Trajenta duo 2,5mg/850mg Boehringer leczenie cukrzycy typu 2 (14 tabletek)

Rodzic

Linagliptyna

5 mg

1 raz

codziennie*

Metformina

500 mg

2 razy

Każdego dnia

Metformina

1000 mg

2 razy

Każdego dnia

HBA1C (%)

Liczba pacjentów

n = 65

n = 135

ni 141

n = 137

Wartość początkowa (średnia)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

(-0,9; -0,3)

-1,3

(-1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8,0

4.3

Liczba pacjentów

n = 61

ri = 136

n = 135

Wartość początkowa (średnia)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

(-31; -6)

-26

(-38; -14)

-43

(-56; -31)

-42

(-55; -30)

Średnie zmniejszenie wartości HBA1C w porównaniu z wartością pierwotną jest na ogół większe u pacjentów z wyższą wyjściową wartością HBA1C. Na ogół nie jest znany wpływ leku na stężenie lipidów w osoczu. Utrata masy ciała podczas łączenia linagliptyny i metforminy jest podobna do efektu metforminy stosowanej w monoterapii lub placebo; Nie ma zmian w porównaniu z początkiem leczenia u pacjentów stosujących wyłącznie linagliptynę.

Częstość występowania hipoglikemii jest podobna jak w grupach leczonych (placebo 1,4%, linagliptyna 5 mg 0%, 2,1% i 2,5 mg linagliptyny z metforminą dwa razy na dobę 1,4%).

Ponadto do tego badania włączono pacjentów (n = 66) z cięższą hiperglikemią (HBA1C na początku leczenia>/= 11%) i leczonych metodą otwartej próby dwa razy na dobę linagliptyną 2,5 mg i metforminą 1000 mg. W tej grupie pacjentów średnia wartość HBA1C na początku leczenia wynosiła 11,8%, a średnia FPG 261,8 mg/dl (14,5 mmol/l). Średnia redukcja HBA1C w porównaniu do oryginału wyniosła 3,74% (n = 48) i 81,2 mg/dl (4,5 mmol/l) dla FPG (n = 41) zaobserwowana u pacjentów, którzy przeszli badania kliniczne trwające 24 tygodnie bez leczenia doraźnego. W analizie LOCF wszyscy pacjenci określili główne kryteria oceny (n = 65) przy ostatnim śledzeniu bez leczenia ratunkowego, zmiany w porównaniu z początkiem 3,19% dla HBA1C spadły o 73,6% mg/dl (4,1 mmol/l) dla FPG.

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 5 mg raz na dobę stosowanym w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których nie można uzyskać dobrej kontroli poziomu cukru we krwi za pomocą metforminy w pojedynczym leczeniu, co ocenia się w podwójnie ślepym badaniu trwającym 12 tygodni. Linagliptyna (2,5 mg dwa razy dziennie i 5 mg raz dziennie) uzupełnia leczenie metforminą, znacząco poprawiając parametry cukru we krwi w porównaniu z placebo. Linagliptyna w dawce 5 mg raz na dobę i 2,5 mg dwa razy na dobę zmniejsza się znacząco do równoważnego poziomu w porównaniu z placebo (KTC: -0,17; 0,19), o 0,80% (w porównaniu z pierwotnymi 7,98%) i 0,74% (w porównaniu z pierwotnymi 7,96%).

Częstość występowania hipoglikemii odnotowana u pacjentów leczonych linagliptyną jest równoważna z placebo (2,2% w przypadku linagliptyny w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę, 0,9% w przypadku linagliptyny w dawce 5 mg 1 raz na dobę i 2,3% w przypadku placebo). Masa ciała nie stanowi istotnej różnicy między grupami.

Linagliptyna dodaje się do leczenia skojarzonego metforminą i sulfonylem

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolne z placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu z placebo u pacjentów, których stan zdrowia nie był dobrze kontrolowany podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Linagliptyna znacząco poprawia HBA1C (spadek o 0,62% w porównaniu z placebo) w stosunku do początkowej średniej wartości HBA1C wynoszącej 8,14%.

Linagliptyna wykazuje również znaczącą poprawę odsetka pacjentów osiągających docelowy poziom HBA1C

linagliptyna w połączeniu z metforminą i insuliną

Badanie regenerujące z placebo, trwające 24 tygodnie, przeprowadzone w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności linagliptyny (5 mg raz na dobę) dodanej do leczenia z insuliną metforminą lub bez niej. W tym badaniu 83% pacjentów stosowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w połączeniu z metforminą i insuliną wykazuje w tej grupie znaczną poprawę HBA1C, przy czym średnia korekta w porównaniu do wartości początkowej spadła o 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (początkowa średnia wartość HBA1C wynosi 8,28%) w porównaniu z placebo w połączeniu z metforminą i insuliną.

W obu grupach nie ma znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z pierwotną masą ciała.

Dane z 24 miesięcy dotyczące dodania linagliptyny do schematu leczenia metforminą. Porównanie z glimepirydem w badaniu porównującym bezpieczeństwo i skuteczność dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których nie uzyskano dobrej kontroli poziomu cukru we krwi przy stosowaniu metforminy w monoterapii. Linagliptyna jest podobna do GLIMEPRIDE w HBA1C, z wyjątkiem HBA1C, podobna średnia HBA1C leczenie od początku do 104. tygodnia dla linagliptyny w porównaniu z glimepirydem wynosi + 0,20%.

W tym badaniu stosunek insuliny do insuliny, wskazujący skuteczność syntezy i uwalniania insuliny, wykazuje istotną poprawę istotności statystycznej podczas stosowania linagliptyny w porównaniu z leczeniem glimepirydem. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów stosujących linagliptynę (7,5%) jest znacznie niższa niż w grupie glimepirydu (36,1%).

Pacjenci leczeni linagliptyną znacząco zmniejszyli średnią masę ciała w porównaniu z lekiem oryginalnym, podczas gdy pacjenci stosujący glimepiryd znacząco przybrali na wadze (-1,39 w porównaniu do +1,29 kg).

Linagliptyna jest dodatkiem do leczenia pacjentów w podeszłym wieku typu 2 (wiek> 70 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2 (wiek > 70 lat) oceniano w podwójnym badaniu w porównaniu z placebo stosowanym przez 24 tygodnie. W trakcie badań pacjent jest leczony metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną. Dawkę dostępnych leków przeciwcukrzycowych utrzymuje się na stałym poziomie przez pierwsze 12 tygodni, następnie można ją przyjąć. Linagliptyna znacząco poprawia HBA1C, spadek o 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Linagliptyna również znacząco poprawiała poziom cukru we krwi w stanie głodu (FPG), który spadł o 20,7 mg/dl (1,1 mmol/l) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Jednak na tle leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminą lub bez metforminy, odsetek pacjentów z hipoglikemią w grupie pacjentów leczonych linagliptyną jest wyższy (24 z 82 pacjentów, 29,3%) w porównaniu z placebo (7 z 42 pacjentów, 16,7%). Nie ma różnicy pomiędzy grupami stosującymi linagliptynę i placebo w leczeniu poważnych epizodów hipoglikemii. -0,61) (Początkowa średnia wartość HBA1C wynosi 8,13%) w porównaniu do grupy placebo w połączeniu z metforminą i insuliną. Nie ma istotnej klinicznie różnicy pod względem częstości występowania hipoglikemii u pacjentów w wieku > 70 lat (37,2 w grupie linagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną w porównaniu do 39,8% w grupie placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną). Rozpoczynanie leczenia skojarzeniem linagliptyny i metforminy u pacjentów, u których właśnie zdiagnozowano znaczną hiperglikemię i zażywanie narkotyków.

Skuteczność i bezpieczeństwo rozpoczęcia leczenia skojarzeniem linagliptyny w dawce 5 mg raz na dobę i metforminy dwa razy na każdą czerwonkę (dostosowanej przez pierwsze 6 tygodni do 1500 mg lub 2000 mg/dobę) w porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg raz na dobę badano w teście trwającym 24 tuany u pacjentów, u których zdiagnozowano znaczną cukrzycę we krwi ze znacznym stężeniem cukru we krwi (początkowo HBA1C). 8,5-12,0%). Po 24 tygodniach zarówno leczenie monochromatyczną linagliptyną, jak i rozpoczęcie leczenia w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą znacząco zmniejszyło HBA1C, odpowiednio, o 2% i 2,8% w porównaniu z pierwotną wartością HBA1C wynoszącą 9,9% i 9,8%. Różnica w leczeniu zmniejszyła się o 0,8% (95% CL -1,1 do -0,5) i wykazała, że ​​początek leczenia skojarzonego był lepszy od leczenia pojedynczego (P

ryzyko sercowo-naczyniowe

W analizie syntetycznej i analizy zbawienia zdarzenia sercowo-naczyniowe są niezależne od 19 badań klinicznych z udziałem 9459 pacjentów z cukrzycą typu 2, którym leczono linagliptyną, nie towarzyszyło zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Główne kryterium, obejmujące kombinację wyglądu lub czasu do wystąpienia śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, który nie powoduje śmierci, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, jest nieistotnie niższe w przypadku stosowania linagliptyny w porównaniu z grupą kontrolną, aktywną i placebo [Współczynnik szkodliwości 0,78 (zakres zaufania 95% 0,55; 1,12)]. Łącznie obejmuje 60 głównych zdarzeń w grupie Linagliptyny i 62 główne zdarzenia w grupach kontrolnych.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe obserwowano z podobnym stosunkiem w grupie stosującej linagliptynę i placebo [współczynnik szkodliwości 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. W badaniach z użyciem placebo, całkowita liczba 43 głównych zdarzeń (1,03%) w grupie otrzymującej linagliptynę i 29 głównych zdarzeń (1,35%) w grupie placebo.

Farmakokinetyka dynamiczna

Badania równoważności biologicznej przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że tabletka w połączeniu z Trajenta Duo (Linagliptyna/chlorowodorek metforminy) jest biologicznym odpowiednikiem linagliptyny i chlorowodorku metforminy.

Trajenta Duo 2,5 mg/850 mg należy stosować z posiłkiem, który nie zmienia ogólnego stężenia linagliptyny. AUC metforminy nie zmienia się, jednakże maksymalne stężenie metforminy w surowicy zmniejsza się o 18% w przypadku stosowania z pokarmem. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy jest opóźniony o 2 godziny w przypadku stosowania tego samego pokarmu. Zmiany te są mniej istotne klinicznie.

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne każdego pojedynczego składnika aktywnego leku Trajenta Duo.

linagliptyna

Farmakokinetykę linagliptyny opisano u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym przyjęciu 5 mg przez pacjentów, którzy są zdrowymi ochotnikami, linagliptyna szybko się wchłania, a maksymalne stężenie w osoczu (TMAX) występuje po 1,5 godzinie po przyjęciu.

Stężenie linagliptyny w linagliptynie zmniejsza się dwuetapowo z długim okresem półtrwania (okres półtrwania linagliptyny w wydalaniu wynosi ponad 100 godzin), który jest prawie całkowicie związany ze stanem nasycenia, ściśle związanym przez linagliptynę z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji leku. Skumulowany okres półtrwania linagliptyny, określony po przyjęciu wielokrotnej dawki 5 mg linagliptyny, wynosi około 12 godzin. Po zastosowaniu pojedynczej dawki dziennie stężenie Linagliptyny w stanie stabilnym w osoczu osiągane jest po trzeciej dawce.

AUC w osoczu linagliptyny wzrosło o około 33% po przyjęciu dawek 5 mg w stanie stabilnym w porównaniu z pierwszą dawką. Zmienny współczynnik AUC linagliptyny u każdego pacjenta i pomiędzy pacjentami jest niewielki (równoważny 12,6% i 28,5%).

AUC w osoczu linagliptyny zwiększa się poniżej poziomu proporcjonalnego. Farmakokinetyka linagliptyny jest na ogół taka sama jak u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

absorpcja

Całkowita biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Picie Linagliptyny wraz z posiłkiem bogatym w tłuszcze nie powoduje klinicznego wpływu na farmakokinetykę. Linagliptynę można stosować z jedzeniem lub nie. Badania in vitro wykazały, że linagliptyna jest substratem p-glikoproteiny i CYP3A4. Rytonawir, silny inhibitor glikoproteiny P i CYP3A4, zwiększa stężenie leku (AUC) 2 razy i stosowany wielokrotnie w okresie stosowania linagliptyny z ryfampicyną, co powoduje silną indukcję P-GP i CYP3A, prowadząc do zmniejszenia o około 40% stężenia AUC linagliptyny w stanie stabilnym, być może z powodu zwiększonego stosowania linagliptyny poprzez hamowanie glikoproteiny P.

Dystrybucja

Ze względu na wiązania tkankowe, średnia wyznaczona objętość dystrybucji pozostaje stabilna po zastosowaniu pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny do wkłuć dożylnych u zdrowych osób wynoszącej około 1110 litrów, co wskazuje, że linagliptyna jest szeroko dystrybuowana do tkanek. Wiązania linagliptyny z białkami osocza zależą od stężenia, zmniejszonego z około 99% przy 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu > 30 nmol/l, co odzwierciedla nasycenie związane z DPP -4 w przypadku zwiększonego stężenia linagliptyny. Przy wysokich stężeniach, gdy DPP -4 jest całkowicie nasycony, 70-80% linagliptyny wiąże się z innymi białkami osocza innymi niż DPP -4, a więc 30-20% w osoczu w formie niewiążącej.

Metabolizm

Po przyjęciu dawki [14C] Linagliptyny doustnie 10mg, około 5% substancji radioaktywnych jest wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Główne metabolity stanowiące stosunkowo 13,3% dawki linagliptyny w stanie stabilnym są wykrywane jako działanie niefarmakologiczne i dlatego nie mają wpływu na aktywność osoczowych inhibitorów DPP-4 linagliptyny w osoczu.

Eliminacja

Po podaniu zdrowym osobom doustnie [14C] linagliptyny, około 85% dawek o działaniu radioaktywnym jest wydalanych z nawozem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od zażycia leku. Usuwanie nerek w stanie stabilnym wynosi około 70 ml/min.

Specjalna grupa pacjentów

niewydolność nerek

Badanie z etykietą otwartą i wielodawkową przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (w dawce 5 mg) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w różnym stopniu w porównaniu z zdrowymi dowodami. Do badania włączono pacjentów z czynnością nerek sklasyfikowaną na podstawie łagodnego klirensu kreatyniny (50 do Klirens kreatyniny oblicza się mierząc pogorszenie stężenia kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin lub ocenia się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy na podstawie wzoru Cockcrofta-gaulta:

CRCI = [140 – wiek (rok)] x masa ciała (kg) {x 0,85 dla kobiet}/[72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)].

W stanie stabilnym poziom linagliptyny u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek jest taki sam jak u osoby zdrowej. W przypadku średniej niewydolności nerek następuje umiarkowany wzrost stężenia do około 1,7 razy w porównaniu z grupą kontrolną. Stężenie u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wzrasta około 1,4 razy w porównaniu do pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. Przewidywana wartość AUC dla linagliptyny w stanie stabilnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, schyłkową niewydolnością nerek, wskazuje na stężenie leków podobne do stężenia u pacjentów ze średnią lub ciężką niewydolnością nerek.

Ponadto prawdopodobieństwo usunięcia linagliptyny do poziomu istotnego w leczeniu dializ lub nawozach otrzewnowych jest mniejsze. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na żadnym poziomie.

Ponadto, zgodnie z oceną analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej w populacji badawczej, łagodna niewydolność nerek nie wpływa na farmakokinetykę linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Niewydolność wątroby

Wskaźnik masy ciała (BMI)

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w oparciu o BMI. Według analizy farmakokinetycznej populacji pacjentów z fazy I i fazy II, wskaźnik masy ciała nie wpływa na znaczenie kliniczne farmakokinetyki linagliptyny.

Płeć

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci. Zgodnie z analizą farmakokinetyczną badań populacyjnych przeprowadzonych na podstawie danych fazy I i fazy II, płeć nie ma wpływu na znaczenie kliniczne farmakokinetyki linagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od wieku, ze względu na analizę farmakokinetyczną wyników badań populacyjnych przeprowadzonych na podstawie danych I i II fazy, która wykazała, że ​​wiek nie ma wpływu klinicznego na farmakokinetykę linagliptyny. U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie linagliptyny w osoczu nie różni się od poziomu u młodych osób.

Dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki linagliptyny u pacjentów z dziećmi.

Wyścig

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w oparciu o czynniki rasowe. Jak wynika z syntetycznej analizy istniejących danych farmakokinetycznych, rasa nie ma znaczącego wpływu na stężenie linagliptyny w osoczu, obejmujące skórę białą, hiszpańską, afroamerykańską i azjatycką. Ponadto parametry farmakokinetyczne linagliptyny zarejestrowano tak, jak w specjalistycznych badaniach I etapu z udziałem zdrowych japońskich, chińskich i białych ochotników oraz białych amerykańskich pacjentów z cukrzycą.

metformina

absorpcja

Po przyjęciu 1 doustnej dawki metforminy TMAX osiąga się po 2,5 godzinie. Bezwzględna biodostępność chlorowodorku metforminy w tabletkach 500 mg lub 850 mg u zdrowych ochotników wynosi około 50^60%. Po podaniu doustnym ilość leku niewchłaniającego się wynosi 20–30%. Po podaniu doustnym chlorowodorek metforminy wchłania się niecałkowicie i jest nasycony. Uważa się, że farmakokinetyka fazowa wchłaniania chlorowodorku metforminy jest niepewna, przy dawce i sposobie dawkowania chlorowodorku metforminy, stężenie w osoczu w stanie stabilnym osiągane jest w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest niższe niż 1 mikrogram/ml. W kontrolnych badaniach klinicznych maksymalne stężenie chlorowodorku metforminy w osoczu (CMAX) nie przekracza 5 mikrogramów/ml nawet przy maksymalnej dawce.

Pożywienie zmniejsza poziom i znacznie spowalnia proces wchłaniania chlorowodorku metforminy. Po zastosowaniu dawki 850mg maksymalne stężenie leku w osoczu zmniejszyło się o 40%, AUC (pole pod krzywą) zmniejszyło się o 25%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wyniósł kolejne 35 minut. Znaczenie kliniczne tego zmniejszenia jest nieznane.

Dystrybucja

leki są nieistotne w przypadku białek osocza. Chlorowodorek metforminy jest rozprowadzany do pomieszczenia mostkowego. Szczytowe stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się w tym samym czasie. Wiele możliwości stanowi wtórny przedział dystrybucyjny. Średnia objętość dystrybucji (VD) mieści się w przedziale 63–276 l.

Metabolizm

chlorowodorek metforminy wydala mocz w stałej postaci. Brak metabolitów u ludzi.

Eliminacja

Odpady nerkowe chlorowodorku metforminy > 400 ml/min wskazują, że chlorowodorek metforminy eliminuje filtrację kłębuszkową i jest wydalany przez kanaliki nerkowe. Po podaniu doustnym pozorny czas sprzedaży wynosi około 6,5 godziny.

Kiedy czynność nerek ulega pogorszeniu, wydalanie leków przez nerki zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co powoduje również wydłużenie czasu sprzedaży, co skutkuje zwiększeniem stężenia chlorowodorku metforminy w osoczu.

Specjalna grupa pacjentów

Dzieci

Badania nad pojedynczą dawką: Po zastosowaniu pojedynczej dawki metforminy 500 mg, farmakokinetyka u dzieci i młodzieży podobna jak u zdrowych dorosłych.

Badania dotyczące stosowania wielu dawek: dane ograniczają się do badania. Po powtórzeniu dawki 500 mg 2 razy dziennie przez 7 dni u pacjentów z dziećmi szczyt leku w osoczu (CMAX) i stężenie leków ogólnoustrojowych (ACO-T) zmniejszyły się o 33% i 40% w porównaniu do dorosłych pacjentów z cukrzycą powtarzanych dawką 500 mg 2 razy dziennie przez 14 dni. Dawkę leku dostosowuje się na podstawie poziomu cukru we krwi, odkrycie to ma mniejsze znaczenie kliniczne.

niewydolność nerek

Dane dotyczące pacjentów ze średnią niewydolnością nerek są rzadkie i niewystarczająco wiarygodne, aby oszacować narażenie organizmu na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego przy dostosowywaniu dawki należy wziąć pod uwagę efekt kliniczny/tolerancję leku.