Trajenta duo 2,5 mg/850 mg Boehringer tratamiento de la diabetes tipo 2 (14 comprimidos)

Padre

Linagliptina

5mg

1 vez

todos los días*

Metformina

500mg

2 veces

Todos los días

Metformina

1000mg

2 veces

Todos los días

HBA1C (%)

El número de pacientes

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Valor inicial (promedio)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

(-0,9; -0,3)

-1,3

(-1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

El número de pacientes

n = 61

ri = 136

n = 135

Valor inicial (promedio)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

(-31; -6)

-26

(-38; -14)

-43

(-56; -31)

-42

(-55; -30)

La reducción promedio de HBA1C que el valor original es generalmente mayor en pacientes con el valor inicial de HBA1C más alto. La influencia sobre los lípidos plasmáticos generalmente no está disponible. La pérdida de peso cuando se combina linagliptina y metformina es similar a la metformina sola o placebo; No hay cambios respecto al inicio del tratamiento en pacientes que utilizan únicamente linagliptina.

La tasa de hipoglucemia es similar a la de los grupos de tratamiento (placebo 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, linagliptina 2,1% y 2,5 mg de linagliptina con metformina dos veces al día 1,4%).

Además, este estudio incluye pacientes (n = 66) con una hiperglucemia más grave (HBA1C al inicio del tratamiento>/= 11%) y en tratamiento abierto dos veces al día con linagliptina 2,5 mg y metformina 1000 mg. En este grupo de pacientes, el valor promedio de HBA1C al inicio fue del 11,8% y la FPG promedio fue de 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). La reducción media de HBA1C respecto al original fue del 3,74% (n = 48) y de 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) para la FPG (n = 41) observada en pacientes que completaron pruebas clínicas que duraron 24 semanas sin tratamiento de rescate. En el análisis LOCF, todos los pacientes determinaron los principales criterios de evaluación (n = 65) en el último seguimiento sin tratamiento de rescate, los cambios en comparación con el inicio del 3,19 % para HBA1C disminuyeron en un 73,6 % mg/dl (4,1 mmol/l) para FPG.

La eficiencia y seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día en comparación con 5 mg una vez al día cuando se usa en combinación con metformina en pacientes que no están controlados con un buen nivel de azúcar en la sangre con metformina como tratamiento único, que se evalúa en un estudio doble ciego, considerado durante 12 semanas. La linagliptina (2,5 mg dos veces al día y 5 mg una vez al día) se suma al tratamiento con metformina y mejora significativamente los parámetros de azúcar en sangre en comparación con el placebo. Linagliptina 5 mg una vez al día y 2,5 mg dos veces al día disminuye significativamente hasta el nivel equivalente en comparación con el placebo (KTC: -0,17; 0,19), un 0,80 % (en comparación con el 7,98 % original) y un 0,74 % (en comparación con el 7,96 % original).

La tasa de hipoglucemia registrada en pacientes tratados con linagliptina es equivalente a la de placebo (2,2% con linagliptina 2,5 mg 2 veces al día, 0,9% con linagliptina 5 mg 1 vez al día y 2,3% con placebo). La masa corporal no es una diferencia significativa entre los grupos.

Linagliptina se suma al tratamiento combinado de Metformina y Sulfonileas

Se realizó un estudio de control con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5 mg en comparación con el placebo, en pacientes que no estaban bien controlados con metformina combinada con sulfonilurea. Linagliptina mejora significativamente el HBA1C (un 0,62 % menos en comparación con el placebo) desde el valor promedio inicial de HBA1C de 8,14 %.

La linagliptina también muestra una mejora significativa en la proporción de pacientes que alcanzan el objetivo de HBA1C

linagliptina combinada con metformina e insulina

Un estudio restaurador con placebo, de 24 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de linagliptina (5 mg una vez al día) agregada al tratamiento con o sin insulina metformina. El 83% de los pacientes han estado usando metformina en combinación con insulina en este estudio. Linagliptina combinada con metformina junto con insulina muestra una mejora significativa en HBA1C en este grupo con un ajuste promedio en comparación con el valor inicial disminuido en un 0,68 % (Cl: -0,78; -0,57) (el valor promedio inicial de HBA1C es 8,28 %) en comparación con placebo cuando se combina con metformina con insulina.

No hay ningún cambio significativo en el peso corporal en comparación con el original en ambos grupos.

Datos de 24 meses para agregar linagliptina al régimen de tratamiento con metformina en comparación con glimepirida en un estudio que comparó la seguridad y efectividad de agregar 5 mg de linagliptina o glimepirida (una sulfonilurea) en pacientes que no han sido bien controlados con un buen nivel de azúcar en sangre con metformina de terapia única, linagliptina es similar a GLIMEPRIDA en el HBA1C, aparte de HBA1C, tratamiento promedio similar de HBA1C de desde el comienzo de la semana 104 para linagliptina en comparación con glimepirida es + 0,20%.

En este estudio, la proporción de insulina sobre insulina, que indica la efectividad de la síntesis y liberación de insulina, muestra una mejora significativa de importancia estadística cuando se usa linagliptina en comparación con el tratamiento con glimepirida. La tasa de hipoglucemia en pacientes que toman linagliptina (7,5%) es significativamente menor que la del grupo de glimepirida (36,1%).

Los pacientes tratados con linagliptina disminuyeron significativamente el peso promedio en comparación con el original, mientras que los pacientes que usaron glimepirida aumentaron de peso significativamente (-1,39 en comparación con +1,29 kg).

Linagliptina se suma al tratamiento en pacientes de edad avanzada Tipo 2 (edad >70)

La eficacia y seguridad de linagliptina en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 (edad > 70 años) se evaluaron en un estudio doble en comparación con un placebo de 24 semanas. En el momento de la investigación el paciente se encuentra en tratamiento con Metformina y/o sulfonilurea y/o insulina. La dosis de los medicamentos para la diabetes disponibles se mantiene estable durante las primeras 12 semanas, luego se permite la dosis. Linagliptina mejora significativamente el HBA1C, un 0,64 % menos (KTC 95 % -0,81, -0,48; P

La linagliptina también mejoró significativamente el nivel de azúcar en sangre al sentir hambre (FPG), disminuyó en 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Sin embargo, en el contexto del tratamiento con sulfonilurea con o no metformina, la proporción de pacientes con hipoglucemia se informa en un grupo de pacientes tratados con linagliptina mayor (24 de 82 pacientes, 29,3%) en comparación con el placebo (7 de 42 pacientes, 16,7%). No hay diferencias entre los grupos que usan linagliptina y placebo para eventos de hipoglucemia graves. -0,61) (El valor promedio inicial de HBA1C es 8,13%) en comparación con el grupo de placebo combinado con metformina junto con insulina. No existe una diferencia clínica significativa en términos de la tasa de eventos de hipoglucemia en pacientes > 70 años (37,2 en el grupo de linagliptina combinada con metformina junto con insulina en comparación con el 39,8% en el grupo de placebo combinado con metformina con insulina). El inicio de tratamiento con combinación de linagliptina y metformina en pacientes acaba de ser diagnosticados con hiperglucemia importante y consumo de drogas.

La eficacia y seguridad del inicio del tratamiento con una combinación de Linagliptina 5 mg una vez al día y Metformina dos veces cada disentería (ajustado durante las primeras 6 semanas a 1500 mg o 2000 mg/día) en comparación con Linagliptina 5 mg una vez al día se ha estudiado en una prueba que dura 24 Tuan en pacientes a los que se les ha diagnosticado una diabetes con niveles significativos de azúcar en sangre (HBA1C inicialmente). 8,5-12,0%). Después de 24 semanas, tanto el tratamiento con linagliptina monocromática como el inicio en combinación con linagliptina y metformina redujeron significativamente el HBA1C, respectivamente, un 2 % y un 2,8 % en comparación con el valor original de HBA1C de 9,9 % y 9,8 %. La diferencia de tratamiento disminuyó en un 0,8% (95% CL -1,1 a -0,5) y mostró que el inicio del tratamiento combinado fue superior al tratamiento único (P

riesgo cardiovascular

En un análisis sintético y de salvación, los eventos cardiovasculares son independientes de 19 estudios clínicos en 9459 pacientes con diabetes tipo 2, tratados con linagliptina no se acompaña de un aumento del riesgo cardiovascular. El criterio principal, incluida una combinación de aparición o tiempo hasta la aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio que no causa muerte, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización debido a angina inestable, no es significativamente menor cuando se usa linagliptina en comparación con el grupo de control, activo y placebo [índice de daño 0,78 (rango de confianza 95% 0,55; 1,12)]. El total tiene 60 eventos principales en el grupo de linagliptina y 62 eventos principales en los grupos de control.

Los eventos cardiovasculares se observan con una proporción similar entre el grupo que usa linagliptina y placebo [índice de daños 1,09 (KTC 95 % 0,68; 1,75)]. En los estudios de restricción con placebo, el número total de 43 eventos principales (1,03%) en el grupo de linagliptina y 29 eventos principales (1,35%) en el grupo de placebo.

Farmacocinética dinámica

Los estudios de equivalente biológico realizados en voluntarios sanos muestran que la tableta combinada con Trajenta Duo (linagliptina/clorhidrato de metformina) es un equivalente biológico de linagliptina y clorhidrato de metformina.

Use Trajenta Duo 2,5 mg/850 mg con alimentos que no cambien la concentración general de linagliptina. El AUC de metformina no cambia; sin embargo, la concentración máxima de metformina en suero disminuye un 18% cuando se usa con alimentos. El tiempo hasta la concentración máxima de metformina en el suero se retrasa 2 horas cuando se utiliza el mismo alimento. Estos cambios son menos importantes clínicamente.

Lo siguiente refleja las características farmacocinéticas de cada ingrediente activo individual de Trajenta Duo.

linagliptina

La farmacocinética de linagliptina se ha descrito en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de tomar 5 mg por vía oral en pacientes voluntarios sanos, la linagliptina se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas (TMAX) aparecen 1,5 horas después de su uso.

La concentración de linagliptina disminuye en dos etapas con una vida media larga (la vida media de excreción de linagliptina es superior a 100 horas), que está casi completamente relacionada con el estado saturado, estrechamente relacionado entre linagliptina y DPP-4 y no contribuye a la acumulación del fármaco. Efecto acumulado de la vida media de linagliptina, determinado después de tomar dosis múltiples de 5 mg de linagliptina, aproximadamente 12 horas. Después de usar una dosis única por día, la concentración plasmática en estado estable de linagliptina 5 mg se alcanzó después de la tercera dosis.

El AUC en plasma de linagliptina aumentó aproximadamente un 33 % después de tomar dosis de 5 mg en un estado estable en comparación con la primera dosis. El coeficiente variable en cada paciente y entre pacientes para el AUC de linagliptina es pequeño (equivalente a 12,6% y 28,5%).

El AUC en plasma de linagliptina aumenta por debajo del nivel proporcional. La farmacocinética de linagliptina es generalmente equivalente a la de sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

absorción

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. Al beber linagliptina junto con una comida rica en grasas sin efectos clínicos sobre la farmacocinética, linagliptina se puede usar o no con alimentos. Los estudios in vitro muestran que linagliptina es un sustrato de la glicoproteína p y del CYP3A4. Ritonavir, un potente inhibidor de la glicoproteína P y CYP3A4, aumenta la concentración del fármaco (AUC) 2 veces y se usa muchas veces durante el período de linagliptina con rifampicina, una fuerte inducción de P-GP y CYP3A que conduce a una disminución de aproximadamente el 40% de la concentración AUC de linagliptina en un estado estable, tal vez debido al mayor uso de linagliptina por la inhibición de la glicoproteína P.

Distribución

Debido a los enlaces de tejido, el volumen de distribución promedio designado se encuentra en un estado estable después de usar una dosis única de 5 mg de líneas intravenosas de linagliptina en personas sanas en aproximadamente 1110 litros, lo que demuestra que linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. Los enlaces de proteína plasmática de linagliptina dependen de la concentración, reducida de aproximadamente 99 % a 1 nmol/l a 75 - 89 % a una concentración de > 30 nmol/l, lo que refleja la saturación asociada con DPP -4 cuando se aumenta la concentración de linagliptina. En concentraciones elevadas, cuando la DPP -4 está completamente saturada, entre un 70 y un 80 % de la linagliptina se une a otras proteínas plasmáticas distintas de la DPP -4, por lo que entre un 30 y un 20 % se encuentra en forma no unida en el plasma.

Metabolismo

Después de tomar una dosis de [14C] Linagliptina oral de 10 mg, aproximadamente el 5 % de las sustancias radiactivas se excretan en la orina. El metabolismo juega un papel secundario en la eliminación de linagliptina. Los metabolitos principales con relativamente 13,3% de la dosis de linagliptina en estado estable se detectan como actividad no farmacológica y, por lo tanto, no contribuyen a la actividad de los inhibidores plasmáticos DPP-4 de linagliptina.

Eliminación

Después de administrar linagliptina [14C] por vía oral a personas sanas, aproximadamente el 85% de las dosis de actividad radiactiva se eliminan mediante fertilizante (80%) o orina (5%) dentro de los 4 días posteriores a la toma del medicamento. La eliminación renal en estado estable es de aproximadamente 70 ml/min.

Grupo de pacientes especiales

insuficiencia renal

Un estudio de dosis abierta y de múltiples dosis realizado para evaluar la farmacocinética de linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con insuficiencia renal crónica en diferentes grados en comparación con la evidencia saludable. El estudio incluye pacientes con función renal que se clasifica según el aclaramiento de creatinina leve (50 a El aclaramiento de creatinina se calcula midiendo el deterioro de la creatinina en orina de 24 horas o se estima a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockcroft-Gault:

CRCI = [140 - Edad (año)] x Peso (kg) {x 0,85 para pacientes mujeres}/[72 x Creatinina sérica (mg/dl)].

En un estado estable, el nivel de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve es el mismo que el de una persona sana. En el caso de insuficiencia renal media se produce un aumento moderado de la concentración hasta aproximadamente 1,7 veces en comparación con el grupo de control. La concentración en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal grave aumenta aproximadamente 1,4 veces en comparación con los pacientes con diabetes tipo 2 con función renal normal. La predicción del AUC de linagliptina en un estado estable de pacientes con enfermedad renal terminal ESRD muestra la concentración de fármacos similar a la de pacientes con insuficiencia renal media o grave.

Además, es menos probable que linagliptina se elimine hasta el punto de ser significativo en el tratamiento de diálisis o fertilizante peritoneal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal en ningún nivel.

Además, la insuficiencia renal leve no afecta la farmacocinética de linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 según la evaluación del análisis farmacocinético en la población de investigación.

Insuficiencia hepática

Índice de masa corporal (IMC)

No es necesario ajustar la dosis según el IMC. Según un análisis farmacocinético de la población de investigación de las fases I y II, el índice de masa corporal no afecta la importancia clínica de la farmacocinética de linagliptina.

Género

No es necesario ajustar la dosis según el sexo. Según un análisis farmacocinético de la investigación poblacional a partir de datos de fase I y fase II, el género no afecta la importancia clínica para la farmacocinética de linagliptina.

Ancianos

No es necesario ajustar la dosis en función de la edad, debido a un análisis farmacocinético de la investigación poblacional a partir de datos de fase I y fase II, la edad no tiene impacto clínico en la farmacocinética de linagliptina. Los sujetos de edad avanzada (de 65 a 80 años) tienen niveles plasmáticos de linagliptina que no difieren de los de los jóvenes.

Niños

No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de linagliptina en pacientes con niños.

Carrera

No es necesario ajustar la dosis según factores raciales. La raza no tiene un efecto significativo sobre la concentración de linagliptina en plasma según un análisis sintético de datos farmacocinéticos existentes, incluyendo piel blanca, española, afroamericana y asiática. Además, las características farmacocinéticas de linagliptina se registran como en los estudios especializados de etapa I en voluntarios sanos japoneses, chinos y blancos y en pacientes diabéticos blancos estadounidenses.

metformina

absorción

Después de tomar 1 dosis oral de metformina, el TMAX se alcanza después de 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de clorhidrato de metformina en tabletas de 500 mg o 850 mg en voluntarios sanos es aproximadamente del 50^60%. Después de una dosis oral, el fármaco no absorbente se encuentra entre el 20 y el 30%. Después del uso oral, el clorhidrato de metformina se absorbe de forma incompleta y saturada. Se cree que la farmacocinética de la fase de absorción del clorhidrato de metformina es incierta, con la dosis y el modo de dosis del clorhidrato de metformina, la concentración plasmática en estado estable se alcanza dentro de 24 a 48 horas y generalmente es inferior a 1 microgramo/ml. En ensayos clínicos de control, la concentración máxima de clorhidrato de metformina en plasma (CMAX) no supera los 5 microgramos/ml, incluso con la dosis máxima.

Los alimentos reducen el nivel y ralentizan significativamente el proceso de absorción de clorhidrato de metformina. Después de usar 850 mg, la concentración máxima del fármaco en plasma disminuyó en un 40%, el AUC (área bajo la curva) disminuyó en un 25% y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma duró otros 35 minutos. Se desconoce la importancia clínica de esta disminución.

Distribución

Los medicamentos son insignificantes con las proteínas plasmáticas. El clorhidrato de metformina se distribuye en la sala del puente. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y aparece al mismo tiempo. Muchas posibilidades es un compartimento de distribución secundario. El volumen de distribución promedio (VD) está en el rango de 63 a 276 litros.

Metabolismo

El clorhidrato de metformina elimina la orina de forma constante. Sin metabolitos en humanos.

Eliminación

Los desechos renales del clorhidrato de metformina > 400 ml/min muestran que el clorhidrato de metformina elimina la filtración glomerular y se excreta a través de los túbulos renales. Después de una dosis oral, el tiempo aparente de venta es de aproximadamente 6,5 horas.

Cuando la función renal disminuye, la eliminación de fármacos a través de los riñones disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el tiempo de venta también se prolonga, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de clorhidrato de metformina.

Grupo de pacientes especiales

Niños

Investigación sobre dosis única: después de usar una dosis única de metformina de 500 mg, la farmacocinética en pacientes pediátricos es similar a la de los adultos sanos.

Investigación sobre el uso de dosis múltiples: los datos se limitan a un estudio. Después de repetir la dosis de 500 mg, 2 veces al día durante 7 días en pacientes con niños, el pico del fármaco en plasma (CMAX) y la concentración de fármacos sistémicos (ACO-T) disminuyeron en un 33% y un 40% en comparación con pacientes adultos con diabetes repetidos con una dosis de 500 mg, 2 veces al día durante 14 días. La dosis del medicamento se ajusta según el nivel de azúcar en sangre, este hallazgo tiene menos importancia clínica.

insuficiencia renal

Los datos sobre pacientes con insuficiencia renal promedio son raros y no lo suficientemente confiables para estimar la exposición del sistema a metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, al ajustar la dosis se debe considerar el efecto clínico/tolerancia al fármaco.