Trajenta duo 2.5mg/850mg Boehringer rawatan diabetes jenis 2 (14 tablet)

Ibu bapa

Linagliptin

5mg

1 kali

setiap hari*

Metformin

500mg

2 kali

Setiap hari

Metformin

1000mg

2 kali

Setiap hari

HBA1C (%)

Bilangan pesakit

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Nilai awal (purata)

8.7 8.7 8.7 8.7

8.5

8.7

0.1

-0.5 -0.6

-1,2

-1,1 -1.6

( -0.9; -0.3)

-1.3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13.5

8.0

4.3

Bilangan pesakit

n = 61

ri = 136

n = 135

Nilai awal (purata)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Purata pengurangan HBA1C daripada nilai asal biasanya lebih besar pada pesakit dengan nilai HBA1C awal yang lebih tinggi. Pengaruh pada lipid plasma secara amnya tidak tersedia. Menurunkan berat badan apabila menggabungkan linagliptin dan metformin adalah serupa dengan Metformin tunggal atau plasebo; Tiada perubahan berbanding permulaan rawatan pada pesakit yang hanya menggunakan linagliptin.

Kadar hipoglikemia adalah serupa dengan kumpulan rawatan (plasebo 1.4%, linagliptin 5mg 0%, 2.1% dan 2.5mg linagliptin dengan metformin dua kali sehari 1.4%).

Selain itu, kajian ini termasuk pesakit (n = 66) dengan hiperglikemia yang lebih teruk (HBA1C pada permulaan rawatan>/= 11%) dan dirawat dengan label terbuka dua kali sehari dengan Linagliptin 2.5mg dan Metformin 1000mg. Dalam kumpulan pesakit ini, nilai purata HBA1C pada permulaan ialah 11.8% dan purata FPG ialah 261.8 mg/dl (14.5 mmol/l). Purata pengurangan HBA1C berbanding yang asal ialah 3.74% (n = 48) dan 81.2 mg/dl (4.5 mmol/l) untuk FPG (n = 41) diperhatikan pada pesakit yang menyelesaikan ujian klinikal selama 24 minggu tanpa rawatan menyelamat. Dalam analisis LOCF, semua pesakit telah menentukan kriteria penilaian utama (n = 65) pada pengesanan terakhir tanpa rawatan untuk penyelamatan, perubahan berbanding permulaan 3.19% untuk HBA1C menurun sebanyak 73.6% mg/dl (4.1 mmol/l) untuk FPG.

Kecekapan dan keselamatan Linagliptin 2.5mg dua kali sehari berbanding 5 mg sekali sehari apabila digunakan dalam kombinasi dengan Metformin pada pesakit yang tidak dikawal dengan gula darah yang baik dengan rawatan tunggal Metformin, yang dinilai dalam kajian buta dua kali, dianggap selama 12 minggu. Linagliptin (2.5mg dua kali sehari dan 5 mg sekali sehari) menambah rawatan dengan metformin dengan ketara meningkatkan parameter gula darah berbanding plasebo. Linagliptin 5mg sekali sehari dan 2.5mg dua kali sehari berkurangan dengan ketara kepada paras yang setara berbanding plasebo (KTC: -0.17; 0.19), turun 0.80% (berbanding 7.98%) asal dan 0.74% (berbanding 7.96%) asal.

Kadar hipoglikemia yang direkodkan pada pesakit yang dirawat dengan linagliptin adalah bersamaan dengan plasebo (2.2% dengan Linagliptin 2.5mg 2 kali sehari, 0.9% dengan linagliptin 5mg 1 kali sehari dan 2.3% dengan plasebo). Jisim badan bukanlah perbezaan yang ketara antara kumpulan.

Linagliptin menambah rawatan gabungan Metformin dan Sulfonyleas

Kajian kawalan plasebo selama 24 minggu telah dijalankan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Linagliptin 5 mg berbanding plasebo, pada pesakit yang tidak dikawal dengan baik dengan Metformin menggabungkan sulfonylurea. Linagliptin meningkatkan HBA1C dengan ketara (turun 0.62% berbanding plasebo) daripada nilai purata HBA1C awal sebanyak 8.14%.

Linagliptin juga menunjukkan peningkatan ketara dalam bahagian pesakit yang mencapai sasaran HBA1C

linagliptin digabungkan dengan metformin dan insulin

Kajian pemulihan dengan plasebo, yang berlangsung selama 24 minggu dijalankan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan linagliptin (5 mg sekali sehari) yang ditambahkan pada rawatan dengan atau tanpa insulin metformin. 83% pesakit telah menggunakan metformin dalam kombinasi dengan insulin dalam kajian ini. Linagliptin yang digabungkan dengan metformin bersama-sama insulin menunjukkan peningkatan yang ketara dalam HBA1C dalam kumpulan ini dengan pelarasan purata berbanding nilai awal menurun sebanyak 0.68% (Cl: -0.78; -0.57) (nilai purata awal HBA1C ialah 8.28%) berbanding plasebo apabila digabungkan dengan Metformin dengan insulin.

Tiada perubahan ketara dalam berat badan berbanding yang asal dalam kedua-dua kumpulan.

Data 24-bulan untuk Linagliptin untuk ditambah kepada rejim rawatan dengan perbandingan Metformin dengan Glimepiride dalam kajian membandingkan keselamatan dan keberkesanan penambahan Linagliptin 5mg atau Glimepiride (sulfonilurea) pada pesakit yang tidak dikawal dengan baik dengan gula darah yang baik dengan terapi tunggal Metformin, Linagliptin1 adalah serupa dengan Linagliptin1, selain daripada HPRIDE. HBA1C, rawatan purata HBA1C serupa dari awal hingga minggu ke-104 untuk linagliptin berbanding Glimepiride ialah + 0.20%.

Dalam kajian ini, nisbah insulin pada insulin, yang menunjukkan keberkesanan sintesis dan pembebasan insulin, menunjukkan peningkatan ketara dalam kepentingan statistik apabila menggunakan linagliptin berbanding rawatan Glimepiride. Kadar hipoglikemia pada pesakit yang menggunakan Linagliptin (7.5%) adalah jauh lebih rendah daripada kumpulan Glimepiride (36.1%).

Pesakit yang dirawat dengan Linagliptin menurunkan berat purata dengan ketara berbanding yang asal, manakala pesakit yang menggunakan Glimepiride menambah berat badan dengan ketara (-1.39 berbanding +1.29 kg).

Linagliptin menambah rawatan pada pesakit tua Jenis 2 (umur> 70)

Keberkesanan dan keselamatan Linagliptin pada pesakit tua dengan diabetes Jenis 2 (umur> 70) dinilai dalam kajian berganda berbanding dengan tempat plasebo 24 minggu. Semasa dikaji, pesakit sedang dirawat dengan Metformin dan/atau sulfonilurea dan/atau insulin. Dos ubat diabetes yang ada dikekalkan stabil dalam 12 minggu pertama, kemudian dos itu dibenarkan. Linagliptin meningkatkan HBA1C dengan ketara, turun 0.64% (KTC 95% -0.81, -0,48; P

Linagliptin juga secara signifikan meningkatkan gula darah semasa kelaparan (FPG) menurun sebanyak 20.7 mg/dl (1.1 mmol/l) (KTC 95% -30.2, -11.2; p

Walau bagaimanapun, pada latar belakang rawatan Sulphonylurea dengan atau tidak dengan Metformin, bahagian pesakit dengan hipoglikemia dilaporkan dalam kumpulan pesakit yang dirawat dengan Linagliptin lebih tinggi (24 daripada 82 pesakit, 29.3%) berbanding plasebo (7 daripada 42 pesakit, 16.7%). Tiada perbezaan antara kumpulan yang menggunakan Linagliptin dan plasebo untuk kejadian hipoglikemia yang serius. -0.61) (Purata nilai awal HBA1C ialah 8.13%) berbanding kumpulan plasebo yang digabungkan dengan metformin bersama insulin. Tiada perbezaan klinikal yang signifikan dari segi kadar kejadian hipoglikemia pada pesakit> 70 tahun (37.2 dalam kumpulan Linagliptin digabungkan dengan metformin bersama-sama dengan insulin berbanding 39.8% dalam kumpulan plasebo digabungkan dengan metformin dengan insulin). Memulakan rawatan dengan kombinasi linagliptin dan metformin pada pesakit baru sahaja didiagnosis dengan hiperglikemia yang ketara dan penggunaan dadah.

Keberkesanan dan keselamatan permulaan rawatan dengan gabungan Linagliptin 5 mg sekali sehari dan Metformin dua kali setiap disentri (diselaraskan untuk 6 minggu pertama kepada 1500 mg atau 2000 mg/hari) berbanding Linagliptin 5 mg sekali sehari telah dikaji dalam ujian yang berlangsung selama 24 Tuan pada pesakit yang telah didiagnosis dengan gula darah awal yang ketara (HB1A.C diabetes awal yang ketara. 8.5-12.0%). Selepas 24 minggu, kedua-dua rawatan linagliptin monokromatik dan bermula dalam kombinasi dengan Linagliptin dan Metformin secara signifikan mengurangkan HBA1C, masing-masing, 2% dan 2.8% berbanding nilai HBA1C asal 9.9% dan 9.8%. Perbezaan rawatan menurun sebanyak 0.8% (95% CL -1.1 hingga -0.5) menunjukkan bahawa permulaan rawatan gabungan adalah lebih baik daripada rawatan tunggal (P

risiko kardiovaskular

Dalam analisis sintetik dan keselamatan, kejadian kardiovaskular adalah bebas daripada 19 kajian klinikal ke atas 9459 pesakit diabetes jenis 2, yang dirawat dengan Linagliptin tidak disertai dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Kriteria utama, termasuk gabungan penampilan atau masa sehingga kemunculan kematian kardiovaskular, infarksi miokardium tidak menyebabkan kematian, strok tidak maut atau dimasukkan ke hospital akibat angina tidak stabil, tidak ketara lebih rendah apabila menggunakan linagliptin berbanding kumpulan kawalan, aktif dan plasebo [Nisbah bahaya 0.78 (julat kepercayaan 95% 0.55); 1.125]. Jumlahnya mempunyai 60 acara utama dalam kumpulan Linagliptin dan 62 acara utama dalam kumpulan kawalan.

Kejadian kardiovaskular diperhatikan dengan nisbah yang sama antara kumpulan yang menggunakan linagliptin dan plasebo [Nisbah bahaya 1.09 (KTC 95% 0.68; 1.75)]. Dalam kajian sekatan dengan plasebo, jumlah bilangan 43 peristiwa utama (1.03%) dalam kumpulan Linagliptin dan 29 peristiwa utama (1.35%) dalam kumpulan plasebo.

Farmakokinetik dinamik

Kajian setara biologi yang dijalankan ke atas sukarelawan yang sihat menunjukkan bahawa tablet yang digabungkan dengan Trajenta Duo (Linagliptin/Metformin Hydrochloride) adalah setara biologi dengan Linagliptin dan Metformin Hydrochloride.

Gunakan Trajenta Duo 2.5mg/8 yang tidak mengubah kepekatan am linagtin. AUC Metformin tidak berubah, bagaimanapun, kepekatan puncak Metformin dalam serum berkurangan 18% apabila digunakan dengan makanan. Masa sehingga kepekatan puncak Metformin dalam serum ditangguhkan selama 2 jam apabila menggunakan makanan yang sama. Perubahan ini kurang penting secara klinikal.

Perkara yang dinyatakan berikut menggambarkan ciri farmakokinetik setiap bahan aktif individu dalam Trajenta Duo.

linagliptin

Farmakokinetik Linagliptin telah diterangkan dalam orang yang sihat dan pesakit diabetes jenis 2. Selepas mengambil 5mg secara lisan pada pesakit yang merupakan sukarelawan yang sihat, Linagliptin cepat diserap dengan kepekatan plasma puncak (TMAX) muncul 1.5 jam selepas digunakan.

Kepekatan Linagliptin Linagliptin berkurangan dalam dua peringkat dengan separuh hayat yang panjang (separuh hayat perkumuhan Linagliptin melebihi 100 jam), yang hampir sepenuhnya berkaitan dengan keadaan tepu, berkait rapat oleh Linagliptin dengan DPP-4 dan tidak menyumbang kepada pengumpulan ubat. Kesan terkumpul separuh hayat Linagliptin, ditentukan selepas mengambil berbilang dos 5mg Linagliptin, kira-kira 12 jam. Selepas menggunakan satu dos sehari, kepekatan plasma dalam keadaan stabil Linagliptin 5mg dicapai selepas dos ketiga.

AUC dalam plasma Linagliptin meningkat kira-kira 33% selepas mengambil dos 5mg dalam keadaan stabil berbanding dengan dos pertama. Pekali pembolehubah dalam setiap pesakit dan antara pesakit untuk AUC Linagliptin adalah kecil (bersamaan dengan 12.6% dan 28.5%).

AUC dalam plasma Linagliptin meningkat di bawah paras berkadar. Farmakokinetik Linagliptin secara amnya setara dengan subjek yang sihat dan pada pesakit diabetes Jenis 2.

penyerapan

Ketersediaan bio Linagliptin secara mutlak adalah kira-kira 30%. Minum Linagliptin bersama-sama dengan makanan yang kaya lemak tanpa kesan klinikal pada farmakokinetik, Linagliptin boleh digunakan atau tidak dengan makanan. Kajian in vitro menunjukkan bahawa Linagliptin adalah substrat p-Glycoprotein dan CYP3A4. Ritonavir, perencat kuat P-Glycoprotein dan CYP3A4 meningkatkan kepekatan dadah (AUC) 2 kali dan digunakan berkali-kali tempoh Linagliptin dengan Rifampicin, induksi kuat untuk P-GP dan CYP3A yang membawa kepada penurunan kira-kira 40% daripada kepekatan AUC Linagliptin dalam keadaan stabil.

Pengagihan

Disebabkan oleh ikatan tisu, purata volum pengedaran yang ditetapkan berada dalam keadaan stabil selepas menggunakan dos tunggal 5mg saluran intravena Linagliptin pada orang yang sihat pada kira-kira 1110 liter, menunjukkan bahawa Linagliptin diedarkan secara meluas ke tisu. Ikatan protein plasma Linagliptin bergantung pada kepekatan, dikurangkan daripada kira-kira 99% pada 1 nmol/l kepada 75 - 89% pada kepekatan> 30 nmol/l, mencerminkan ketepuan yang dikaitkan dengan DPP -4 apabila meningkatkan kepekatan Linagliptin. Pada kepekatan tinggi, apabila DPP -4 tepu sepenuhnya, 70-80% Linagliptin dikaitkan dengan protein plasma lain selain DPP -4, jadi 30-20% dalam bentuk tidak mengikat dalam plasma.

Metabolisme

Selepas mengambil satu dos [14C] Linagliptin oral 10mg, kira-kira 5% bahan radioaktif dikumuhkan ke dalam air kencing. Metabolisme memainkan peranan sekunder dalam penyingkiran linagliptin. Metabolit utama dengan relatif 13.3% dos Linagliptin dalam keadaan stabil dikesan sebagai aktiviti bukan farmakologi dan oleh itu tidak menyumbang kepada aktiviti perencat plasma DPP-4 plasma Linagliptin.

Penghapusan

Selepas memberi orang yang sihat secara lisan [14C] Linagliptin, kira-kira 85% daripada dos aktiviti radioaktif disingkirkan oleh baja (80%) atau air kencing (5%) dalam masa 4 hari selepas mengambil ubat. Penyingkiran buah pinggang dalam keadaan stabil adalah kira-kira 70 ml/min.

Kumpulan pesakit khas

kegagalan buah pinggang

Kajian label dos terbuka dan berbilang dos dijalankan untuk menilai farmakokinetik Linagliptin (dos 5mg) pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang kronik pada tahap yang berbeza berbanding dengan bukti yang sihat. Kajian ini termasuk pesakit dengan fungsi buah pinggang yang dikelaskan berdasarkan pelepasan kreatinin ringan (50 hingga Pelepasan kreatinin dikira dengan mengukur kemerosotan kreatinin dalam air kencing 24 jam atau dianggarkan daripada kreatinin serum berdasarkan formula cockcroft-gault:

CRCI = [140 - Umur (tahun)] x Berat (kg) {x 0.85 untuk pesakit wanita}/[72 x Creatinin serum (mg/dl)].

Dalam keadaan stabil, tahap linagliptin pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang ringan adalah sama dengan orang yang sihat. Dalam kes kegagalan buah pinggang sederhana, terdapat peningkatan sederhana dalam kepekatan kepada kira-kira 1.7 kali berbanding kumpulan kawalan. Kepekatan pada pesakit diabetes jenis 2 dengan kerosakan buah pinggang yang teruk meningkat kira-kira 1.4 kali ganda berbanding pesakit diabetes jenis 2 dengan fungsi buah pinggang yang normal. Ramalan AUC bagi Linagliptin dalam keadaan stabil pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir ESRD menunjukkan kepekatan ubat yang serupa dengan pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang sederhana atau teruk.

Selain itu, Linagliptin kurang berkemungkinan untuk dialihkan ke tahap penting dalam merawat dialisis atau baja peritoneal. Oleh itu, adalah tidak perlu untuk melaraskan dos linagliptin pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang pada sebarang tahap.

Selain itu, kegagalan buah pinggang ringan tidak menjejaskan farmakokinetik Linagliptin pada pesakit diabetes jenis 2 mengikut penilaian analisis farmakokinetik pada populasi penyelidikan.

Kegagalan hepatik

Indeks jisim badan (BMI)

Tidak perlu melaraskan dos berdasarkan BMI. Menurut analisis farmakokinetik pada populasi penyelidikan dari fasa I dan fasa II, indeks jisim badan tidak menjejaskan kepentingan klinikal kepada farmakokinetik Linagliptin.

Jantina

Tidak perlu melaraskan dos berdasarkan jantina. Menurut analisis farmakokinetik pada penyelidikan populasi daripada data fasa I dan fasa II, jantina tidak menjejaskan kepentingan klinikal kepada farmakokinetik Linagliptin.

Warga emas

Tidak perlu melaraskan dos berdasarkan umur, kerana analisis farmakokinetik pada penyelidikan populasi dari data fasa I dan fasa II, umur tiada kesan klinikal kepada farmakokinetik Linagliptin. Subjek warga emas (65 hingga 80 tahun) mempunyai paras plasma linagliptin yang tidak berbeza dengan golongan muda.

Kanak-kanak

Kajian tidak dijalankan dalam farmakokinetik linagliptin pada pesakit dengan kanak-kanak.

Perlumbaan

Tidak perlu melaraskan dos berdasarkan faktor kaum. Perlumbaan tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap kepekatan Linagliptin dalam plasma berdasarkan analisis sintetik daripada data farmakokinetik sedia ada, termasuk kulit putih, Sepanyol, Afrika-Amerika, Asia. Di samping itu, ciri-ciri farmakokinetik Linagliptin direkodkan seperti dalam kajian peringkat I khusus dalam sukarelawan Jepun, Cina dan kulit putih yang sihat dan pesakit diabetes berkulit putih-Amerika.

metformin

penyerapan

Selepas mengambil 1 dos metformin oral, TMAX dicapai selepas 2.5 jam. Ketersediaan bio mutlak Metformin Hydrochloride 500mg atau 850mg tablet dalam sukarelawan yang sihat adalah kira-kira 50^60%. Selepas dos oral, ubat tidak menyerap didapati pada 20 - 30%. Selepas penggunaan oral, Metformin Hydrochloride diserap tidak lengkap dan tepu. Farmakokinetik fasa penyerapan metformin hidroklorida dianggap tidak pasti, pada mod dos dan dos metformin hidroklorida, kepekatan plasma dalam keadaan stabil dicapai dalam masa 24 hingga 48 jam dan biasanya lebih rendah daripada 1 mikrogram/ml. Dalam ujian klinikal kawalan, kepekatan maksimum plasma metformin hidroklorida (CMAX) tidak melebihi 5 mikrogram/ml walaupun pada dos maksimum.

Makanan mengurangkan tahap dan melambatkan dengan ketara proses penyerapan Metformin Hydrochloride. Selepas menggunakan 850mg, kepekatan puncak ubat dalam plasma telah menurun sebanyak 40%, AUC (kawasan di bawah lengkung) menurun sebanyak 25% dan masa sehingga mencapai kepekatan puncak dalam plasma berlangsung selama 35 minit lagi. Kepentingan klinikal penurunan ini tidak diketahui.

Pengagihan

dadah boleh diabaikan dengan protein plasma. Metformin hidroklorida diedarkan ke dalam bilik jambatan. Kepekatan puncak dalam darah adalah lebih rendah daripada kepekatan puncak dalam plasma dan muncul pada masa yang sama. Banyak kemungkinan adalah petak pengedaran sekunder. Purata volum pengedaran (VD) berada dalam julat 63 - 276L.

Metabolisme

metformin hidroklorida menghilangkan air kencing dalam bentuk tetap. Tiada metabolit pada manusia.

Penghapusan

Sisa buah pinggang metformin hidroklorida> 400 ml/min menunjukkan bahawa metformin hidroklorida menghapuskan penapisan glomerular dan dikumuhkan melalui tubul renal. Selepas dos oral, masa jualan yang ketara ialah kira-kira 6.5 jam.

Apabila fungsi buah pinggang berkurangan, penyingkiran ubat melalui buah pinggang berkurangan berkadar dengan pelepasan kreatinin, jadi masa jualan juga berpanjangan, mengakibatkan peningkatan paras plasma metformin hidroklorida.

Kumpulan pesakit khas

Kanak-kanak

Penyelidikan tentang dos tunggal: Selepas menggunakan dos tunggal Metformin 500mg, farmakokinetik dalam pesakit pediatrik serupa dengan orang dewasa yang sihat.

Penyelidikan tentang penggunaan berbilang dos: data terhad kepada kajian. Selepas mengulangi dos 500mg, 2 kali sehari selama 7 hari pada pesakit dengan kanak-kanak, puncak ubat dalam plasma (CMAX) dan kepekatan ubat sistemik (ACO-T) menurun sebanyak 33% dan 40% berbanding pesakit dewasa yang menghidap diabetes diulang dengan dos 500mg, 2 kali sehari selama 14 hari. Dos ubat diselaraskan berdasarkan tahap gula dalam darah, penemuan ini kurang kepentingan klinikal.

kegagalan buah pinggang

Data pesakit dengan kegagalan buah pinggang purata jarang berlaku dan tidak cukup dipercayai untuk menganggarkan pendedahan sistem kepada Metformin dalam kumpulan pesakit ini berbanding pesakit dengan fungsi buah pinggang normal. Oleh itu, apabila melaraskan dos hendaklah mengambil kira kesan klinikal/toleransi dadah.