملغ من Simvastatin يوميًا لمدة 6 أيام، زادت المساحة تحت المنحنى في بلازما Simvastatin بنسبة 34% وCMAX في البلازما بنسبة 10%. لذلك، يعتبر Linagliptin مثبطًا ضعيفًا لعملية التمثيل الغذائي من خلال وسطاء CYP3A4 ولا يحتاج إلى ضبط جرعة الركيزة المحولة بواسطة CYP3A4 عند استخدامه في وقت واحد.

حبوب منع الحمل عن طريق الفم: عند استخدامها في وقت واحد مع 5 ملغ من Linagliptin لا يغير الحرائك الدوائية في الحالة المستقرة للليفونورجيستريل أو إيثينيل استراديول.

التوافر الحيوي المطلق لليناجليبتين هو حوالي 30%. بسبب الاستخدام المتزامن لليناجليبتين مع وجبة غنية بالدهون والتي لا تسبب تأثيرات سريرية على الحرائك الدوائية، يمكن استخدام ليناجليبتين أو عدم استخدامه مع الطعام.

الميتفورمين

تفرز الأدوية الكاتيونية الأصلية بشكل رئيسي من خلال الأنابيب الكلوية (على سبيل المثال، السيميتيدين) وقد تتفاعل مع الميتفورمين بسبب المنافسة على النقل عن طريق الأنابيب الكلوية. أظهرت دراسة أجريت على 7 متطوعين أصحاء أن جرعة السيميتيدين 400 ملغ مرتين يومياً تزيد من مستوى الميتفورمين (AUC) في الجسم بنسبة 50% وCMAX بنسبة 81%. ولذلك، فمن المستحسن النظر في مراقبة نسبة السكر في الدم عن كثب، وضبط الجرعة في الجرعة الموصى بها وتغيير علاج مرض السكري عند استخدامها في وقت واحد مع أدوية إزالة الكاتيونات من خلال الأنابيب الكلوية.

ANHYDRASE CARBANDRASE ACCESSS

التوبيرامات أو مثبطات الكربونيك الأنهيدراز الأخرى (مثل زونيساميد، أسيتازولاميد أو ثنائي كلورفيناميد) غالبا ما تسبب فقدان بيكربونات المصل وتسبب استقلاب ارتفاع ضغط الدم، دون تغيير مساحة الأنيون. الاستخدام المتزامن لهذه الأدوية يمكن أن يسبب الحماض الاستقلابي. كن حذرًا عند استخدام هذه الأدوية لدى المرضى الذين يعالجون بـ Trajenta Duo لأنها قد تزيد من خطر الإصابة بالحماض اللبني.

إن حقن دواء التباين الداخلي في المرضى الذين يعالجون بالميتفورمين يمكن أن يؤدي إلى اختلال وظائف الكلى ويسبب الحماض اللبني. التوقف عن استخدام الميتفورمين قبل أو في وقت إجراء الفحوص باستخدام أدوية التباين المحتوية على اليود في المرضى الذين يعانون من EGFR في حدود 30 - 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2، والمرضى الذين لديهم تاريخ من فشل الكبد، أو إدمان الكحول، أو قصور القلب أو المرضى سوف يستخدمون مصدات بصرية تحتوي على اليود في خطوط الشرايين. أعد تقييم EGFR 48H بعد الفحص وأعد استخدام الميتفورمين إذا كانت وظيفة الكلى مستقرة.