Траджента дуо 2,5 мг/850 мг Берінгер лікування цукрового діабету 2 типу (14 таблеток)

Батько

Лінагліптин

5 мг

1 раз

кожного дня*

Метформін

500 мг

2 рази

Щодня

Метформін

1000 мг

2 рази

Щодня

HBA1C (%)

Кількість хворих

n = 65

n = 135

ні 141

n = 137

Початкове значення (середнє)

8.7 8.7 8.7 8.7

8,5

8.7

0,1

-0,5 -0,6

-1,2

-1,1 -1,6

(-0,9; -0,3)

-1.3

(-1,6; -1,1)

27 (19,1) 42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3) 29,2 11,1

13.5

8.0

4.3

Кількість хворих

n = 61

ri = 136

n = 135

Початкове значення (середнє)

203

195

191

199

191

196

10

-9 -16 -33 -32 -49

(-31; -6)

-26

(-38; -14)

-43

(-56; -31)

-42

(-55; -30)

Середнє зниження HBA1C порівняно з початковим значенням зазвичай більше у пацієнтів із вищим початковим значенням HBA1C. Вплив на ліпіди плазми, як правило, відсутній. Втрата ваги при поєднанні лінагліптину та метформіну подібна до монотерапії або плацебо метформіну; Немає змін порівняно з початком лікування у пацієнтів, які застосовували лише лінагліптин.

Частота гіпоглікемії подібна до групи лікування (плацебо 1,4%, лінагліптин 5 мг 0%, 2,1% і 2,5 мг лінагліптину з метформіном двічі на день 1,4%).

Крім того, це дослідження включає пацієнтів (n = 66) із більш тяжкою гіперглікемією (HBA1C на початку лікування>/= 11%), які отримували відкриту терапію 2,5 мг лінагліптину та 1000 мг метформіну двічі на день. У цій групі пацієнтів середнє значення HBA1C на початку становило 11,8%, а середній рівень ГПН становив 261,8 мг/дл (14,5 ммоль/л). Середнє зниження HBA1C порівняно з вихідним становило 3,74% (n = 48) і 81,2 мг/дл (4,5 ммоль/л) для ГПН (n = 41), що спостерігалося у пацієнтів, які завершили клінічні тести, що тривали 24 тижні без екстреного лікування. В аналізі LOCF усі пацієнти визначили основні критерії оцінки (n = 65) під час останнього відстеження без лікування для порятунку, зміни порівняно з початком 3,19% для HBA1C зменшилися на 73,6% мг/дл (4,1 ммоль/л) для ГПН.

Ефективність і безпека лінагліптину в дозі 2,5 мг двічі на добу порівняно з 5 мг один раз на добу при застосуванні в комбінації з метформіном у пацієнтів, у яких рівень цукру в крові не контролюється за допомогою однократного лікування метформіном, що оцінюється в подвійному сліпому дослідженні, яке розглядається протягом 12 тижнів. Лінагліптин (2,5 мг 2 рази на добу та 5 мг 1 раз на добу) доповнює лікування метформіном, значно покращуючи параметри цукру в крові порівняно з плацебо. Лінагліптин у дозі 5 мг один раз на день і 2,5 мг двічі на день значно знижується до еквівалентного рівня порівняно з плацебо (KTC: -0,17; 0,19), на 0,80% (порівняно з початковими 7,98%) і 0,74% (порівняно з початковими 7,96%).

Частота гіпоглікемії, зареєстрована у пацієнтів, які отримували лінагліптин, еквівалентна плацебо (2,2% з лінагліптином 2,5 мг 2 рази на день, 0,9% з лінагліптином 5 мг 1 раз на день і 2,3% з плацебо). Маса тіла не є істотною різницею між групами.

Лінагліптин доповнює комбіноване лікування метформіном і сульфонілами

Було проведено 24-тижневе плацебо-контрольне дослідження для оцінки ефективності та безпеки лінагліптину 5 мг порівняно з плацебо у пацієнтів, у яких не було належного контролю за допомогою метформіну в комбінації з сульфонілсечовиною. Лінагліптин значно покращує HBA1C (зниження на 0,62% порівняно з плацебо) порівняно з початковим середнім значенням HBA1C 8,14%.

Лінагліптин також демонструє значне покращення частки пацієнтів, які досягли цільового рівня HBA1C

лінагліптин у поєднанні з метформіном та інсуліном

Відновлювальне дослідження з плацебо, тривалістю 24 тижні, проведене для оцінки безпеки та ефективності лінагліптину (5 мг один раз на день), доданого до лікування з інсуліном метформіном або без нього. У цьому дослідженні 83% пацієнтів застосовували метформін у комбінації з інсуліном. Лінагліптин у поєднанні з метформіном разом з інсуліном показує значне покращення рівня HBA1C у цій групі із зниженням середнього коригування порівняно з початковим значенням на 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (початкове середнє значення HBA1C становить 8,28%) порівняно з плацебо при поєднанні метформіну з інсуліном.

Немає істотних змін у масі тіла порівняно з початковою в обох групах.

24-місячні дані щодо додавання лінагліптину до режиму лікування метформіном у порівнянні з глімепіридом у дослідженні, що порівнює безпеку та ефективність додавання 5 мг лінагліптину або глімепіриду (сульфонілсечовини) у пацієнтів, у яких не було належного контролю рівня цукру в крові за допомогою одноразової терапії метформіном, лінагліптин подібний до глімеприду за HBA1C, іншим ніж HBA1C, подібне середнє лікування HBA1C від початку до 104-го тижня для лінагліптину порівняно з глімепіридом становить + 0,20%.

У цьому дослідженні співвідношення інсуліну на інсулін, що вказує на ефективність синтезу та вивільнення інсуліну, демонструє значне покращення статистичної значущості при застосуванні лінагліптину порівняно з лікуванням глімепіридом. Частота гіпоглікемії у пацієнтів, які застосовували лінагліптин (7,5%), значно нижча, ніж у групі глімепіриду (36,1%).

Пацієнти, які отримували лінагліптин, значно зменшили середню вагу порівняно з початковою, тоді як пацієнти, які застосовували глімепірид, значно збільшили вагу (-1,39 порівняно з +1,29 кг).

Лінагліптин доповнює лікування пацієнтів літнього віку Тип 2 (вік> 70)

Ефективність і безпека лінагліптину у пацієнтів літнього віку з цукровим діабетом 2 типу (вік> 70 років) оцінювали в подвійному дослідженні порівняно з місцем 24-тижневого плацебо. При дослідженні пацієнт отримує лікування метформіном і/або похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном. Доза доступних ліків від діабету підтримується стабільною протягом перших 12 тижнів, потім доза дозволяється. Лінагліптин значно покращує HBA1C, знизившись на 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; P

Лінагліптин також суттєво покращив рівень цукру в крові при голоді (FPG), знизившись на 20,7 мг/дл (1,1 ммоль/л) (KTC 95% -30,2, -11,2; p

Проте, на тлі лікування сульфонілсечовиною з метформіном або без нього частка пацієнтів з гіпоглікемією в групі пацієнтів, які отримували лінагліптин, є вищою (24 з 82 пацієнтів, 29,3%) порівняно з плацебо (7 з 42 пацієнтів, 16,7%). Немає різниці між групами, які застосовували лінагліптин, і плацебо для серйозних випадків гіпоглікемії. -0,61) (Початкове середнє значення HBA1C становить 8,13%) порівняно з групою плацебо в поєднанні з метформіном разом з інсуліном. Немає клінічно значущої різниці щодо частоти випадків гіпоглікемії у пацієнтів старше 70 років (37,2 у групі лінагліптину в комбінації з метформіном разом з інсуліном порівняно з 39,8% у групі плацебо в комбінації з метформіном та інсуліном). На початку лікування комбінацією лінагліптину та метформіну у пацієнтів щойно діагностували значну гіперглікемію та вживання наркотиків.

Ефективність і безпека початку лікування комбінацією лінагліптину 5 мг один раз на день і метформіну двічі при кожній дизентерії (з коригуванням протягом перших 6 тижнів до 1500 мг або 2000 мг/день) порівняно з лінагліптином 5 мг один раз на день вивчалися в тесті, який тривав 24 туанів у пацієнтів, у яких був діагностований значний рівень цукру в крові, цукровий діабет зі значним рівнем цукру в крові. (HBA1C спочатку. 8,5-12,0%). Через 24 тижні як монохроматичне лікування лінагліптином, так і початок у комбінації з лінагліптином і метформіном значно знизили HBA1C, відповідно, на 2% і 2,8% порівняно з вихідним значенням HBA1C 9,9% і 9,8%. Різниця в лікуванні зменшилася на 0,8% (95% CL від -1,1 до -0,5), що показало, що початок комбінованого лікування був кращим, ніж одноразове лікування (P

серцево-судинний ризик

У синтетичному аналізі та аналізі порятунку серцево-судинні події не залежать від 19 клінічних досліджень на 9459 пацієнтів із діабетом 2 типу, лікування яких лінагліптином не супроводжувалося підвищенням серцево-судинного ризику. Основний критерій, включаючи комбінацію появи або часу до появи серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, який не спричинив смерть, нефатального інсульту або госпіталізації через нестабільну стенокардію, не є суттєво нижчим при застосуванні лінагліптину порівняно з групою контролю, активної групи та плацебо [коефіцієнт шкідливості 0,78 (діапазон довіри 95% 0,55; 1,12)]. Загалом 60 основних подій у групі лінагліптину та 62 основні події в контрольних групах.

Серцево-судинні події спостерігаються з подібним співвідношенням між групою, яка застосовувала лінагліптин, і плацебо [коефіцієнт шкідливості 1,09 (KTC 95% 0,68; 1,75)]. У дослідженнях стриманості з плацебо загальна кількість 43 основних подій (1,03%) у групі лінагліптину та 29 основних подій (1,35%) у групі плацебо.

Динамічна фармакокінетика

Дослідження біологічного еквівалента, проведені на здорових добровольцях, показують, що таблетка в поєднанні з Trajenta Duo (лінагліптином/метформіном гідрохлоридом) є біологічним еквівалентом лінагліптину та метформіну гідрохлориду.

Застосовуйте Trajenta Duo 2,5 мг/850 мг з їжею, яка не змінює загальну концентрацію лінагліптин. AUC метформіну не змінюється, однак пікова концентрація метформіну в сироватці крові знижується на 18 % при прийомі з їжею. Час досягнення максимальної концентрації метформіну в сироватці крові затримується на 2 години при вживанні однієї і тієї ж їжі. Ці зміни менш клінічно важливі.

Наведене нижче відображає фармакокінетичні характеристики кожного окремого активного інгредієнта Trajenta Duo.

лінагліптин

Фармакокінетика лінагліптину описана у здорових людей і хворих на цукровий діабет 2 типу. Після перорального прийому 5 мг пацієнтами, які є здоровими добровольцями, лінагліптин швидко всмоктується, а максимальна концентрація в плазмі (TMAX) спостерігається через 1,5 години після застосування.

Концентрація лінагліптину в лінагліптині знижується в два етапи з тривалим періодом напіввиведення (період напіввиведення лінагліптину становить понад 100 годин), який майже повністю пов’язаний із насиченим станом, тісно пов’язаним лінагліптином з ДПП-4 і не сприяє кумуляції препарату. Період напіввиведення накопиченого ефекту лінагліптину, визначений після прийому багаторазової дози 5 мг лінагліптину, становить приблизно 12 годин. Після застосування разової дози на добу стабільна концентрація лінагліптину 5 мг у плазмі досягається після третьої дози.

AUC у плазмі лінагліптину зросла приблизно на 33 % після прийому доз 5 мг у стабільному стані порівняно з першою дозою. Варіабельний коефіцієнт для кожного пацієнта та між пацієнтами для AUC лінагліптину невеликий (еквівалент 12,6% та 28,5%).

AUC у плазмі лінагліптину зростає нижче пропорційного рівня. Фармакокінетика лінагліптину загалом еквівалентна фармакокінетиці здорових суб’єктів і пацієнтів із діабетом 2 типу.

поглинання

Абсолютна біодоступність лінагліптину становить близько 30%. Вживання лінагліптину разом із багатою жирами їжею без клінічного впливу на фармакокінетику, лінагліптин можна вживати або не вживати з їжею. Дослідження in vitro показали, що лінагліптин є субстратом р-глікопротеїну та CYP3A4. Ритонавір, потужний інгібітор P-глікопротеїну та CYP3A4, збільшує концентрацію препарату (AUC) у 2 рази та багато разів застосовувався протягом періоду лінагліптину з рифампіцином, сильна індукція P-GP та CYP3A, що призводить до зниження приблизно на 40% концентрації AUC лінагліптину в стабільному стані, можливо, через збільшення використання лінагліптину шляхом інгібування Р-глікопротеїн.

Розповсюдження

Завдяки тканинним зв’язкам середній призначений об’єм розподілу є стабільним після застосування одноразової дози 5 мг лінагліптину для внутрішньовенного введення здоровими людьми приблизно в 1110 літрів, що свідчить про те, що лінагліптин широко розподіляється в тканинах. Зв’язки лінагліптину з білками плазми залежать від концентрації, знижуються приблизно з 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при концентрації > 30 нмоль/л, що відображає насичення, пов’язане з DPP-4 при підвищенні концентрації лінагліптину. У високих концентраціях, коли DPP-4 повністю насичений, 70-80% лінагліптину зв’язується з іншими білками плазми, крім DPP-4, тому 30-20% у формі, що не зв’язується, у плазмі.

Метаболізм

Після прийому дози [14C] Linagliptin peroral 10 мг приблизно 5% радіоактивних речовин виводиться із сечею. Метаболізм відіграє другорядну роль у виведенні лінагліптину. Основні метаболіти з відносно 13,3% дози лінагліптину в стабільному стані виявляються як нефармакологічна активність і, отже, не сприяють активності інгібіторів плазми DPP-4 лінагліптину.

Виведення

Після перорального введення [14C] лінагліптину здоровим людям приблизно 85% доз радіоактивної активності виводиться добривом (80%) або сечею (5%) протягом 4 днів після прийому препарату. Виведення нирками в стабільному стані становить близько 70 мл/хв.

Особлива група пацієнтів

ниркова недостатність

Дослідження з відкритими дозами та багаторазовими дозами, проведене для оцінки фармакокінетики лінагліптину (доза 5 мг) у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно зі здоровими доказами. Дослідження включає пацієнтів із функцією нирок, яка класифікується на основі кліренсу креатиніну легкого (від 50 до Кліренс креатиніну розраховується шляхом вимірювання погіршення креатиніну в сечі за 24 години або оцінюється за креатиніном сироватки крові на основі формули Кокрофта-Голта:

CRCI = [140 - вік (рік)] x вага (кг) {x 0,85 для пацієнтів жіночої статі}/[72 x креатинін сироватки (мг/дл)].

У стабільному стані рівень лінагліптину у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю такий же, як і у здорової людини. При нирковій недостатності середнього ступеня спостерігається помірне підвищення концентрації приблизно в 1,7 раза порівняно з контрольною групою. Концентрація у хворих на цукровий діабет 2 типу з тяжкою нирковою недостатністю підвищується приблизно в 1,4 рази порівняно з хворими на цукровий діабет 2 типу з нормальною функцією нирок. Прогноз AUC лінагліптину в стабільному стані пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності ESRD показує концентрацію ліків, подібну до пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю.

Крім того, менша ймовірність виведення лінагліптину до точки значущості при лікуванні діалізом або перитонеальним добривом. Тому немає необхідності коригувати дозу лінагліптину пацієнтам із порушенням функції нирок будь-якого рівня.

Крім того, згідно з оцінкою фармакокінетичного аналізу досліджуваної популяції, помірна ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику лінагліптину у пацієнтів із діабетом 2 типу.

Печінкова недостатність

Індекс маси тіла (ІМТ)

Немає необхідності коригувати дозу на основі ІМТ. Згідно з фармакокінетичним аналізом популяції досліджень фази I та фази II, індекс маси тіла не впливає на клінічну значущість фармакокінетики лінагліптину.

Стать

Немає необхідності коригувати дозу залежно від статі. Відповідно до фармакокінетичного аналізу популяційного дослідження з даних фази I та фази II, стать не впливає на клінічну значущість фармакокінетики лінагліптину.

Літні

Немає необхідності коригувати дозу залежно від віку, оскільки фармакокінетичний аналіз популяційних досліджень із даних фази I та фази II не має клінічного впливу на фармакокінетику лінагліптину. У людей похилого віку (від 65 до 80 років) рівень лінагліптину в плазмі не відрізняється від рівня молоді.

Діти

Дослідження фармакокінетики лінагліптину у пацієнтів із дітьми не проводились.

Гонка

Немає необхідності коригувати дозу на основі расових факторів. На основі синтетичного аналізу існуючих фармакокінетичних даних раса не має істотного впливу на концентрацію лінагліптину в плазмі, включаючи білу шкіру, іспанську, афроамериканську, азіатську. Крім того, фармакокінетичні характеристики лінагліптину зареєстровані як у спеціалізованих дослідженнях I етапу за участю здорових японських, китайських і білих добровольців, а також білих американських пацієнтів з діабетом.

метформін

поглинання

Після прийому 1 пероральної дози метформіну TMAX досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну гідрохлориду 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50^60%. Після перорального прийому препарат, що не всмоктується, становить 20-30%. Після перорального застосування метформіну гідрохлорид всмоктується неповним і насиченим. Вважається, що фаза фармакокінетики абсорбції метформіну гідрохлориду невизначена, при дозі та режимі дозування метформіну гідрохлориду стабільна концентрація в плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і зазвичай становить менше 1 мкг/мл. У контрольних клінічних дослідженнях максимальна концентрація метформіну гідрохлориду в плазмі крові (CMAX) не перевищує 5 мікрограмів/мл навіть при максимальній дозі.

Їжа знижує рівень і значно сповільнює процес всмоктування метформіну гідрохлориду. Після застосування 850 мг пікова концентрація препарату в плазмі знизилася на 40%, AUC (площа під кривою) зменшилася на 25%, а час до досягнення пікової концентрації в плазмі тривав ще 35 хвилин. Клінічне значення цього зниження невідоме.

Розповсюдження

препарати незначно впливають на білки плазми. Метформіну гідрохлорид розподіляють у бридж-кімнаті. Пікова концентрація в крові нижча, ніж пікова концентрація в плазмі, і виникає одночасно. Багато можливостей - це вторинний розподільний відсік. Середній об’єм розподілу (VD) знаходиться в діапазоні 63–276 л.

Обмін речовин

Метформіну гідрохлорид виводиться із сечею в константній формі. Немає метаболітів у людини.

Усунення

Викид метформіну гідрохлориду нирками > 400 мл/хв показує, що метформіну гідрохлорид усуває клубочкову фільтрацію та виводиться через ниркові канальці. Після пероральної дози очевидний час продажу становить близько 6,5 годин.

Коли функція нирок знижується, виведення ліків через нирки зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, тому час продажу також подовжується, що призводить до підвищення рівня метформіну гідрохлориду в плазмі.

Особлива група пацієнтів

Діти

Дослідження одноразової дози: після застосування одноразової дози метформіну 500 мг фармакокінетика в педіатричних пацієнтів подібна до здорових дорослих.

Дослідження використання багаторазових доз: дані обмежуються дослідженням. Після повторного введення дози 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у пацієнтів з дітьми пік препарату в плазмі (CMAX) і концентрація системних препаратів (ACO-T) знизилися на 33% і 40% порівняно з дорослими пацієнтами з діабетом, які повторювали дозу 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів. Дозування препарату підбирається залежно від рівня цукру в крові, цей показник має меншу клінічну значущість.

ниркова недостатність

Дані щодо пацієнтів із середньою нирковою недостатністю є рідкісними та недостатньо надійними, щоб оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому при коригуванні дози слід враховувати клінічний ефект/переносимість препарату.