Trajenta duo 2.5mg/850mg Boehringer pengobatan diabetes tipe 2 (14 tablet)

Induk

Linagliptin

5mg

1 kali

setiap hari*

Metformin

500mg

2 kali

Setiap hari

Metformin

1000mg

2 kali

Setiap hari

HBA1C (%)

Jumlah pasien

n = 65

n = 135

ini 141

n = 137

Nilai awal (rata-rata)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1.6

( -0,9; -0,3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Jumlah pasien

n = 61

ri = 136

n = 135

Nilai awal (rata-rata)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Rata-rata penurunan HBA1C dari nilai semula umumnya lebih besar pada pasien dengan nilai HBA1C awal yang lebih tinggi. Pengaruh pada lipid plasma umumnya tidak tersedia. Menurunkan berat badan dengan menggabungkan linagliptin dan metformin mirip dengan Metformin tunggal atau plasebo; Tidak ada perubahan dibandingkan awal pengobatan pada pasien yang hanya menggunakan linagliptin.

Tingkat hipoglikemia serupa dengan kelompok perlakuan (plasebo 1,4%, linagliptin 5mg 0%, 2,1%, dan linagliptin 2,5mg dengan metformin dua kali sehari 1,4%).

Selain itu, penelitian ini mencakup pasien (n = 66) dengan hiperglikemia yang lebih parah (HBA1C pada awal pengobatan>/= 11%) dan diobati dengan label terbuka dua kali sehari dengan Linagliptin 2,5mg dan Metformin 1000mg. Pada kelompok pasien ini, rata-rata nilai HBA1C awal adalah 11,8% dan rata-rata FPG adalah 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). Penurunan rata-rata HBA1C dibandingkan dengan aslinya adalah 3,74% (n = 48) dan 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) untuk FPG (n = 41) yang diamati pada pasien yang menyelesaikan uji klinis yang berlangsung selama 24 minggu tanpa pengobatan penyelamatan. Dalam analisis LOCF, semua pasien telah menentukan kriteria evaluasi utama (n = 65) pada pelacakan terakhir tanpa pengobatan untuk penyelamatan, perubahan dibandingkan awal sebesar 3,19% untuk HBA1C menurun sebesar 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) untuk FPG.

Efisiensi dan keamanan Linagliptin 2,5mg dua kali sehari dibandingkan dengan 5 mg sekali sehari bila digunakan dalam kombinasi dengan Metformin pada pasien yang gula darahnya tidak terkontrol dengan baik dengan pengobatan tunggal Metformin, yang dinilai dalam studi double blind, dianggap selama 12 minggu. Linagliptin (2,5 mg dua kali sehari dan 5 mg sekali sehari) menambah pengobatan dengan metformin yang secara signifikan meningkatkan parameter gula darah dibandingkan dengan plasebo. Linagliptin 5mg sekali sehari dan 2,5mg dua kali sehari menurun secara signifikan ke tingkat yang setara dibandingkan dengan plasebo (KTC: -0,17; 0,19), turun 0,80% (dibandingkan dengan yang asli 7,98%), dan 0,74% (dibandingkan dengan yang asli 7,96%).

Tingkat hipoglikemia yang tercatat pada pasien yang diobati dengan linagliptin setara dengan plasebo (2,2% dengan Linagliptin 2,5mg 2 kali sehari, 0,9% dengan linagliptin 5mg 1 kali sehari dan 2,3% dengan plasebo). Massa tubuh tidak berbeda nyata antar kelompok.

Linagliptin menambah pengobatan kombinasi Metformin dan Sulfonylea

Sebuah studi kontrol plasebo selama 24 minggu dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan Linagliptin 5 mg dibandingkan dengan plasebo, pada pasien yang tidak terkontrol dengan baik dengan Metformin yang menggabungkan sulfonilurea. Linagliptin secara signifikan meningkatkan HBA1C (turun 0,62% dibandingkan dengan plasebo) dari rata-rata nilai HBA1C awal sebesar 8,14%.

Linagliptin juga menunjukkan peningkatan yang signifikan pada proporsi pasien yang mencapai target HBA1C

linagliptin dikombinasikan dengan metformin dan insulin

Sebuah studi restoratif dengan plasebo, yang berlangsung selama 24 minggu dilakukan untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas linagliptin (5 mg sekali sehari) yang ditambahkan pada pengobatan dengan atau tanpa insulin metformin. 83% pasien telah menggunakan metformin dalam kombinasi dengan insulin dalam penelitian ini. Linagliptin dikombinasikan dengan metformin bersama dengan insulin menunjukkan peningkatan HBA1C yang signifikan pada kelompok ini dengan rata-rata penyesuaian dibandingkan dengan nilai awal menurun sebesar 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (nilai rata-rata awal HBA1C adalah 8,28%) dibandingkan dengan plasebo bila dikombinasikan dengan Metformin dengan insulin.

Tidak ada perubahan berat badan yang signifikan dibandingkan aslinya pada kedua kelompok.

Data 24 bulan untuk Linagliptin untuk menambah rejimen pengobatan dengan Metformin perbandingan dengan Glimepiride dalam sebuah penelitian yang membandingkan keamanan dan efektivitas penambahan Linagliptin 5mg atau Glimepiride (sulfonilurea) pada pasien yang belum terkontrol dengan baik dengan gula darah yang baik dengan terapi tunggal Metformin, Linagliptin mirip dengan GLIMEPRIDE dalam HBA1C, selain HBA1C, pengobatan rata-rata HBA1C serupa dari awal minggu ke 104 untuk linagliptin dibandingkan dengan Glimepiride adalah + 0,20%.

Dalam penelitian ini, rasio insulin terhadap insulin, yang menunjukkan efektivitas sintesis dan pelepasan insulin, menunjukkan peningkatan signifikansi statistik yang signifikan ketika menggunakan linagliptin dibandingkan dengan pengobatan Glimepiride. Tingkat hipoglikemia pada pasien yang menggunakan Linagliptin (7,5%) secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok Glimepiride (36,1%).

Pasien yang diobati dengan Linagliptin mengalami penurunan rata-rata berat badan secara signifikan dibandingkan dengan yang asli, sedangkan pasien yang menggunakan Glimepiride mengalami kenaikan berat badan secara signifikan (-1,39 dibandingkan +1,29 kg).

Linagliptin menambah pengobatan pada pasien lanjut usia Tipe 2 (usia> 70)

Efektivitas dan keamanan Linagliptin pada pasien lanjut usia dengan diabetes Tipe 2 (usia> 70) dinilai dalam penelitian ganda dibandingkan dengan plasebo 24 minggu. Saat diteliti, pasien sedang diobati dengan Metformin dan/atau sulfonilurea dan/atau insulin. Dosis obat diabetes yang tersedia dijaga stabil pada 12 minggu pertama, kemudian dosisnya diperbolehkan. Linagliptin secara signifikan meningkatkan HBA1C, turun 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Linagliptin juga secara signifikan meningkatkan gula darah saat kelaparan (FPG) menurun sebesar 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Namun, dengan latar belakang pengobatan Sulphonylurea dengan atau tidak dengan Metformin, proporsi pasien dengan hipoglikemia dilaporkan lebih tinggi pada kelompok pasien yang diobati dengan Linagliptin (24 dari 82 pasien, 29,3%) dibandingkan dengan plasebo (7 dari 42 pasien, 16,7%). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang menggunakan Linagliptin dan plasebo untuk kejadian hipoglikemia serius. -0,61) (Rata-rata nilai HBA1C awal adalah 8,13%) dibandingkan kelompok plasebo yang dikombinasikan dengan metformin bersama dengan insulin. Tidak terdapat perbedaan klinis yang signifikan dalam angka kejadian hipoglikemia pada pasien >70 tahun (37,2% pada kelompok Linagliptin yang dikombinasikan dengan metformin bersama insulin dibandingkan 39,8% pada kelompok plasebo yang dikombinasikan dengan metformin dengan insulin). Memulai pengobatan dengan kombinasi linagliptin dan metformin pada pasien yang baru saja didiagnosis dengan hiperglikemia yang signifikan dan penggunaan obat-obatan.

Efektivitas dan keamanan awal pengobatan dengan kombinasi Linagliptin 5 mg sekali sehari dan Metformin dua kali setiap disentri (disesuaikan untuk 6 minggu pertama menjadi 1500 mg atau 2000 mg/hari) dibandingkan dengan Linagliptin 5 mg sekali sehari telah dipelajari dalam tes yang berlangsung 24 Tuan pada pasien yang telah didiagnosis menderita diabetes gula darah signifikan dengan gula darah signifikan (HBA1C awalnya. 8,5-12,0%). Setelah 24 minggu, baik pengobatan linagliptin monokromatik maupun yang dimulai dengan kombinasi Linagliptin dan Metformin secara signifikan mengurangi HBA1C masing-masing sebesar 2% dan 2,8% dibandingkan dengan nilai HBA1C awal sebesar 9,9% dan 9,8%. Selisih perlakuan menurun sebesar 0,8% (95% CL -1,1 hingga -0,5) menunjukkan bahwa perlakuan awal kombinasi lebih unggul dibandingkan perlakuan tunggal (P

risiko kardiovaskular

Dalam analisis sintetik dan keselamatan, kejadian kardiovaskular tidak bergantung pada 19 studi klinis pada 9459 pasien diabetes tipe 2, yang diobati dengan Linagliptin tidak disertai dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Kriteria utama, termasuk kombinasi penampilan atau waktu sampai munculnya kematian kardiovaskular, infark miokard tidak menyebabkan kematian, stroke non-fatal atau rawat inap karena angina tidak stabil, tidak signifikan lebih rendah bila menggunakan linagliptin dibandingkan dengan kelompok kontrol, aktif dan plasebo [Rasio bahaya 0,78 (kisaran kepercayaan 95% 0,55; 1,12)]. Totalnya ada 60 acara utama pada kelompok Linagliptin dan 62 acara utama pada kelompok kontrol.

Kejadian kardiovaskular diamati dengan rasio serupa antara kelompok yang menggunakan linagliptin dan plasebo [rasio bahaya 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. Dalam studi pengekangan dengan plasebo, jumlah total 43 kejadian utama (1,03%) pada kelompok Linagliptin dan 29 kejadian utama (1,35%) pada kelompok plasebo.

Farmakokinetik dinamis

Studi setara biologis yang dilakukan pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa tablet yang dikombinasikan dengan Trajenta Duo (Linagliptin/Metformin Hidroklorida) setara secara biologis dengan Linagliptin dan Metformin Hidroklorida.

Gunakan Trajenta Duo 2.5mg/850mg dengan makanan yang tidak mengubah konsentrasi umum linagliptin. AUC Metformin tidak berubah, namun konsentrasi puncak Metformin dalam serum menurun 18% bila digunakan dengan makanan. Waktu hingga konsentrasi puncak Metformin dalam serum tertunda selama 2 jam bila menggunakan makanan yang sama. Perubahan ini kurang penting secara klinis.

Hal-hal berikut mencerminkan karakteristik farmakokinetik masing-masing bahan aktif dalam Trajenta Duo.

linagliptin

Farmakokinetik Linagliptin telah dijelaskan pada orang sehat dan pasien diabetes tipe 2. Setelah diminum 5mg secara oral pada pasien sukarelawan sehat, Linagliptin cepat diserap dengan konsentrasi plasma puncak (TMAX) muncul 1,5 jam setelah penggunaan.

Konsentrasi linagliptin dari Linagliptin menurun dalam dua tahap dengan waktu paruh yang panjang (waktu paruh ekskresi Linagliptin lebih dari 100 jam), yang hampir seluruhnya berhubungan dengan keadaan jenuh, terkait erat oleh Linagliptin dengan DPP-4 dan tidak berkontribusi terhadap akumulasi obat. Waktu paruh akumulasi efek Linagliptin, ditentukan setelah mengonsumsi Linagliptin 5mg dosis ganda, sekitar 12 jam. Setelah menggunakan dosis tunggal per hari, konsentrasi plasma dalam keadaan stabil Linagliptin 5mg dicapai setelah dosis ketiga.

AUC dalam plasma Linagliptin meningkat sekitar 33% setelah meminum dosis 5mg dalam keadaan stabil dibandingkan dengan dosis pertama. Koefisien variabel pada setiap pasien dan antar pasien untuk AUC Linagliptin kecil (setara dengan 12,6% dan 28,5%).

AUC dalam plasma Linagliptin meningkat di bawah tingkat proporsional. Farmakokinetik Linagliptin umumnya setara pada subjek sehat dan pada pasien diabetes tipe 2.

penyerapan

Ketersediaan hayati Linagliptin secara absolut adalah sekitar 30%. Minum Linagliptin bersamaan dengan makanan kaya lemak tanpa efek klinis pada farmakokinetik, Linagliptin bisa digunakan atau tidak dengan makanan. Studi in vitro menunjukkan bahwa Linagliptin adalah substrat p-Glikoprotein dan CYP3A4. Ritonavir, penghambat kuat P-Glikoprotein dan CYP3A4 meningkatkan konsentrasi obat (AUC) 2 kali lipat dan menggunakan berkali-kali periode Linagliptin dengan Rifampisin, induksi kuat untuk P-GP dan CYP3A menyebabkan penurunan sekitar 40% konsentrasi AUC Linagliptin dalam keadaan stabil, mungkin karena peningkatan penggunaan Linagliptin oleh penghambatan P-glikoprotein.

Distribusi

Karena ikatan jaringan, rata-rata volume distribusi yang ditunjuk berada dalam keadaan stabil setelah menggunakan dosis tunggal 5mg jalur intravena Linagliptin pada orang sehat sekitar 1110 liter, menunjukkan bahwa Linagliptin didistribusikan secara luas ke jaringan. Ikatan protein plasma Linagliptin bergantung pada konsentrasi, berkurang dari sekitar 99% pada 1 nmol/l menjadi 75 - 89% pada konsentrasi > 30 nmol/l, mencerminkan saturasi yang terkait dengan DPP -4 ketika konsentrasi Linagliptin meningkat. Pada konsentrasi tinggi, ketika DPP -4 jenuh sempurna, 70-80% Linagliptin berikatan dengan protein plasma lain selain DPP -4, sehingga 30-20% dalam bentuk tidak mengikat dalam plasma.

Metabolisme

Setelah meminum dosis [14C] Linagliptin oral 10mg, sekitar 5% zat radioaktif diekskresikan ke dalam urin. Metabolisme memainkan peran sekunder dalam penghapusan linagliptin. Metabolit utama dengan dosis Linagliptin yang relatif 13,3% dalam keadaan stabil terdeteksi sebagai aktivitas non-farmakologis dan oleh karena itu tidak berkontribusi terhadap aktivitas penghambat plasma DPP-4 plasma Linagliptin.

Eliminasi

Setelah memberikan Linagliptin oral [14C] kepada orang sehat, sekitar 85% dosis aktivitas radioaktif dihilangkan melalui pupuk (80%) atau urin (5%) dalam waktu 4 hari setelah mengonsumsi obat. Pengangkatan ginjal dalam keadaan stabil adalah sekitar 70 ml/menit.

Kelompok pasien khusus

gagal ginjal

Sebuah studi label dosis terbuka dan multi-dosis dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik Linagliptin (dosis 5mg) pada pasien dengan gangguan ginjal kronis pada derajat yang berbeda dibandingkan dengan bukti sehat. Penelitian ini melibatkan pasien dengan fungsi ginjal yang diklasifikasikan berdasarkan bersihan kreatinin ringan (50 hingga Bersihan kreatinin dihitung dengan mengukur penurunan kreatinin urin 24 jam atau diperkirakan dari kreatinin serum berdasarkan rumus cockcroft-gault:

CRCI = [140 - Usia (tahun)] x Berat (kg) {x 0,85 untuk pasien wanita}/[72 x Serum kreatinin (mg/dl)].

Dalam keadaan stabil, kadar linagliptin pada penderita gagal ginjal ringan sama dengan orang sehat. Pada kasus gagal ginjal sedang, terdapat peningkatan konsentrasi yang moderat menjadi sekitar 1,7 kali lipat dibandingkan kelompok kontrol. Konsentrasi pada penderita diabetes tipe 2 dengan gangguan ginjal berat meningkat sekitar 1,4 kali lipat dibandingkan penderita diabetes tipe 2 dengan fungsi ginjal normal. Prediksi AUC Linagliptin dalam keadaan stabil pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) menunjukkan konsentrasi obat yang serupa dengan pasien dengan gagal ginjal sedang atau berat.

Selain itu, Linagliptin kecil kemungkinannya untuk dihilangkan hingga signifikansinya dalam pengobatan dialisis atau pupuk peritoneum. Oleh karena itu, tidak perlu melakukan penyesuaian dosis linagliptin pada pasien dengan gangguan ginjal pada tingkat berapa pun.

Selain itu, gagal ginjal ringan tidak mempengaruhi farmakokinetik Linagliptin pada pasien diabetes tipe 2 menurut evaluasi analisis farmakokinetik pada populasi penelitian.

Gagal hati

Indeks massa tubuh (BMI)

Tidak perlu menyesuaikan dosis berdasarkan BMI. Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi penelitian dari fase I dan fase II, indeks massa tubuh tidak mempengaruhi signifikansi klinis terhadap farmakokinetik Linagliptin.

Jenis Kelamin

Tidak perlu menyesuaikan dosis berdasarkan jenis kelamin. Menurut analisis farmakokinetik pada penelitian populasi dari data fase I dan fase II, jenis kelamin tidak mempengaruhi signifikansi klinis terhadap farmakokinetik Linagliptin.

Lansia

Tidak perlu penyesuaian dosis berdasarkan usia, karena analisis farmakokinetik pada penelitian populasi dari data fase I dan fase II, usia tidak memiliki dampak klinis terhadap farmakokinetik Linagliptin. Subyek lanjut usia (65 hingga 80 tahun) memiliki kadar linagliptin plasma yang tidak berbeda dengan orang muda.

Anak-anak

Penelitian mengenai farmakokinetik linagliptin pada pasien anak-anak belum dilakukan.

Balapan

Tidak perlu menyesuaikan dosis berdasarkan faktor ras. Ras tidak memberikan pengaruh yang signifikan terhadap konsentrasi Linagliptin dalam plasma berdasarkan analisis sintetik dari data farmakokinetik yang ada, termasuk kulit putih, Spanyol, Afrika-Amerika, Asia. Selain itu, karakteristik farmakokinetik Linagliptin dicatat dalam studi tahap I khusus pada sukarelawan sehat Jepang, Cina, dan kulit putih serta pasien diabetes kulit putih Amerika.

metformin

penyerapan

Setelah meminum 1 dosis metformin oral, TMAX dicapai setelah 2,5 jam. Ketersediaan hayati absolut tablet Metformin Hidroklorida 500mg atau 850mg pada sukarelawan sehat adalah sekitar 50^60%. Setelah dosis oral, obat yang tidak menyerap ditemukan pada 20 - 30%. Setelah penggunaan oral, Metformin Hidroklorida diserap tidak lengkap dan jenuh. Farmakokinetik fase penyerapan metformin hidroklorida diperkirakan tidak pasti, pada dosis dan mode dosis metformin hidroklorida, konsentrasi plasma dalam keadaan stabil dicapai dalam waktu 24 hingga 48 jam dan biasanya lebih rendah dari 1 mikrogram/ml. Dalam uji klinis kontrol, konsentrasi maksimum metformin hidroklorida (CMAX) plasma tidak melebihi 5 mikrogram/ml bahkan pada dosis maksimum.

Makanan mengurangi kadar dan memperlambat proses penyerapan Metformin Hidroklorida secara signifikan. Setelah menggunakan 850mg, konsentrasi puncak obat dalam plasma menurun sebesar 40%, AUC (area di bawah kurva) menurun sebesar 25% dan waktu hingga mencapai konsentrasi puncak dalam plasma berlangsung selama 35 menit. Signifikansi klinis dari penurunan ini tidak diketahui.

Distribusi

obat dapat diabaikan dengan protein plasma. Metformin hidroklorida didistribusikan ke ruang jembatan. Konsentrasi puncak dalam darah lebih rendah dari konsentrasi puncak dalam plasma dan muncul pada waktu yang bersamaan. Banyak kemungkinannya adalah kompartemen distribusi sekunder. Rata-rata volume distribusi (VD) berada pada kisaran 63 - 276L.

Metabolisme

metformin hidroklorida menghilangkan urin dalam bentuk konstan. Tidak ada metabolit pada manusia.

Eliminasi

Limbah ginjal metformin hidroklorida > 400 ml/menit menunjukkan bahwa metformin hidroklorida menghilangkan filtrasi glomerulus dan dikeluarkan melalui tubulus ginjal. Setelah dosis oral, waktu penjualan yang terlihat adalah sekitar 6.5 jam.

Ketika fungsi ginjal menurun, pengeluaran obat melalui ginjal menurun sebanding dengan bersihan kreatinin, sehingga waktu penjualan juga memanjang sehingga mengakibatkan peningkatan kadar metformin hidroklorida plasma.

Kelompok pasien khusus

Anak-anak

Penelitian dosis tunggal: Setelah menggunakan Metformin 500mg dosis tunggal, farmakokinetik pada pasien anak serupa dengan orang dewasa sehat.

Penelitian tentang penggunaan multidosis: data terbatas pada penelitian. Setelah pengulangan dosis 500mg, 2 kali sehari selama 7 hari pada pasien anak, puncak obat dalam plasma (CMAX) dan konsentrasi obat sistemik (ACO-T) menurun sebesar 33% dan 40% dibandingkan pasien dewasa diabetes yang diulang dengan dosis 500mg, 2 kali sehari selama 14 hari. Dosis obat disesuaikan berdasarkan kadar gula darah, temuan ini kurang signifikan secara klinis.

gagal ginjal

Data pasien dengan gagal ginjal rata-rata jarang dan tidak cukup dapat diandalkan untuk memperkirakan paparan sistem terhadap Metformin pada kelompok pasien ini dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Oleh karena itu, ketika menyesuaikan dosis harus mempertimbangkan efek klinis/toleransi obat.