Trajenta duo 2,5 mg/850 mg Traitement Boehringer du diabète de type 2 (14 comprimés)

Parent

Linagliptine

5 mg

1 fois

tous les jours*

Metformine

500 mg

2 fois

Tous les jours

Metformine

1 000 mg

2 fois

Tous les jours

HBA1C (%)

Le nombre de patients

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Valeur initiale (moyenne)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0.1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

( -0,9 ; -0,3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Le nombre de patients

n = 61

ri = 136

n = 135

Valeur initiale (moyenne)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31 ; -6)

-26

( -38 ; -14)

-43

( -56 ; -31)

-42

( -55 ; -30)

La réduction moyenne de l'HBA1C par rapport à la valeur initiale est généralement plus importante chez les patients dont la valeur initiale de l'HBA1C est élevée. L'influence sur les lipides plasmatiques n'est généralement pas disponible. La perte de poids en associant la linagliptine et la metformine est similaire à celle obtenue avec la metformine seule ou avec un placebo ; Il n'y a pas de changement par rapport au début du traitement chez les patients utilisant uniquement la linagliptine.

Le taux d'hypoglycémie est similaire à celui des groupes de traitement (placebo 1,4 %, linagliptine 5 mg 0 %, 2,1 % et 2,5 mg de linagliptine avec metformine deux fois par jour 1,4 %).

De plus, cette étude inclut des patients (n = 66) présentant une hyperglycémie plus sévère (HBA1C en début de traitement >/= 11 %) et traités en ouvert deux fois par jour par Linagliptine 2,5 mg et Metformine 1000 mg. Dans ce groupe de patients, la valeur moyenne de HBA1C au début était de 11,8 % et la FPG moyenne était de 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). La réduction moyenne de l'HBA1C par rapport à l'original était de 3,74 % (n = 48) et de 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) pour la FPG (n = 41) observée chez les patients ayant effectué des tests cliniques d'une durée de 24 semaines sans traitement de secours. Dans l'analyse LOCF, tous les patients ont déterminé les principaux critères d'évaluation (n = 65) lors du dernier suivi sans traitement de secours, évolution par rapport au début de 3,19% pour HBA1C diminué de 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) pour FPG.

Efficacité et sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour par rapport à 5 mg une fois par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec la metformine chez les patients qui ne sont pas contrôlés avec une bonne glycémie avec la metformine en traitement unique, qui est évaluée dans une étude en double aveugle, considérée pendant 12 semaines. La linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) s'ajoute au traitement par la metformine, améliorant considérablement les paramètres de glycémie par rapport au placebo. La linagliptine 5 mg une fois par jour et 2,5 mg deux fois par jour diminue significativement jusqu'au niveau équivalent par rapport au placebo (KTC : -0,17 ; 0,19), en baisse de 0,80 % (par rapport aux 7,98 % d'origine) et de 0,74 % (par rapport aux 7,96 % d'origine).

Le taux d'hypoglycémie enregistré chez les patients traités par linagliptine est équivalent au placebo (2,2 % avec Linagliptine 2,5 mg 2 fois par jour, 0,9 % avec linagliptine 5 mg 1 fois par jour et 2,3 % avec placebo). La masse corporelle ne représente pas une différence significative entre les groupes.

La linagliptine s'ajoute au traitement combinant metformine et sulfonyleas

Une étude contrôlée par placebo de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients qui n'étaient pas bien contrôlés par l'association metformine et sulfamide hypoglycémiant. La linagliptine améliore significativement l'HBA1C (en baisse de 0,62 % par rapport au placebo) par rapport à la valeur moyenne initiale de l'HBA1C de 8,14 %.

La linagliptine montre également une amélioration significative de la proportion de patients atteignant l'objectif d'HBA1C

linagliptine associée à la metformine et à l'insuline

Une étude réparatrice avec un placebo, d'une durée de 24 semaines, menée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la linagliptine (5 mg une fois par jour) ajoutée au traitement avec ou sans insuline metformine. 83 % des patients ont utilisé la metformine en association avec l'insuline dans cette étude. La linagliptine associée à la metformine et à l'insuline montre une amélioration significative de l'HBA1C dans ce groupe avec un ajustement moyen par rapport à la valeur initiale diminué de 0,68 % (Cl : -0,78 ; -0,57) (la valeur moyenne initiale de l'HBA1C est de 8,28 %) par rapport au placebo lorsqu'elle est associée à la metformine et à l'insuline.

Il n'y a pas de changement significatif dans le poids corporel par rapport à l'original dans les deux groupes.

Données sur 24 mois pour l'ajout de la linagliptine au régime de traitement par la metformine par rapport au glimépiride dans une étude comparant l'innocuité et l'efficacité de l'ajout de la linagliptine 5 mg ou du glimépiride (un sulfamide hypoglycémiant) chez des patients qui n'ont pas été bien contrôlés avec une bonne glycémie avec la metformine en monothérapie. La linagliptine est similaire au GLIMEPRIDE dans le HBA1C, autre que le HBA1C, traitement moyen similaire au HBA1C du début à la 104ème semaine pour la linagliptine par rapport au Glimépiride est de + 0,20%.

Dans cette étude, le rapport insuline sur insuline, indiquant l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, montre une amélioration significative de signification statistique lors de l'utilisation de la linagliptine par rapport au traitement par le glimépiride. Le taux d'hypoglycémie chez les patients utilisant la Linagliptine (7,5 %) est significativement inférieur à celui du groupe Glimépiride (36,1 %).

Les patients traités par Linagliptine ont diminué de manière significative leur poids moyen par rapport à l'original, tandis que les patients traités par Glimépiride ont pris du poids de manière significative (-1,39 contre +1,29 kg).

La linagliptine s'ajoute au traitement chez les patients âgés de type 2 (âge > 70)

L'efficacité et l'innocuité de la linagliptine chez les patients âgés atteints de diabète de type 2 (âge > 70 ans) ont été évaluées dans une double étude par rapport à un placebo de 24 semaines. Lors de l'étude, le patient est traité par metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant et/ou insuline. La dose des médicaments contre le diabète disponibles est maintenue stable au cours des 12 premières semaines, puis la dose est ensuite autorisée. La linagliptine améliore significativement l'HBA1C, en baisse de 0,64 % (KTC 95 % -0,81, -0,48 ; P

La linagliptine a également amélioré de manière significative la glycémie à la faim (FPG) et a diminué de 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95 % -30,2, -11,2 ; p

Cependant, dans le contexte d'un traitement par sulfamide hypoglycémiant avec ou sans metformine, la proportion de patients souffrant d'hypoglycémie est rapportée dans un groupe de patients traités par linagliptine plus élevée (24 patients sur 82, 29,3 %) par rapport au placebo (7 patients sur 42, 16,7 %). Il n'y a aucune différence entre les groupes utilisant la linagliptine et le placebo en cas d'hypoglycémies graves. -0,61) (La valeur moyenne initiale de HBA1C est de 8,13 %) par rapport au groupe placebo associé à la metformine et à l'insuline. Il n'y a pas de différence clinique significative en termes de taux d'hypoglycémies chez les patients > 70 ans (37,2 dans le groupe Linagliptine associée à la metformine et à l'insuline contre 39,8 % dans le groupe placebo associé à la metformine et à l'insuline). Le début d'un traitement par association de linagliptine et de metformine chez des patients vient d'être diagnostiqué avec une hyperglycémie importante et une consommation de médicaments.

L'efficacité et la sécurité du début du traitement avec une association de Linagliptine 5 mg une fois par jour et de Metformine deux fois par jour pour la dysenterie (ajustée pour les 6 premières semaines à 1500 mg ou 2000 mg/jour) par rapport à la Linagliptine 5 mg une fois par jour a été étudiée dans un test qui dure 24 Tuan chez des patients ayant reçu un diagnostic de diabète sucré avec une glycémie significative (HBA1C initialement). 8,5-12,0 %). Après 24 semaines, le traitement par linagliptine monochromatique et l'association avec la linagliptine et la metformine ont réduit significativement l'HBA1C, respectivement de 2 % et 2,8 % par rapport à la valeur initiale d'HBA1C de 9,9 % et 9,8 %. La différence de traitement a diminué de 0,8 % (IC à 95 % -1,1 à -0,5), ce qui a montré que le début du traitement combiné était supérieur au traitement unique (P

risque cardiovasculaire

Dans une analyse synthétique et de salut, les événements cardiovasculaires sont indépendants de 19 études cliniques portant sur 9459 patients atteints de diabète de type 2, traités par Linagliptine ne s'accompagnant pas d'une augmentation du risque cardiovasculaire. Le critère principal, y compris une combinaison d'apparition ou de temps jusqu'à l'apparition d'un décès cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde n'entraînant pas le décès, d'un accident vasculaire cérébral non mortel ou d'une hospitalisation en raison d'un angor instable, n'est pas significativement inférieur lors de l'utilisation de la linagliptine par rapport au groupe témoin, actif et placebo [Rapport de préjudice 0,78 (plage de confiance à 95 % 0,55 ; 1,12)]. Le total comprend 60 événements principaux dans le groupe Linagliptine et 62 événements principaux dans les groupes témoins.

Les événements cardiovasculaires sont observés avec un ratio similaire entre le groupe utilisant la linagliptine et le placebo [Rapport d'effets néfastes 1,09 (KTC 95 % 0,68 ; 1,75)]. Dans les études de contention avec placebo, le nombre total de 43 événements principaux (1,03 %) dans le groupe Linagliptine et 29 événements principaux (1,35 %) dans le groupe placebo.

Pharmacocinétique dynamique

Des études d'équivalent biologique menées sur des volontaires sains montrent que le comprimé associé à Trajenta Duo (linagliptine/chlorhydrate de metformine) est un équivalent biologique à la linagliptine et au chlorhydrate de metformine.

Utilisez Trajenta Duo 2,5 mg/850 mg avec des aliments qui ne modifient pas la concentration générale de linagliptine. L'ASC de la metformine ne change pas, cependant, la concentration maximale de metformine dans le sérum diminue de 18 % lorsqu'elle est utilisée avec de la nourriture. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de metformine dans le sérum est retardé de 2 heures en cas d'utilisation du même aliment. Ces changements sont moins importants sur le plan clinique.

Les éléments suivants reflètent les caractéristiques pharmacocinétiques de chaque ingrédient actif individuel de Trajenta Duo.

linagliptine

La pharmacocinétique de la linagliptine a été décrite chez des personnes en bonne santé et des patients atteints de diabète de type 2. Après avoir pris 5 mg par voie orale chez des patients volontaires sains, la linagliptine est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales (TMAX) apparaissent 1,5 heure après utilisation.

La concentration de linagliptine en linagliptine diminue en deux étapes avec une longue demi-vie (la demi-vie d'excrétion de la linagliptine est supérieure à 100 heures), qui est presque entièrement liée à l'état saturé, étroitement liée par la linagliptine à la DPP-4 et ne contribue pas à l'accumulation du médicament. Effet accumulé de la demi-vie de la linagliptine, déterminé après la prise de doses multiples de 5 mg de linagliptine, environ 12 heures. Après avoir utilisé une dose unique par jour, la concentration plasmatique à l'état stable de Linagliptine 5 mg est atteinte après la troisième dose.

L'ASC du plasma de Linagliptine a augmenté d'environ 33 % après la prise de doses de 5 mg dans un état stable par rapport à la première dose. Le coefficient variable chez chaque patient et entre les patients pour l'ASC de la linagliptine est faible (équivalent à 12,6 % et 28,5 %).

L'ASC dans le plasma de la linagliptine augmente en dessous du niveau proportionnel. La pharmacocinétique de la linagliptine est généralement équivalente à celle des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2.

absorption

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. En buvant de la Linagliptine avec un repas riche en graisses sans effets cliniques sur la pharmacocinétique, la Linagliptine peut être utilisée ou non avec de la nourriture. Des études in vitro montrent que la linagliptine est un substrat de la p-glycoprotéine et du CYP3A4. Le ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, augmente la concentration du médicament (ASC) 2 fois et est utilisé plusieurs fois pendant la période de linagliptine avec la rifampicine, une forte induction de la P-GP et du CYP3A conduisant à une diminution d'environ 40 % de la concentration de l'ASC de la linagliptine dans un état stable, peut-être en raison de l'utilisation accrue de la linagliptine par l'inhibition de la glycoprotéine P.

Distribution

En raison des liaisons tissulaires, le volume de distribution moyen prescrit est dans un état stable après l'utilisation d'une dose unique de 5 mg de lignes intraveineuses de Linagliptine chez des personnes en bonne santé à environ 1 110 litres, ce qui montre que la Linagliptine est largement distribuée dans les tissus. Les liaisons protéiques plasmatiques de la linagliptine dépendent de la concentration, réduites d'environ 99 % à 1 nmol/l à 75 - 89 % à une concentration > 30 nmol/l, reflétant la saturation associée à la DPP -4 lorsque la concentration de linagliptine est augmentée. À des concentrations élevées, lorsque la DPP -4 est complètement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques autres que la DPP -4, soit 30 à 20 % sous forme non liante dans le plasma.

Métabolisme

Après avoir pris une dose de [14C] Linagliptine par voie orale 10 mg, environ 5 % des substances radioactives sont excrétées dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Les principaux métabolites avec relativement 13,3 % de la dose de linagliptine à l'état stable sont détectés comme une activité non pharmacologique et ne contribuent donc pas à l'activité des inhibiteurs plasmatiques de la DPP-4 de la linagliptine.

Élimination

Après avoir administré par voie orale du [14C] Linagliptin à des personnes en bonne santé, environ 85 % des doses d'activité radioactive sont éliminées par l'engrais (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant la prise du médicament. L'élimination rénale à l'état stable est d'environ 70 ml/min.

Groupe spécial de patients

insuffisance rénale

Une étude à dose ouverte et multidose menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (dose de 5 mg) chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique à différents degrés par rapport à des preuves saines. L'étude inclut des patients dont la fonction rénale est classée en fonction de la clairance de la créatinine légère (50 à La clairance de la créatinine est calculée en mesurant la détérioration de la créatinine dans l'urine sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique sur la base de la formule de cockcroft-gault :

CRCI = [140 - Âge (année)] x Poids (kg) {x 0,85 pour les patientes}/[72 x Sérum de créatinine (mg/dl)].

Dans un état stable, le taux de linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est le même que celui d'une personne en bonne santé. En cas d'insuffisance rénale moyenne, on observe une augmentation modérée de la concentration, jusqu'à environ 1,7 fois par rapport au groupe témoin. La concentration chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale sévère augmente environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de diabète de type 2 présentant une fonction rénale normale. La prédiction de l'ASC de la linagliptine dans un état stable chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale et d'IRT montre la concentration de médicaments similaire à celle des patients atteints d'insuffisance rénale moyenne ou sévère.

De plus, la linagliptine est moins susceptible d'être éliminée au point de devenir significative dans le traitement de la dialyse ou de l'engrais péritonéal. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale à quelque niveau que ce soit.

De plus, une légère insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 selon l'évaluation de l'analyse pharmacocinétique sur la population de recherche.

Insuffisance hépatique

Indice de masse corporelle (IMC)

Pas besoin d'ajuster la dose en fonction de l'IMC. Selon une analyse pharmacocinétique sur la population de recherche de phase I et de phase II, l'indice de masse corporelle n'affecte pas la signification clinique de la pharmacocinétique de la linagliptine.

Sexe

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction du sexe. Selon une analyse pharmacocinétique de la recherche de population à partir des données de phase I et de phase II, le sexe n'affecte pas la signification clinique de la pharmacocinétique de la linagliptine.

Personnes âgées

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, en raison d'une analyse pharmacocinétique de la recherche de population à partir des données de phase I et de phase II, l'âge n'a aucun impact clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont des taux plasmatiques de linagliptine qui ne diffèrent pas de ceux des jeunes.

Enfants

Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients ayant des enfants.

Course

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de facteurs raciaux. La race n'a pas d'effet significatif sur la concentration de linagliptine dans le plasma sur la base d'une analyse synthétique à partir de données pharmacocinétiques existantes, notamment sur la peau blanche, espagnole, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine sont enregistrées comme dans les études spécialisées de stade I chez des volontaires sains japonais, chinois et blancs et chez des patients diabétiques blancs américains.

metformine

absorption

Après avoir pris 1 dose orale de metformine, le TMAX est atteint après 2,5 heures. La biodisponibilité absolue des comprimés de chlorhydrate de metformine 500 mg ou 850 mg chez des volontaires sains est d'environ 50 à 60 %. Après une dose orale, le médicament non absorbant se retrouve à 20 - 30 %. Après utilisation orale, le chlorhydrate de metformine est absorbé de manière incomplète et saturée. La phase pharmacocinétique de l'absorption du chlorhydrate de metformine est considérée comme incertaine, à la dose et au mode posologique du chlorhydrate de metformine, la concentration plasmatique à l'état stable étant atteinte dans les 24 à 48 heures et généralement inférieure à 1 microgramme/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, la concentration plasmatique maximale de chlorhydrate de metformine (CMAX) ne dépasse pas 5 microgrammes/ml, même à la dose maximale.

La nourriture réduit le niveau et ralentit considérablement le processus d'absorption du chlorhydrate de metformine. Après avoir utilisé 850 mg, la concentration maximale du médicament dans le plasma a diminué de 40 %, l'ASC (aire sous la courbe) a diminué de 25 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale a duré encore 35 minutes. La signification clinique de cette diminution est inconnue.

Distribution

les médicaments sont négligeables avec les protéines plasmatiques. Le chlorhydrate de metformine est distribué dans la salle de pont. La concentration maximale dans le sang est inférieure à la concentration maximale dans le plasma et apparaît en même temps. De nombreuses possibilités sont un compartiment de distribution secondaire. Le volume de distribution moyen (VD) est compris entre 63 et 276 L.

Métabolisme

Le chlorhydrate de metformine élimine l'urine sous une forme constante. Aucun métabolite chez l'homme.

Élimination

Les déchets rénaux du chlorhydrate de metformine> 400 ml/min montrent que le chlorhydrate de metformine élimine la filtration glomérulaire et est excrété par les tubules rénaux. Après une dose orale, le temps de vente apparent est d'environ 6,5 heures.

Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination des médicaments par les reins diminue proportionnellement à la clairance de la créatinine, de sorte que le délai de vente est également prolongé, ce qui entraîne une augmentation des taux plasmatiques de chlorhydrate de metformine.

Groupe spécial de patients

Enfants

Recherche sur une dose unique : après avoir utilisé une dose unique de metformine 500 mg, la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques est similaire à celle des adultes en bonne santé.

Recherche sur l'utilisation multidose : les données sont limitées à une étude. Après avoir répété la dose de 500 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours chez les patients ayant des enfants, le pic du médicament dans le plasma (CMAX) et la concentration des médicaments systémiques (ACO-T) ont diminué de 33 % et 40 % par rapport aux patients adultes diabétiques répétés avec une dose de 500 mg, 2 fois par jour pendant 14 jours. La posologie du médicament est ajustée en fonction du niveau de sucre dans le sang, cette découverte a moins de signification clinique.

insuffisance rénale

Les données sur les patients présentant une insuffisance rénale moyenne sont rares et pas suffisamment fiables pour estimer l'exposition systémique à la metformine dans ce groupe de patients par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, lors de l'ajustement de la dose, il convient de tenir compte de l'effet clinique/de la tolérance au médicament.