Тражента дуо 2,5 мг/850 мг Берингер для лечения диабета 2 типа (14 таблеток)

Родитель

Линаглиптин

5 мг

1 раз

каждый день*

Метформин

500 мг

2 раза

Каждый день

Метформин

1000 мг

2 раза

Каждый день

HBA1C (%)

Количество пациентов

n = 65

n = 135

ни 141

n = 137

Начальное значение (среднее)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

( -0,9; -0,3)

-1,3

( -1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13,5

8.0

4.3

Количество больных

n = 61

ри = 136

n = 135

Начальное значение (среднее)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

( -31; -6)

-26

( -38; -14)

-43

( -56; -31)

-42

( -55; -30)

Среднее снижение HBA1C по сравнению с исходным значением обычно выше у пациентов с более высоким исходным значением HBA1C. Влияние на липиды плазмы обычно не известно. Потеря веса при сочетании линаглиптина и метформина аналогична монотерапии или плацебо метформину; Никаких изменений по сравнению с началом лечения у пациентов, применяющих только линаглиптин, не наблюдается.

Частота гипогликемии аналогична группам лечения (плацебо 1,4%, линаглиптин 5 мг 0%, 2,1% и линаглиптин 2,5 мг с метформином два раза в день 1,4%).

Кроме того, в это исследование включены пациенты (n = 66) с более тяжелой гипергликемией (HBA1C в начале лечения >/= 11%), получавшие открытое лечение два раза в день линаглиптином 2,5 мг и метформином 1000 мг. В этой группе пациентов среднее значение HBA1C вначале составляло 11,8%, а среднее значение ГПН — 261,8 мг/дл (14,5 ммоль/л). Среднее снижение HBA1C по сравнению с исходным составило 3,74% (n = 48) и 81,2 мг/дл (4,5 ммоль/л) для FPG (n = 41), наблюдаемое у пациентов, завершивших клинические испытания продолжительностью 24 недели без экстренного лечения. При анализе LOCF у всех пациентов определены основные критерии оценки (n = 65), при последнем отслеживании без лечения для спасения изменения по сравнению с началом составили 3,19% для HBA1C, снизились на 73,6% мг/дл (4,1 ммоль/л) для FPG.

Эффективность и безопасность линаглиптина в дозе 2,5 мг два раза в день по сравнению с дозой 5 мг один раз в день при использовании в сочетании с метформином у пациентов, у которых не удается добиться хорошего уровня сахара в крови при однократном лечении метформином, что оценивалось в двойном слепом исследовании, продолжавшемся 12 недель. Линаглиптин (2,5 мг два раза в день и 5 мг один раз в день) дополняет лечение метформином, значительно улучшая показатели сахара в крови по сравнению с плацебо. Линаглиптин в дозе 5 мг один раз в день и 2,5 мг два раза в день значительно снижается до эквивалентного уровня по сравнению с плацебо (КТС: -0,17; 0,19), на 0,80% (по сравнению с исходными 7,98%) и 0,74% (по сравнению с исходными 7,96%).

Частота гипогликемии, зарегистрированная у пациентов, принимавших линаглиптин, эквивалентна плацебо (2,2% при приеме линаглиптина по 2,5 мг 2 раза в сутки, 0,9% при приеме линаглиптина по 5 мг 1 раз в сутки и 2,3% при приеме плацебо). Масса тела не является существенной разницей между группами.

Линаглиптин дополняет комбинированное лечение метформином и сульфонилезами

24-недельное плацебо-контрольное исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности линаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов, у которых не был достигнут хороший контроль при применении метформина в сочетании с сульфонилмочевиной. Линаглиптин значительно улучшает HBA1C (на 0,62 % по сравнению с плацебо) по сравнению с исходным средним значением HBA1C, равным 8,14 %.

Линаглиптин также демонстрирует значительное улучшение доли пациентов, достигших целевого показателя HBA1C

линаглиптин в сочетании с метформином и инсулином

Восстановительное исследование с плацебо продолжительностью 24 недели, проведенное для оценки безопасности и эффективности линаглиптина (5 мг один раз в день), добавленного к лечению с метформиновым инсулином или без него. В этом исследовании 83% пациентов использовали метформин в сочетании с инсулином. Линаглиптин в сочетании с метформином вместе с инсулином демонстрирует значительное улучшение показателей HBA1C в этой группе, при этом среднее значение корректировки по сравнению с исходным значением снизилось на 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (исходное среднее значение HBA1C составляет 8,28%) по сравнению с плацебо при сочетании метформина с инсулином.

Значительных изменений массы тела по сравнению с исходной в обеих группах не произошло.

Данные за 24 месяца для добавления линаглиптина к схеме лечения с метформином по сравнению с глимепиридом в исследовании, сравнивающем безопасность и эффективность добавления линаглиптина 5 мг или глимепирида (сульфонилмочевины) у пациентов, у которых не был достигнут хороший контроль уровня сахара в крови при монотерапии метформином, линаглиптин аналогичен глимеприду в HBA1C, кроме HBA1C, аналогично среднему лечению HBA1C от начала до 104-й недели для линаглиптина по сравнению с глимепиридом составляет +0,20%.

В данном исследовании соотношение инсулина к инсулину, свидетельствующее об эффективности синтеза и высвобождения инсулина, показывает значительное улучшение статистической значимости при применении линаглиптина по сравнению с лечением глимепиридом. Частота гипогликемии у пациентов, принимавших линаглиптин (7,5%), значительно ниже, чем в группе глимепирида (36,1%).

У пациентов, принимавших линаглиптин, значительно снизился средний вес по сравнению с исходным, тогда как пациенты, принимавшие глимепирид, значительно прибавили в весе (-1,39 по сравнению с +1,29 кг).

Линаглиптин дополняет лечение пожилых пациентов типа 2 (возраст> 70 ​​лет)

Эффективность и безопасность линаглиптина у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (возраст > 70 лет) оценивались в двойном исследовании по сравнению с местом 24-недельного приема плацебо. При обследовании пациента лечат метформином и/или сульфонилмочевиной и/или инсулином. Дозу доступных противодиабетических препаратов поддерживают стабильной в течение первых 12 недель, затем дозу разрешают. Линаглиптин значительно улучшает HBA1C, на 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Линаглиптин также значительно улучшил уровень сахара в крови при голоде (ГПН), снизившись на 20,7 мг/дл (1,1 ммоль/л) (КТК 95% -30,2, -11,2; р

Однако на фоне лечения сульфонилмочевиной с метформином или без него доля пациентов с гипогликемией отмечается в группе пациентов, получавших линаглиптин, выше (24 из 82 пациентов, 29,3%) по сравнению с плацебо (7 из 42 пациентов, 16,7%). Нет различий между группами, применявшими линаглиптин и плацебо в отношении случаев серьезной гипогликемии. -0,61) (исходное среднее значение HBA1C составляет 8,13%) по сравнению с группой плацебо в сочетании с метформином и инсулином. Клинически значимой разницы в частоте случаев гипогликемии у пациентов старше 70 лет нет (37,2 в группе линаглиптина в сочетании с метформином в сочетании с инсулином по сравнению с 39,8% в группе плацебо в сочетании с метформином в сочетании с инсулином). У пациентов, начавших лечение комбинацией линаглиптина и метформина, только что была диагностирована значительная гипергликемия и употребление наркотиков.

Эффективность и безопасность начала лечения комбинацией линаглиптина 5 мг один раз в день и метформина дважды при каждой дизентерии (с корректировкой в течение первых 6 недель до 1500 мг или 2000 мг/день) по сравнению с линаглиптином 5 мг один раз в день изучалась в тесте, продолжавшемся 24 Туана, у пациентов, у которых был диагностирован значительный сахарный диабет со значительным уровнем сахара в крови (HBA1C изначально). 8,5-12,0%). Через 24 недели как монохроматическое лечение линаглиптином, так и начало лечения в сочетании с линаглиптином и метформином значительно снизили HBA1C соответственно на 2% и 2,8% по сравнению с исходным значением HBA1C 9,9% и 9,8%. Разница в лечении уменьшилась на 0,8% (95% ДИ от -1,1 до -0,5), что показало, что начало комбинированного лечения превосходило однократное лечение (P

риск сердечно-сосудистых заболеваний

В синтетическом анализе и анализе спасения сердечно-сосудистые события независимы от 19 клинических исследований с участием 9459 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, лечение линаглиптином не сопровождалось увеличением сердечно-сосудистого риска. Основной критерий, включающий сочетание появления или времени до появления сердечно-сосудистой смерти, инфаркт миокарда, не вызывающий смерти, нефатальный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, достоверно не ниже при применении линаглиптина по сравнению с группой контроля, активного препарата и плацебо [отношение вреда 0,78 (диапазон доверия 95% 0,55; 1,12)]. Всего насчитывается 60 основных событий в группе линаглиптина и 62 основных события в контрольных группах.

Сердечно-сосудистые события наблюдаются с одинаковым соотношением между группой, принимавшей линаглиптин и плацебо [отношение вреда 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. В исследованиях сдержанности с плацебо общее количество основных событий составило 43 (1,03%) в группе линаглиптина и 29 основных событий (1,35%) в группе плацебо.

Динамическая фармакокинетика

Исследования биологического эквивалента, проведенные на здоровых добровольцах, показывают, что таблетка в сочетании с Тражентой Дуо (линаглиптином/метформина гидрохлоридом) является биологическим эквивалентом линаглиптину и метформина гидрохлориду.

Применяйте Траженту Дуо 2,5 мг/850 мг с пищей, которая не изменяет общую концентрацию линаглиптина. AUC метформина не изменяется, однако пиковая концентрация метформина в сыворотке крови снижается на 18% при приеме с пищей. Время достижения пиковой концентрации метформина в сыворотке крови задерживается на 2 часа при употреблении одной и той же пищи. Эти изменения менее клинически значимы.

Следующие сведения отражают фармакокинетические характеристики каждого отдельного активного ингредиента Тражента Дуо.

линаглиптин

Фармакокинетика линаглиптина описана у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приема 5 мг перорально у пациентов, являющихся здоровыми добровольцами, линаглиптин быстро всасывается, при этом пиковые концентрации в плазме (TMAX) появляются через 1,5 часа после применения.

Концентрация линаглиптина снижается в два этапа с длительным периодом полувыведения (период полувыведения линаглиптина составляет более 100 часов), что практически полностью связано с состоянием насыщения, тесно связанным линаглиптином с ДПП-4 и не способствующим кумуляции препарата. Период полувыведения суммарного эффекта линаглиптина, определяемый после многократного приема 5 мг линаглиптина, составляет примерно 12 часов. После применения однократной дозы в сутки стабильная концентрация линаглиптина в плазме 5 мг достигается после третьего приема.

AUC в плазме линаглиптина увеличилась примерно на 33% после приема дозы 5 мг в стабильном состоянии по сравнению с первой дозой. Вариабельный коэффициент для AUC линаглиптина у каждого пациента и между пациентами невелик (эквивалентен 12,6% и 28,5%).

AUC в плазме линаглиптина увеличивается ниже пропорционального уровня. Фармакокинетика линаглиптина в целом аналогична таковой у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа.

поглощение

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием Линаглиптина вместе с пищей, богатой жирами, без клинического влияния на фармакокинетику, Линаглиптин можно применять или нет во время еды. Исследования in vitro показывают, что линаглиптин является субстратом p-гликопротеина и CYP3A4. Ритонавир, мощный ингибитор P-гликопротеина и CYP3A4, увеличивает концентрацию препарата (AUC) в 2 раза и многократно применяет линаглиптин в период с рифампицином, сильная индукция P-GP и CYP3A приводит к снижению примерно на 40% AUC концентрации линаглиптина в стабильном состоянии, возможно, из-за увеличения применения линаглиптина за счет ингибирования P-гликопротеина.

Распространение

Благодаря тканевым связям средний назначенный объем распределения находится в стабильном состоянии после применения однократной дозы 5 мг линаглиптина для внутривенного введения у здоровых людей и составляет около 1110 литров, что показывает, что линаглиптин широко распределяется в тканях. Связи линаглиптина с белками плазмы зависят от концентрации, снижаясь примерно с 99% при 1 нмоль/л до 75–89% при концентрации >30 нмоль/л, что отражает насыщение, связанное с ДПП-4, при повышении концентрации линаглиптина. В высоких концентрациях, когда ДПП-4 полностью насыщен, 70-80% линаглиптина связано с другими белками плазмы, кроме ДПП-4, то есть 30-20% находится в несвязывающей форме в плазме.

Метаболизм

После приема дозы [14C] Линаглиптина перорально 10 мг около 5% радиоактивных веществ выводится с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Основные метаболиты, относительно 13,3% дозы линаглиптина в стабильном состоянии выявляются как нефармакологическая активность и поэтому не способствуют активности плазменных ингибиторов линаглиптина ДПП-4.

Элиминация

После приема здоровыми людьми перорально [14С] Линаглиптина около 85% доз радиоактивной активности выводится с помощью удобрений (80%) или мочи (5%) в течение 4 дней после приема препарата. Почечный выведение в стабильном состоянии составляет около 70 мл/мин.

Особая группа пациентов

почечная недостаточность

Исследование с открытыми и многократными дозами, проведенное для оценки фармакокинетики линаглиптина (доза 5 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с данными здоровых людей. В исследование включены пациенты с функцией почек, которая классифицируется по клиренсу креатинина легкой степени (от 50 до Клиренс креатинина рассчитывается путем измерения ухудшения содержания креатинина в моче за 24 часа или оценивается по креатинину сыворотки по формуле Кокрофта-Голта:

CRCI = [140 - Возраст (год)] x Вес (кг) {x 0,85 для пациенток женского пола}/[72 x Креатинин сыворотки (мг/дл)].

В стабильном состоянии уровень линаглиптина у больных с легкой почечной недостаточностью такой же, как у здорового человека. При средней почечной недостаточности наблюдается умеренное повышение концентрации примерно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Концентрация у больных сахарным диабетом 2 типа с тяжелым нарушением функции почек увеличивается примерно в 1,4 раза по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Прогноз AUC линаглиптина в стабильном состоянии у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, ТПН, показывает концентрацию препарата, сходную с таковой у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью.

Кроме того, линаглиптин с меньшей вероятностью выводится до точки значимости при лечении диализом или перитонеальным удобрением. Поэтому нет необходимости корректировать дозу линаглиптина у пациентов с нарушением функции почек любого уровня.

Кроме того, согласно оценке фармакокинетического анализа на исследовательской популяции, легкая почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Печеночная недостаточность

Индекс массы тела (ИМТ)

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от ИМТ. По данным фармакокинетического анализа популяционных исследований фазы I и фазы II, индекс массы тела не влияет на клиническую значимость фармакокинетики линаглиптина.

Пол

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола. Согласно фармакокинетическому анализу популяционных исследований на основе данных фазы I и фазы II, пол не влияет на клиническую значимость фармакокинетики линаглиптина.

Пожилые люди

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста, поскольку фармакокинетический анализ популяционных исследований на основе данных фазы I и фазы II не оказывает клинического влияния на фармакокинетику линаглиптина. У пожилых людей (от 65 до 80 лет) уровень линаглиптина в плазме не отличается от уровня молодых людей.

Дети

Исследований фармакокинетики линаглиптина у пациентов с детьми не проводилось.

Гонка

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от расового фактора. Расовая принадлежность не оказывает существенного влияния на концентрацию линаглиптина в плазме на основании синтетического анализа по имеющимся фармакокинетическим данным, включая белокожую, испанскую, афроамериканскую, азиатскую. Кроме того, фармакокинетические характеристики линаглиптина зафиксированы как в специализированных I-этапных исследованиях на здоровых японских, китайских и белых добровольцах, так и на белых-американских пациентах с диабетом.

метформин

поглощение

После приема 1 пероральной дозы метформина TMAX достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток метформина гидрохлорида 500 или 850 мг у здоровых добровольцев составляет около 50^60%. После перорального приема невсасывающийся препарат обнаруживается в 20–30%. После перорального применения метформина гидрохлорид всасывается неполно и насыщенно. Фазовая фармакокинетика абсорбции метформина гидрохлорида считается неопределенной, при соблюдении дозы и режима дозирования метформина гидрохлорида стабильная концентрация в плазме достигается в течение 24–48 часов и обычно ниже 1 мкг/мл. В контрольных клинических исследованиях максимальная концентрация метформина гидрохлорида (CMAX) в плазме не превышает 5 мкг/мл даже в максимальной дозе.

Пища снижает уровень и значительно замедляет процесс всасывания метформина гидрохлорида. После применения 850мг пиковая концентрация препарата в плазме снизилась на 40%, AUC (площадь под кривой) уменьшилась на 25% и время до достижения пиковой концентрации в плазме длилось еще 35 минут. Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Распространение

Лекарственные средства незначительно взаимодействуют с белками плазмы. Метформина гидрохлорид вводят в мостик. Пиковая концентрация в крови ниже пиковой концентрации в плазме и появляется одновременно. Многие возможности - это вторичный распределительный отсек. Средний объём распределения (VD) находится в пределах 63 – 276л.

Метаболизм

Метформина гидрохлорид выводит мочу в постоянной форме. Метаболитов у человека нет.

Устранение

Почечные отходы метформина гидрохлорида > 400 мл/мин показывают, что метформин гидрохлорид устраняет клубочковую фильтрацию и выводится через почечные канальцы. После перорального приема кажущееся время реализации составляет около 6,5 часов.

Когда функция почек снижается, выведение лекарств через почки уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому время реализации также удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина гидрохлорида в плазме.

Особая группа пациентов

Дети

Исследование однократной дозы: после применения однократной дозы метформина 500 мг фармакокинетика у педиатрических пациентов аналогична таковой у здоровых взрослых.

Исследования по использованию нескольких доз: данные ограничены исследованием. После повторения дозы 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у пациентов с детьми пик препарата в плазме (CMAX) и концентрация системных препаратов (ACO-T) снизились на 33% и 40% по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, повторенными с дозой 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Дозировка препарата корректируется с учетом уровня сахара в крови, этот вывод имеет меньшее клиническое значение.

почечная недостаточность

Данные о пациентах с почечной недостаточностью средней степени тяжести редки и недостаточно надежны, чтобы оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому при корректировке дозы следует учитывать клинический эффект/переносимость препарата.