Univixin Clopidogrel 75 mg Korea United snižuje příhody způsobené aterosklerózou (3 blistry x 10 tablet)

U pacientů s akutním koronárním syndromem klopidogrel vykazuje účinek snížení úmrtnosti z jakékoli příčiny a snížení počtu kombinací úmrtí na infarkt nebo mrtvici. Tyto přínosy nejsou známy u pacientů s nezpracovanými operacemi pro tvarování cév.

Farmakologie

Klopidogrel je thienopyridinový derivát se strukturou a farmakologickým účinkem podobný tiklopidinu, který je inhibitorem agregace krevních destiček. Klopidogrel je prekurzor (proléčivo) s účinkem inhibice krevních destiček v závislosti na metabolismu v játrech na aktivní thiolové metabolity.

Biologický metabolismus probíhá ve 2 krocích: Clopidogrel je nejprve oxidován na intermediární metabolity, 2-oxo-klopidogrel, a poté přeměněn na aktivní thiolové metabolity. Metabolická cesta spojená s některým isenzymovým cytochromem P450 (jako je CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Klopidogrel je inhibitor adenosindifosfátového receptoru (ADP receptor), aktivní metabolity klopidogrelu selektivně a nesoutěží s nízkou afinitou k P2Y12 receptoru na povrchu destiček a inhibuje tak pozici ADP receptoru na povrchu destičky k receptoru ADP. Inhibitory komplexu glykoproteinu GPIIB/III -III K inhibici agregace krevních destiček je nutné připojit fibrinogen krevních destiček. Clopidogrel také inhibuje koncentrované uvolňování krevních destiček (obsahujících ADP, vápník a serotonin) krevních destiček prostřednictvím zprostředkovatelů ADP a kuliček Alfa (obsahujících fibrinogen a trombospondin), které obsahují látky zvyšující agregaci krevních destiček. Platázy jsou v kontaktu s klopidogrelem, aby se zachoval konec životnosti krevních destiček (7 - 10 dní). Na rozdíl od aspirinu klopidogrel a tiklopidin inhibují inaktivovanou cyklooxygenázu pro trénink krevních destiček, aby zabránily syntéze prostaglandinu a tromboxanu A. Při užívání denní dávky klopidogrelu 75 mg se inhibiční účinek tréninku krevních destiček objeví první den léčby a dosahuje 40-60% inhibice na stabilní úrovni asi 3-7 dnů. Po vysazení léku se zástava krevních destiček a doba krvácení vrátí na původní úroveň do 5 dnů.

Dynamická farmakokinetika

Klopidogrel se rychle a neúplně vstřebává perorálně, absorbuje nejméně 50 %. Při podání dávky 75 mg klopidogrelu je koncentrace klopidogrelu v plazmě 2 hodiny po podání velmi nízká, obvykle pod kvantitativním limitem (0,00025 mg/litr). Nejvyšší koncentrace hlavních metabolitů v plazmě klopidogrelu (vodič karboxylové kyseliny není aktivní pro agregaci krevních destiček) je 3 mg/litr 1 hodinu po vypití.

Klopidogrel je prekurzor a je metabolizován v játrech, většinou na deriváty karboxylové kyseliny, které jsou neaktivními metabolity. Metabolizován v játrech isenzymem cytochrom P450 včetně CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktivním metabolitem je thiolový derivát, ale je velmi nestabilní, pokud je oddělen z plazmy. Klopidogrel a hlavní metabolity spojené s vysokým poměrem plazmatických proteinů (98 % a 94 %).

Klopidogrel a metabolity jsou vylučovány močí a stolicí. Asi 50 % perorálních dávek se vyloučí močí a 46 % se vyloučí stolicí. Polovina vylučování metabolitů je 8 hodin po užití jednotlivé dávky a dávka se opakuje.

Farmakokinetický výzkum hlavních metabolitů ukazuje, že biologická dostupnost klopidogrelu není ovlivněna potravou.

Poruchy imunitního systému: Průřezová reakce mezi thienopyridinem (jako je tiklopidin, prasugrel).

Všimněte si lékařů nežádoucích účinků při užívání léku.

Buďte opatrní při používání

musíte být velmi opatrní při užívání léku pro pacienty v následujících případech:

Poruchy krve a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a nežádoucím účinkům na hematologii je třeba okamžitě provést stanovení krevního vzorce a/nebo jiné vhodné testy, pokud klinické příznaky naznačují zvýšené krvácení během léčby. Stejně jako ostatní antiagregancia by měl být Clopidogrel používán opatrně u pacientů s rizikem zvýšeného krvácení v důsledku traumatu, chirurgického zákroku nebo jiných onemocnění a u pacientů léčených kyselinou acetylsalicylovou (ASA), heparinem, glykoproteinem IIB/IIIA nebo nesteroidními protizánětlivými léky včetně inhibitorů COX-2, léky na smíření se serotoninem inhibující riziko krvácení nebo jiné léky související se serotoninem inhibují nebo snižují riziko krvácení (SSRI). Pacienti by měli být pečlivě sledováni jakékoli známky krvácení, včetně skrytého krvácení, zejména v prvních týdnech léčby a/nebo po provedení srdečních invazivních výkonů nebo operací. Clopidogrel by neměl být užíván současně s perorálními antikoagulancii, protože může zvýšit krvácení.

Pokud musí pacient podstoupit operaci a dočasně nepotřebuje účinek proti agregaci krevních destiček, měl by Clopidogrel přestat užívat Clopidogrel 7 dní před operací. Pacienti by měli informovat lékaře a zubního lékaře, pokud užívají klopidogrel před plánovanou operací a před použitím jakéhokoli nového léku. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácení a měl by být opatrný při použití u pacientů s ranami, které mají tendenci krvácet (zejména v žaludku a vnitřním oku).

Pacienti by si měli být vědomi toho, že zástava krvácení při použití klopidogrelu (samotného nebo v kombinaci s ASA) může trvat déle než obvykle, a měli by oznámit jakékoli abnormální krvácení (místo nebo čas) lékaři.

Předmět trombocytopenie (TTP)

Hemorrhage hemorrhage (TTP) bylo zaznamenáno, ale velmi vzácně po použití Clopidogrelu, někdy pouze po krátké době léčby. Tento jev se projevuje trombocytopenií a mikrochemickou anémií doprovázenou nebo nervovými projevy, poruchou funkce ledvin nebo horečkou. Trombocytopenické krvácení je smrtelný stav, který vyžaduje včasnou léčbu včetně metod separace plazmy.

Krvavé poruchy trpí

Při užívání klopidogrelu byly zaznamenány poruchy krve. Na poruchu koagulace je třeba myslet v případech, kdy je extenze tromboplastinu částečně aktivní (APTT) připojena nebo není doprovázena krvácením. Pacienti, u kterých byla diagnostikována koagulopatie, musí být kontrolováni a léčeni zkušenými lékaři a měli by přestat užívat klopidogrel.

Exkavace ischemické mrtvice

Kvůli nedostatku údajů by neměl být klopidogrel používán během prvních 7 dnů po cévní mozkové příhodě z důvodu akutní ischemie.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

Farmakokinetika: U pacientů s nedostatkem enzymu CYP2C19 klopidogrel v doporučené dávce vytváří méně aktivní metabolity klopidogrelu a je méně účinný na funkci krevních destiček. Testování by mělo být testováno ke stanovení CYP2C19 u každého pacienta.

Protože je klopidogrel částečně metabolizován na aktivní metabolit pomocí CYP2C19, použití enzymových inhibitorů sníží koncentraci metabolických metabolitů klopidogrelu. Klinické zapojení této interakce není jisté. Proto by se neměl používat současně se silnými nebo středními inhibitory CYP2C19.

Substrát CYP2C8

Buďte opatrní při užívání klopidogrelu s léky metabolizovanými CYP2C8.

Křížové reakce mezi thienopyridinem

Pacienti musí být vyšetřeni na přecitlivělost na Thienopyridin (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), aby bylo možné pozorovat zkřížené alergické reakce mezi Thienopyridinem. Thienopyricin může způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém nebo zkřížené krevní reakce, jako je trombocytopenie a neutropenie. Pacienti, kteří měli dříve alergické a/nebo hematologické reakce na thienopyridin, mohou zvýšit riziko podobných reakcí nebo jiných reakcí s jiným thienopyricinem. U pacientů, kteří již alergii na thienopyrin znají, se doporučuje sledovat příznaky přecitlivělosti.

selhání ledvin

Zkušenosti u pacientů s renálním selháním jsou omezené. Proto je třeba při používání klopidogrelu u těchto pacientů postupovat opatrně.

Jaterní selhání

Zkušenosti jsou omezené u pacientů s průměrným selháním jater, což je jak riziko krvácení do orgánů. Proto je třeba při používání klopidogrelu u těchto pacientů postupovat opatrně.

Účinek léku na řízení a obsluhu strojů

Klopidogrel neovlivňuje nebo je zanedbatelná schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Užívání léků pro ženy během těhotenství a kojení

Užívání léků pro těhotné ženy:

Reprodukční studie se provádějí na potkanech a králících s dávkou až 500 a 300 mg/kg/den (65 a 78násobek doporučené denní dávky pro dospělé v mg/m2 plochy kůže těla), které nezjistily známky snížení plodnosti nebo těhotenskou otravu klopidogrelem. Neexistují však žádné úplné a přísně kontrolované studie u těhotných žen. Protože se často nepředpokládá, že reprodukční studie na zvířatech budou u lidí splněny, Clopidogrel se používá u těhotných žen pouze tehdy, když je to skutečně nutné.

Používejte léky pro kojící ženy:

Studie na potkanech ukazují, že klopidogrel a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského myšího mléka. Není známo, zda se klopidogrel bude vylučovat do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a kvůli schopnosti způsobit závažné škodlivé reakce na kojení, je třeba rozhodnout nebo přestat kojit nebo přestat užívat lék, s ohledem na význam léku pro matku.

Interaktivní lék

léky s rizikem krvácení: Může dojít ke zvýšení rizika krvácení v důsledku účinku synergií. Při současném užívání léků s rizikem krvácení je třeba být opatrní.

Perorální antikoagulancia: klopidogrel by se neměl užívat současně s perorálními antikoagulancii, protože může zvýšit průtok krve. Přestože dávka klopidogrelu 75 mg/den nemění farmakokinetiku s-warfarinu nebo Inr (International Normaleded Ratio) u pacientů s dlouhodobou léčbou warfarinem, použití klopidogrelu s warfarinem zvyšuje riziko krvácení v důsledku nezávislého vlivu na hemostázu. Pacienti s inhibitory Glykoproteinu IIB/IIIrel/III by měli být opatrně používáni u pacientů s A Clocopi inhibitory.

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA nemění schopnost inhibovat shromažďování krevních destiček v důsledku ADP clopidogrelu. Současné užívání s 500 mg ASA 2krát denně po dobu 1 dne však významně nezvyšuje prodloužení doby krvácení způsobené klopidogrelem. Může dojít k farmakologické interakci mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalisylovou a zvýšit riziko krvácení. Proto je nutné být opatrný při použití v kombinaci. Nicméně koordinace klopidogrelu a ASA byla určena k současnému užívání po dobu až 1 roku.

Heparin: V klinické studii provedené na zdravých lidech použití v kombinaci s klopidogrelem ukázalo, že není třeba měnit dávky heparinu nebo měnit účinky heparinu na srážení krve. Současné užívání s heparinem neovlivňuje inhibici shromažďování krevních destiček způsobenou klopidogrelem. Může dojít k farmakologické interakci mezi klopidogrelem a heparinem a zvýšit riziko krvácení. Proto je nutné být opatrný při použití v kombinaci.

Rozpustnost v krvi: Bezpečnost při použití klopidogrelu, specifických nebo nespecifických fibrinových a heparinových léků, které byly hodnoceny u pacientů s akutním infarktem myokardu. Míra klinického krvácení je podobná, jako když se léky na trombózu a heparin užívají současně s ASA.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): V klinické studii provedené u zdravých lidí zvyšuje užívání klopidogrelu s naproxenem skrytou ztrátu žaludku. Vzhledem k nedostatku interaktivních studií s jinými NSA však není jasné, zda tato kombinace zvýší riziko krvácení do žaludku u všech NSAID. Proto je třeba být opatrný při použití v kombinaci s klopidogrelem s NSAID včetně inhibitorů COX-2. Selektivní inhibitory rehabilitace serotoninu (SSRI): Protože SSRI ovlivňují aktivaci krevních destiček a zvyšují riziko krvácení, měli byste být opatrní při užívání SSRI s klopidogrelem.

Jiná současná léčba: Klopidogrel je částečně metabolizován na aktivní metabolity prostřednictvím CYP2C19, takže použití aktivních inhibitorů tohoto enzymu sníží koncentraci metabolických látek, které jsou aktivní v klopidogrelu. Klinické zapojení této interakce není jisté. Proto by se neměl používat současně se silnými nebo středními inhibitory CYP2C19.

Silné nebo střední inhibitory CYP2C19, jako je omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI): Omeprazol 80 mg jednou denně nebo ve stejnou dobu nebo ve stejnou dobu, kdy se užívají dvě léčiva clopidog1 nebo ve stejnou dobu metabolity 45 % (úvodní dávka) a 40 % (udržovací dávka). Tento pokles je spojen s 39% snížením (úvodní dávka) a 21% (udržovací dávka) inhibitorů agregace krevních destiček. Uvádí se, že esomeprazol má stejnou interakci s klopidogrelem.

Podle pozorovaných i klinických studií se údaje neshodly na klinických účincích farmakokinetických/farmakokinetických interakcí pro hlavní účinky na srdce. Proto by se neměl užívat současně s omeprazolem nebo esomeprazolem.

Významné snížení metabolické koncentrace bylo zaznamenáno u pantoprazolu nebo lansoprazolu. Plazmatická koncentrace metabolitů má během léčby spolu s pantoprazolem 80 mg 1krát denně pokles o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To souvisí se snížením průměrného inhibitoru agregace krevních destiček o 15 % a 11 %. Tento výsledek ukazuje, že Clopidogrel lze používat s Pantoprazolem.

Neexistují žádné důkazy o tom, že jiné léky snižují žaludeční kyselinu, jako jsou léky, které zabraňují snížení receptorů nebo antacida související s antidumpingovým účinkem klopidogrelu.

Další léky: S klopidogrelem a dalšími léky používanými ke zjištění farmakokinetických a farmakokinetických interakčních schopností byla provedena řada dalších klinických studií. Při současném podávání klopidogrelu s Atenololem, Nifedipinem nebo jak Atenololem, tak Nifedipinem nedochází k žádné klinicko-farmakologické interakci. Kromě toho není farmakologická aktivita klopidogrelu významně ovlivněna při současném užívání s fenobarbitalem, cimetidinem nebo estrogenem.

Farmakokinetika Digor digoxinu nebo theofylinu se při použití v kombinaci s klopidogrelem nemění. Antacida nemění úroveň absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií Caprie ukazují, že fenytoin a tolbutamid jsou metabolizovány CYP2C9, který lze bezpečně použít s klopidogrelem.

Metabolické léky prostřednictvím CYP2C8: Klopidogrel zvyšuje hladinu repaglinidu u zdravých dobrovolníků. Studie in vitro ukazují, že zvýšená koncentrace repaglinidu je způsobena tím, že metabolismus glukuronidu klopidogrelu inhibuje CYP2C8. Vzhledem k riziku zvýšených plazmatických koncentrací je opatrné používat klopidogrel současně s léky metabolizovanými převážně CYP2C8 (např. repaglinid, paklitaxel).