Trajenta duo 2,5 mg/850 mg Boehringer léčba diabetu 2. typu (14 tablet)

Rodič

Linagliptin

5 mg

1krát

každý den*

Metformin

500 mg

2krát

Každý den

Metformin

1000 mg

2krát

Každý den

HBA1C (%)

Počet pacientů

n = 65

n = 135

není 141

n = 137

Počáteční hodnota (průměr)

8.7 8.7 8.7 8.7

8.5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

( -0,9; -0,3)

-1,3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13.5

8.0

4.3

Počet pacientů

n = 61

ri = 136

n = 135

Počáteční hodnota (průměr)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Průměrné snížení HBA1C než původní hodnota je obecně větší u pacientů s vyšší počáteční hodnotou HBA1C. Vliv na plazmatické lipidy obecně není k dispozici. Hubnutí při kombinaci linagliptinu a metforminu je podobné jako u samotného metforminu nebo u placeba; U pacientů užívajících pouze linagliptin nedochází k žádné změně oproti začátku léčby.

Četnost hypoglykémie je podobná jako u léčebných skupin (placebo 1,4 %, linagliptin 5 mg 0 %, 2,1 % a 2,5 mg linagliptinu s metforminem dvakrát denně 1,4 %).

Kromě toho tato studie zahrnuje pacienty (n = 66) se závažnější hyperglykémií (HBA1C na začátku léčby>/= 11 %), kteří jsou léčeni otevřenou léčbou dvakrát denně linagliptinem 2,5 mg a metforminem 1 000 mg. V této skupině pacientů byla průměrná hodnota HBA1C na začátku 11,8 % a průměrná hodnota FPG 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). Průměrné snížení HBA1C ve srovnání s originálem bylo 3,74 % (n = 48) a 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) pro FPG (n = 41) pozorované u pacientů, kteří dokončili klinické testy trvající 24 týdnů bez záchranné léčby. V analýze LOCF všichni pacienti určili hlavní hodnotící kritéria (n = 65) při posledním sledování bez léčby pro záchranu, změny oproti začátku 3,19 % u HBA1C se snížily o 73,6 % mg/dl (4,1 mmol/l) u FPG.

Účinnost a bezpečnost Linagliptinu 2,5 mg dvakrát denně ve srovnání s 5 mg jednou denně při použití v kombinaci s metforminem u pacientů, kteří nejsou kontrolováni dobrou hladinou cukru v krvi jednorázovou léčbou metforminem, která je hodnocena ve dvojitě zaslepené studii po dobu 12 týdnů. Linagliptin (2,5 mg dvakrát denně a 5 mg jednou denně) přidává k léčbě metforminem významně zlepšení parametrů krevního cukru ve srovnání s placebem. Linagliptin 5 mg jednou denně a 2,5 mg dvakrát denně významně klesá na ekvivalentní úroveň ve srovnání s placebem (KTC: -0,17; 0,19), pokles o 0,80 % (ve srovnání s původními 7,98 %) a 0,74 % (ve srovnání s původními 7,96 %).

Četnost hypoglykémie zaznamenaná u pacientů léčených linagliptinem je ekvivalentní placebu (2,2 % u linagliptinu 2,5 mg 2krát denně, 0,9 % u linagliptinu 5 mg 1krát denně a 2,3 % u placeba). Tělesná hmotnost není významný rozdíl mezi skupinami.

Linagliptin se přidává ke kombinované léčbě metforminem a sulfonyleas

Byla provedena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost Linagliptinu 5 mg ve srovnání s placebem u pacientů, kteří nebyli dobře kontrolováni metforminem v kombinaci se sulfonylureou. Linagliptin významně zlepšuje HBA1C (snížení o 0,62 % ve srovnání s placebem) z původní průměrné hodnoty HBA1C 8,14 %.

Linagliptin také vykazuje významné zlepšení v podílu pacientů, kteří dosáhli cíle HBA1C

linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulínem

Restorativní studie s placebem, trvající 24 týdnů, prováděná za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti linagliptinu (5 mg jednou denně) přidaného k léčbě s nebo bez metformin inzulínu. 83 % pacientů v této studii užívalo metformin v kombinaci s inzulinem. Linagliptin v kombinaci s metforminem spolu s inzulinem vykazuje v této skupině významné zlepšení HBA1C s průměrnou úpravou ve srovnání s počáteční hodnotou sníženou o 0,68 % (Cl: -0,78; -0,57) (počáteční průměrná hodnota HBA1C je 8,28 %) ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem s inzulinem.

V obou skupinách nedošlo k žádné významné změně tělesné hmotnosti ve srovnání s původní.

24měsíční údaje pro Linagliptin k přidání do léčebného režimu s metforminem ve srovnání s glimepiridem ve studii porovnávající bezpečnost a účinnost přidání linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (sulfonylmočovina) u pacientů, kteří nebyli dobře kontrolováni dobrou hladinou cukru v krvi jednorázovou léčbou metforminem, Linagliptin je podobný u HLIMEBA1C, jiný než HLIMEBA1C Průměrná léčba HBA1C od začátku do 104. týdne pro linagliptin ve srovnání s glimepiridem je + 0,20 %.

V této studii poměr inzulinu k inzulinu, který ukazuje na účinnost syntézy a uvolňování inzulinu, vykazuje významné zlepšení statistické významnosti při použití linagliptinu ve srovnání s léčbou glimepiridem. Míra hypoglykemie u pacientů užívajících Linagliptin (7,5 %) je významně nižší než ve skupině s glimepiridem (36,1 %).

Pacienti léčení Linagliptinem významně snížili průměrnou hmotnost ve srovnání s původním, zatímco pacienti užívající glimepirid významně přibrali (-1,39 ve srovnání s +1,29 kg).

Linagliptin přidává k léčbě u starších pacientů typu 2 (věk > 70)

Účinnost a bezpečnost Linagliptinu u starších pacientů s diabetem 2. typu (věk > 70 let) byla hodnocena ve dvojité studii ve srovnání s placebem trvajícím 24 týdnů. Při výzkumu je pacient léčen metforminem a/nebo sulfonylureou a/nebo inzulínem. Dávka dostupných léků na cukrovku je udržována stabilní v prvních 12 týdnech, poté je dávka povolena. Linagliptin významně zlepšuje HBA1C, pokles o 0,64 % (KTC 95 % -0,81, -0,48; P

Linagliptin také významně zlepšil hladinu cukru v krvi při hladu (FPG) ve srovnání s placebem o 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95 % -30,2, -11,2; p

Na pozadí léčby sulfonylureou s metforminem nebo bez něj je však podíl pacientů s hypoglykémií hlášen ve skupině pacientů léčených linagliptinem vyšší (24 z 82 pacientů, 29,3 %) ve srovnání s placebem (7 ze 42 pacientů, 16,7 %). Mezi skupinami užívajícími Linagliptin a placebo u závažných hypoglykemických příhod není žádný rozdíl. -0,61) (počáteční průměrná hodnota HBA1C je 8,13 %) ve srovnání se skupinou s placebem v kombinaci s metforminem spolu s inzulínem. Neexistuje žádný klinicky významný rozdíl, pokud jde o četnost hypoglykemických příhod u pacientů starších 70 let (37,2 ve skupině Linagliptin v kombinaci s metforminem spolu s inzulinem ve srovnání s 39,8 % ve skupině s placebem v kombinaci s metforminem s inzulinem). Zahájení léčby kombinací linagliptinu a metforminu u pacientů bylo právě diagnostikováno s významnou hyperglykémií a užíváním drog.

Účinnost a bezpečnost začátku léčby kombinací Linagliptinu 5 mg jednou denně a Metforminu dvakrát při každé úplavici (upraveno pro prvních 6 týdnů na 1 500 mg nebo 2 000 mg/den) ve srovnání s Linagliptinem 5 mg jednou denně byla studována v testu, který trval 24 Tuanů u pacientů, u kterých byla původně diagnostikována významná hladina cukru v krvi HBAC. 8,5-12,0 %). Po 24 týdnech jak monochromatická léčba linagliptinem, tak zahájení v kombinaci s linagliptinem a metforminem významně snížilo HBA1C, v tomto pořadí, o 2 % a 2,8 % ve srovnání s původní hodnotou HBA1C 9,9 % a 9,8 %. Rozdíl v léčbě poklesl o 0,8 % (95% CL -1,1 až -0,5) ukázal, že začátek kombinované léčby byl lepší než jednorázová léčba (P

kardiovaskulární riziko

V syntetické a salvační analýze jsou kardiovaskulární příhody nezávislé na 19 klinických studiích na 9 459 pacientech s diabetem 2. typu, kteří léčení linagliptinem neprovází zvýšení kardiovaskulárního rizika. Hlavní kritérium, včetně kombinace výskytu nebo doby do objevení se kardiovaskulární smrti, infarkt myokardu nezpůsobí smrt, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo hospitalizaci z důvodu nestabilní anginy pectoris, není významně nižší při použití linagliptinu ve srovnání se skupinou kontrolní, aktivní a placeba [poměr škod 0,78 (rozmezí důvěryhodnosti 95 % 0,525); 1. Celkem má 60 hlavních událostí ve skupině Linagliptin a 62 hlavních událostí v kontrolních skupinách.

Kardiovaskulární příhody jsou pozorovány s podobným poměrem mezi skupinou užívající linagliptin a placebo [poměr škod 1,09 (KTC 95 % 0,68; 1,75)]. V omezovacích studiích s placebem byl celkový počet 43 hlavních příhod (1,03 %) ve skupině s linagliptinem a 29 hlavních příhod (1,35 %) ve skupině s placebem.

Dynamická farmakokinetika

Studie biologického ekvivalentu provedené na zdravých dobrovolnících ukazují, že tableta kombinovaná s Trajenta Duo (Linagliptin/Metformin hydrochlorid) je biologicky ekvivalentní s linagliptinem a metformin hydrochloridem.

Používejte Trajenta Duo 2,5 mg/850 mg s potravou, která nemění obecnou koncentraci gliptinu. AUC metforminu se nemění, avšak maximální koncentrace metforminu v séru klesá o 18 %, když je užíván s jídlem. Doba do dosažení maximální koncentrace metforminu v séru se při použití stejného jídla prodlouží o 2 hodiny. Tyto změny jsou klinicky méně důležité.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti každé jednotlivé účinné látky v Trajenta Duo.

linagliptin

Farmakokinetika linagliptinu byla popsána u zdravých lidí a pacientů s diabetem 2. typu. Po perorálním podání 5 mg pacientům, kteří jsou zdravými dobrovolníky, se Linagliptin rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace (TMAX) se objevují 1,5 hodiny po použití.

Koncentrace linagliptinu linagliptinu klesá ve dvou fázích s dlouhým poločasem (poločas vylučování linagliptinu je více než 100 hodin), který téměř zcela souvisí se saturovaným stavem, úzce souvisí s linagliptinem a DPP-4 a nepřispívá k akumulaci léčiva. Kumulovaný poločas linagliptinu, stanovený po podání opakované dávky 5 mg linagliptinu, přibližně 12 hodin. Po použití jedné dávky denně bylo dosaženo plazmatické koncentrace ve stabilním stavu Linagliptinu 5 mg po třetí dávce.

AUC v plazmě Linagliptinu se po užití dávek 5 mg ve stabilním stavu ve srovnání s první dávkou zvýšila asi o 33 %. Variabilní koeficient AUC linagliptinu u každého pacienta a mezi pacienty je malý (odpovídá 12,6 % a 28,5 %).

AUC v plazmě linagliptinu se zvyšuje pod proporcionální hladinu. Farmakokinetika linagliptinu je obecně stejná jako u zdravých subjektů au pacientů s diabetem typu 2.

absorpce

Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je asi 30 %. Pití Linagliptinu spolu s jídlem bohatým na tuky bez klinických účinků na farmakokinetiku, Linagliptin může být nebo nemůže být užíván s jídlem. Studie in vitro ukazují, že linagliptin je substrátem p-glykoproteinu a CYP3A4. Ritonavir, silný inhibitor P-glykoproteinu a CYP3A4, zvyšuje koncentraci léčiva (AUC) 2krát a používá se mnohokrát oproti linagliptinovému období s rifampicinem, což je silná indukce pro P-GP a CYP3A, což vede ke snížení přibližně 40 % koncentrace AUC linagliptinu ve stabilním stavu, pravděpodobně v důsledku zvýšeného používání P-glykoproteinu inhibicí linagliptinu.

Distribuce

Kvůli tkáňovým vazbám je průměrný stanovený distribuční objem po použití jednorázové dávky 5 mg intravenózních linek Linagliptinu u zdravých lidí přibližně 1110 litrů ve stabilním stavu, což ukazuje, že Linagliptin je široce distribuován do tkání. Vazby linagliptinu na plazmatické proteiny závisí na koncentraci, snížené z přibližně 99 % při 1 nmol/l na 75 - 89 % při koncentraci > 30 nmol/l, což odráží saturaci spojenou s DPP -4 při zvýšené koncentraci linagliptinu. Při vysokých koncentracích, kdy je DPP -4 zcela saturován, je 70-80 % Linagliptinu vázáno na jiné plazmatické proteiny než DPP-4, takže 30-20 % v nevazebné formě v plazmě.

Metabolismus

Po užití dávky [14C] Linagliptinu perorálně 10 mg se asi 5 % radioaktivních látek vyloučí do moči. Metabolismus hraje sekundární roli při eliminaci linagliptinu. Hlavní metabolity s relativně 13,3 % dávky linagliptinu ve stabilním stavu jsou detekovány jako nefarmakologická aktivita, a proto nepřispívají k aktivitě plazmatických DPP-4 inhibitorů linagliptinu.

Eliminace

Po perorálním podání [14C] Linagliptinu zdravým lidem se asi 85 % dávek radioaktivní aktivity odstraní hnojivem (80 %) nebo močí (5 %) do 4 dnů po užití léku. Renální odstranění ve stabilním stavu je asi 70 ml/min.

Zvláštní skupina pacientů

selhání ledvin

Otevřená a vícedávková studie provedená za účelem vyhodnocení farmakokinetiky linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s chronickým poškozením ledvin v různém stupni ve srovnání se zdravými důkazy. Studie zahrnuje pacienty s renální funkcí, která je klasifikována na základě mírné clearance kreatininu (50 až Clearance kreatininu se vypočítává měřením zhoršení kreatininu v moči za 24 hodin nebo se odhaduje ze sérového kreatininu na základě vzorce cockcroft-gault:

CRCI = [140 – věk (rok)] x hmotnost (kg) {x 0,85 pro pacientky}/[72 x kreatinin v séru (mg/dl)].

Ve stabilním stavu je hladina linagliptinu u pacientů s mírným selháním ledvin stejná jako u zdravého člověka. V případě středního selhání ledvin dochází k mírnému zvýšení koncentrace na cca 1,7 násobek ve srovnání s kontrolní skupinou. Koncentrace u pacientů s diabetem 2. typu s těžkou poruchou funkce ledvin se zvyšuje asi 1,4krát ve srovnání s pacienty s diabetem 2. typu s normální funkcí ledvin. Predikce AUC linagliptinu ve stabilním stavu pacientů s terminálním onemocněním ledvin ESRD ukazuje koncentraci léků podobnou pacientům se středně těžkým nebo těžkým selháním ledvin.

Kromě toho je méně pravděpodobné, že bude linagliptin odstraněn do bodu významnosti při léčbě dialýzou nebo peritoneálním hnojivem. Proto není nutné upravovat dávku linagliptinu u pacientů s poruchou funkce ledvin na jakékoli úrovni.

Mírné selhání ledvin navíc neovlivňuje farmakokinetiku linagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu podle hodnocení farmakokinetické analýzy na výzkumné populaci.

Selhání jater

Index tělesné hmotnosti (BMI)

Není třeba upravovat dávku na základě BMI. Podle farmakokinetické analýzy na populaci výzkumu z fáze I a fáze II neovlivňuje index tělesné hmotnosti klinický význam pro farmakokinetiku linagliptinu.

Pohlaví

Dávku není třeba upravovat na základě pohlaví. Podle farmakokinetické analýzy populačního výzkumu z údajů fáze I a fáze II nemá pohlaví vliv na klinický význam pro farmakokinetiku linagliptinu.

Starší osoby

Vzhledem k farmakokinetické analýze populačního výzkumu z údajů fáze I a fáze II není nutné upravovat dávku podle věku, protože věk nemá klinický dopad na farmakokinetiku linagliptinu. U starších jedinců (ve věku 65 až 80 let) se hladiny linagliptinu v plazmě neliší od mladých lidí.

Děti

Studie farmakokinetiky linagliptinu u pacientů s dětmi nebyly provedeny.

Závod

Není třeba upravovat dávku na základě rasových faktorů. Na základě syntetické analýzy existujících farmakokinetických údajů, včetně bílé pleti, Španělska, Afroameričana, Asie, rasa nemá významný vliv na koncentraci linagliptinu v plazmě. Kromě toho jsou farmakokinetické vlastnosti Linagliptinu zaznamenány jako ve specializovaných studiích I. fáze u zdravých japonských, čínských a bílých dobrovolníků a bílých amerických pacientů s cukrovkou.

metformin

absorpce

Po užití 1 perorální dávky metforminu je TMAX dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost metformin hydrochloridu 500 mg nebo 850 mg tablet u zdravých dobrovolníků je asi 50 až 60 %. Po perorální dávce je neabsorbující se léčivo nalezeno na 20 - 30 %. Po perorálním podání je metformin hydrochlorid neúplně absorbován a nasycen. Farmakokinetika fáze absorpce metformin hydrochloridu je považována za nejistou, při dávce a dávkovém režimu metformin hydrochloridu je plazmatické koncentrace ve stabilním stavu dosaženo během 24 až 48 hodin a obvykle nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolních klinických studiích nepřekračuje maximální koncentrace plazmatického metformin hydrochloridu (CMAX) 5 mikrogramů/ml ani při maximální dávce.

Jídlo snižuje hladinu a výrazně zpomaluje proces vstřebávání metformin hydrochloridu. Po použití 850 mg se maximální koncentrace léčiva v plazmě snížila o 40 %, AUC (plocha pod křivkou) se snížila o 25 % a doba do dosažení maximální koncentrace v plazmě trvala dalších 35 minut. Klinický význam tohoto poklesu není znám.

Distribuce

léky jsou zanedbatelné s plazmatickými proteiny. Metformin hydrochlorid je distribuován do můstkové místnosti. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a objevuje se ve stejnou dobu. Mnoho možností je sekundární distribuční prostor. Průměrný distribuční objem (VD) je v rozmezí 63 - 276 l.

Metabolismus

Metformin hydrochlorid vylučuje moč v konstantní formě. Žádné metabolity u lidí.

Eliminace

Renální odpad metformin hydrochloridu> 400 ml/min ukazuje, že metformin hydrochlorid eliminuje glomerulární filtraci a vylučuje se ledvinovými tubuly. Po perorální dávce je zdánlivá doba prodeje asi 6,5 hodiny.

Když se funkce ledvin sníží, vylučování léků ledvinami se snižuje úměrně clearance kreatininu, takže se také prodlužuje doba prodeje, což vede ke zvýšeným hladinám hydrochloridu metforminu v plazmě.

Zvláštní skupina pacientů

Děti

Výzkum jednorázové dávky: Po použití jednorázové dávky metforminu 500 mg je farmakokinetika u pediatrických pacientů podobná jako u zdravých dospělých.

Výzkum vícedávkového použití: údaje jsou omezeny na studii. Po opakování dávky 500 mg 2krát denně po dobu 7 dnů u pacientů s dětmi se vrchol léčiva v plazmě (CMAX) a koncentrace systémových léčiv (ACO-T) snížily o 33 % a 40 % ve srovnání s dospělými pacienty s diabetem opakovaným s dávkou 500 mg 2krát denně po dobu 14 dnů. Dávkování léku se upravuje na základě hladiny krevního cukru, toto zjištění má menší klinický význam.

selhání ledvin

Údaje o pacientech s průměrným selháním ledvin jsou vzácné a nejsou dostatečně spolehlivé pro odhad systémové expozice metforminu u této skupiny pacientů ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Proto je třeba při úpravě dávky zvážit klinický účinek/toleranci léku.