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Pharmakokologie

Clopidogrel hat eine Thienopyridin-Derivatstruktur und eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Ticlopidin, ein Thrombozytenaggregationshemmer. Clopidogrel ist ein Vorläufer (Prodrug) mit der Wirkung, Blutplättchen zu hemmen, abhängig vom Metabolismus in der Leber zu aktiven Thiol-Metaboliten.

Der biologische Metabolismus erfolgt in zwei Schritten: Clopidogrel wird zunächst zu Zwischenmetaboliten, 2-Oxo-Clopidogrel, oxidiert und dann in aktive Thiol-Metaboliten umgewandelt. Der mit einigen Enzymen verbundene Stoffwechselweg ist das Enzym Cytochrom P450 (wie CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel ist ein Adenosindiphosphat-Rezeptor-Inhibitor (ADP-Rezeptor). Die aktiven Metaboliten von Clopidogrel binden selektiv und nicht mit geringer Affinität an die P2Y12-Position des ADP-Rezeptors auf der Blutplättchenoberfläche und hemmen so die ADP-Anlagerung an Rezeptoren und Dies führt zu Glykoprotein-GPIIB/III-III-Komplex-Inhibitoren. Es ist notwendig, Blutplättchen-Fibrinogen zu binden, um die Blutplättchenaggregation zu hemmen. Clopidogrel hemmt auch die Freisetzung konzentrierter Samen (die ADP, Kalzium und Serotonin enthalten) aus Blutplättchen durch ADP-Vermittler und Alfa-Kügelchen (die Fibrinogen und Thrombospondin enthalten), die Substanzen enthalten, die die Blutplättchenaggregation fördern. Platasen stehen in Kontakt mit Clopidogrel, um das Ende der Lebensdauer der Blutplättchen (7 – 10 Tage) aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz zu Aspirin hemmen Clopidogrel und Ticlopidin die inaktivierte Thrombozytentrainings-Cyclooxygenase, um die Synthese von Prostaglandin und Thromboxan A zu verhindern.

Bei Einnahme einer täglichen Dosis von 75 mg Clopidogrel tritt die hemmende Wirkung des Thrombozytentrainings am ersten Tag der Behandlung auf und erreicht eine Hemmung von 40–60 % auf einem stabilen Niveau von etwa 3–7 Tagen. Nach Absetzen des Arzneimittels kehren das Stoppen der Blutplättchen und die Blutungszeit innerhalb von 5 Tagen auf das ursprüngliche Niveau zurück.

Dynamische Pharmakokinetik

Clopidogrel wird schnell und unvollständig oral absorbiert, wobei die Absorption mindestens 50 % beträgt. Bei Einnahme der Dosis von 75 mg Clopidogrel ist die Clopidogrel-Plasmakonzentration 2 Stunden nach der Einnahme sehr niedrig, normalerweise unter der Mengengrenze (0,00025 mg/Liter). Die höchste Konzentration der Hauptmetaboliten im Plasma von Clopidogrel (Carbonsäureleiter ist für die Blutplättchenaggregation nicht aktiv) beträgt 3 mg/Liter 1 Stunde nach dem Trinken.

Clopidogrel ist ein Vorläufer und wird über die Leber metabolisiert, hauptsächlich zu Carbonsäurederivaten, die inaktive Metaboliten sind. Wird in der Leber durch das Enzym Cytochrom P450 metabolisiert, einschließlich CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Der aktive Metabolit ist ein Thiolderivat, das jedoch bei Trennung vom Plasma sehr instabil ist. Clopidogrel und seine Hauptmetaboliten sind mit einem hohen Anteil an Plasmaproteinen assoziiert (98 % und 94 %).

Clopidogrel und seine Metaboliten werden über Urin und Kot ausgeschieden. Etwa 50 % der oralen Dosen werden über den Urin ausgeschieden und 46 % über den Kot ausgeschieden. Die Hälfte der Metaboliten wird 8 Stunden nach Einnahme der Einzeldosis ausgeschieden und die Dosis wird wiederholt.

Die pharmakokinetischen Untersuchungen der Hauptmetaboliten zeigen, dass die Bioverfügbarkeit von Clopidogrel nicht durch Nahrungsmittel beeinflusst wird.

Die Störungen des Immunsystems: Die Querschnittsreaktion zwischen Thienopyridin (wie Ticlopidin, Prasugrel).

Beachten Sie beim Arzt unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung des Arzneimittels.

Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung

In den folgenden Fällen müssen Patienten bei der Einnahme des Arzneimittels sehr vorsichtig sein:

Blut- und hämatologische Erkrankungen

Aufgrund des Blutungsrisikos und unerwünschter Auswirkungen auf die Hämatologie sollten die Bestimmung der Blutformel und/oder andere geeignete Tests sofort durchgeführt werden, wenn klinische Symptome auf eine verstärkte Blutung während der Behandlung hinweisen. Wie andere Thrombozytenaggregationshemmer sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen das Risiko einer erhöhten Blutung aufgrund eines Traumas, einer Operation oder anderer Krankheiten besteht, sowie bei Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS), Heparin, Glykoprotein IIB/IIIA oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, einschließlich COX-2-Hemmern, Ausgleichsmedikamenten mit Serotonin-Hemmern-Selektion (SSRIs) oder anderen Arzneimitteln, die mit dem Blutungsrisiko verbunden sind, wie Pentoxifylin, behandelt werden. Die Patienten sollten insbesondere in den ersten Behandlungswochen und/oder nach herzinvasiven Eingriffen oder Operationen sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich versteckter Blutungen, überwacht werden. Clopidogrel sollte nicht gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien angewendet werden, da es die Blutung verstärken kann.

Wenn sich der Patient einer Operation unterziehen muss und vorübergehend keine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung benötigt, sollte die Anwendung von Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgebrochen werden. Patienten sollten ihren Arzt und Zahnarzt benachrichtigen, wenn sie Clopidogrel einnehmen, bevor eine Operation geplant ist und bevor sie ein neues Arzneimittel anwenden. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei der Anwendung bei Patienten mit Wunden, die zum Bluten neigen (insbesondere im Magen und im inneren Auge), vorsichtig sein.

Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, dass es bei der Anwendung von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als gewöhnlich dauern kann, bis die Blutung aufhört, und sie sollten den Arzt über abnormale Blutungen (Ort oder Zeitpunkt) informieren.

Gegenstand einer Thrombozytopenie (TTP)

Hämorrhagie-Blutungen (TTP) wurden nach der Anwendung von Clopidogrel beobachtet, waren jedoch sehr selten, manchmal erst nach kurzer Einnahmezeit. Dieses Phänomen äußert sich in Thrombozytopenie und mikrochemischer Anämie, begleitet von nervösen Manifestationen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Die thrombozytopenische Blutung ist eine tödliche Erkrankung, die eine rechtzeitige Behandlung einschließlich Plasmatrennungsmethoden erfordert.

Blutige Störungen leiden unter

Bei der Anwendung von Clopidogrel wurden blutige Störungen beobachtet. Eine Gerinnungsstörung sollte in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen die Ausbreitung von Thromboplastin teilweise aktiv ist (APTT) oder nicht mit einer Blutung einhergeht. Patienten, bei denen Koagulopathiestörungen diagnostiziert wurden, müssen von erfahrenen Ärzten kontrolliert und behandelt werden und sollten die Anwendung von Clopidogrel abbrechen.

Aushöhlender ischämischer Schlaganfall

Aufgrund fehlender Daten empfehlen wir, Clopidogrel in den ersten 7 Tagen nach dem Schlaganfall aufgrund einer akuten Ischämie nicht anzuwenden.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

Pharmakokinetik: Bei Patienten mit CYP2C19-Enzymmangel produziert Clopidogrel in der empfohlenen Dosis weniger aktive Metaboliten von Clopidogrel und ist weniger wirksam auf die Thrombozytenfunktion. Bei jedem Patienten sollten Tests zur Bestimmung von CYP2C19 durchgeführt werden.

Da Clopidogrel durch CYP2C19 teilweise in einen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, verringert die Verwendung von Enzyminhibitoren die Konzentration der Stoffwechselmetaboliten von Clopidogrel. Die klinische Beteiligung dieser Wechselwirkung ist nicht sicher. Daher sollte es nicht gleichzeitig mit starken oder mittelstarken CYP2C19-Inhibitoren angewendet werden.

CYP2C8-Substrat

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Clopidogrel zusammen mit Arzneimitteln anwenden, die durch CYP2C8 metabolisiert werden.

Kreuzreaktionen zwischen Thienopyridin

Patienten müssen auf Überempfindlichkeit gegen Thienopyridin (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) untersucht werden, um Kreuzallergien zwischen Thienopyridin festzustellen. Thienopyricin kann leichte bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder Kreuzblutreaktionen wie Thrombozytopenie und Neutropenie hervorrufen. Bei Patienten, die zuvor allergische und/oder hämatologische Reaktionen auf ein Thienopyridin hatten, kann das Risiko ähnlicher oder anderer Reaktionen auf ein anderes Thienopyridin erhöht sein. Es wird empfohlen, bei Patienten, bei denen bereits Allergien gegen Thienopyrin bekannt sind, die Anzeichen einer Überempfindlichkeit zu überwachen.

Nierenversagen

Bei Patienten mit Nierenversagen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Daher ist bei der Anwendung von Clopidogrel bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Leberversagen

Bei Patienten mit durchschnittlichem Leberversagen, bei dem ein Risiko für Organblutungen besteht, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Daher ist bei der Anwendung von Clopidogrel bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Die Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder nur geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Einnahme von Medikamenten für schwangere Frauen:

Reproduktionsstudien werden an Ratten und Kaninchen mit einer Dosis von bis zu 500 und 300 mg/kg/Tag (65- und 78-fache der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene pro mg/m2 Körperhautfläche) durchgeführt. Es konnten keine Hinweise auf eine verringerte Fruchtbarkeit oder eine Schwangerschaftsvergiftung aufgrund von Clopidogrel festgestellt werden. Es gibt jedoch keine vollständigen und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Reproduktionsstudien an Tieren oft nicht davon ausgehen, dass sie beim Menschen eintreffen, wird Clopidogrel bei schwangeren Frauen nur dann angewendet, wenn es wirklich notwendig ist.

Verwenden Sie Medikamente für stillende Frauen:

Studien an Ratten zeigen, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch von Mäusen übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und beim Stillen schwerwiegende schädliche Reaktionen hervorrufen können, muss unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen beendet oder die Einnahme des Arzneimittels beendet werden soll.

Wechselwirkendes Arzneimittel

Arzneimittel mit Blutungsrisiko: Durch die Wirkung von Synergien kann es zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da die Gefahr einer Blutung besteht.

Orales Antikoagulans: Clopidogrel sollte nicht gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien angewendet werden, da es die Durchblutung erhöhen kann. Obwohl Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch den Inr (International Normaled Ratio) bei Patienten mit Langzeitbehandlung mit Warfarin verändert, erhöht die Anwendung von Clopidogrel zusammen mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund der unabhängigen Auswirkung auf die Hämostase. Glykoprotein-IIB/IIIA-Inhibitoren: Clopidogrel sollte bei Patienten, die Glykoprotein IIB/IIIA anwenden, vorsichtig angewendet werden Inhibitoren.

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS verändert nicht die Fähigkeit, die Blutplättchenansammlung aufgrund des ADP von Clopidogrel zu hemmen. Die gleichzeitige Anwendung mit 500 mg ASS 2-mal täglich über einen Tag führt jedoch nicht zu einer signifikanten Verlängerung der Blutungszeit durch Clopidogrel. Es kann zu pharmakologischen Wechselwirkungen zwischen Clopidogrel und Acetylsalisylsäure kommen, die das Blutungsrisiko erhöhen. Daher ist bei der Kombinationsanwendung Vorsicht geboten. Allerdings ist die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und ASS für bis zu 1 Jahr vorgesehen.

Heparin: In einer klinischen Studie an gesunden Menschen zeigte die Anwendung in Kombination mit Clopidogrel, dass keine Notwendigkeit besteht, die Heparin-Dosierung zu ändern oder die Wirkung von Heparin auf die Blutgerinnung zu verändern. Die gleichzeitige Anwendung mit Heparin hat keinen Einfluss auf die Hemmung der Blutplättchenansammlung durch Clopidogrel. Es kann zu pharmakologischen Wechselwirkungen zwischen Clopidogrel und Heparin kommen, die das Blutungsrisiko erhöhen. Daher ist bei der Kombination Vorsicht geboten.

Blutlöslichkeit: Sicherheit bei der Anwendung von Clopidogrel, spezifischen oder unspezifischen Fibrin- und Heparin-Medikamenten, die bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht wurden. Die klinische Blutungsrate ist ähnlich wie bei gleichzeitiger Anwendung der Medikamente Thrombose und Heparin mit ASS.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAID): In einer klinischen Studie an gesunden Menschen verstärkte die Anwendung von Clopidogrel mit Naproxen den versteckten Magenverlust. Aufgrund des Mangels an interaktiven Studien mit anderen NSAIDs ist jedoch unklar, ob diese Kombination das Risiko von Magenblutungen bei allen NSAIDs erhöht. Daher ist bei der Kombination von Clopidogrel mit NSAR, einschließlich COX-2-Hemmern, Vorsicht geboten. Selektive Serotonin-Rehabilitationsinhibitoren (SSRIs): Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte bei der Anwendung von SSRIs zusammen mit Clopidogrel Vorsicht geboten sein.

Andere gleichzeitige Behandlung: Clopidogrel wird durch CYP2C19 teilweise in aktive Metaboliten metabolisiert, sodass die Verwendung aktiver Inhibitoren dieses Enzyms die Konzentration der für Clopidogrel aktiven Stoffwechselsubstanzen verringert. Die klinische Beteiligung dieser Wechselwirkung ist nicht sicher. Daher sollte es nicht gleichzeitig mit starken oder mittelstarken CYP2C19-Inhibitoren angewendet werden.

Starke oder mittlere CYP2C19-Hemmer, wie Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.

Protonenpumpenhemmer (PPI): Omeprazol 80 mg einmal täglich oder gleichzeitig mit Clopidogrel oder 12 Stunden zwischen der Einnahme von zwei Medikamenten, die die Konzentration reduzieren Metaboliten 45 % (Ladedosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Dieser Rückgang ist mit einer Reduzierung der Thrombozytenaggregationshemmer um 39 % (Ladedosis) und 21 % (Erhaltungsdosis) verbunden. Esomeprazol soll die gleiche Wechselwirkung mit Clopidogrel haben.

Den beobachteten und klinischen Studien zufolge stimmen die Daten nicht über die klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen/pharmakokinetischen Wechselwirkungen hinsichtlich der Hauptwirkungen auf das Herz überein. Daher sollte es nicht gleichzeitig mit Omeprazol oder Esomeprazol angewendet werden.

Die signifikante Verringerung der Stoffwechselkonzentration wurde bei Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet. Die Konzentration der Metaboliten im Plasma nimmt während der Behandlungsdauer zusammen mit Pantoprazol 80 mg x 1 Mal/Tag um 20 % (Beladungsdosis) und um 14 % (Erhaltungsdosis) ab. Dies hängt mit der Verringerung des durchschnittlichen Thrombozytenaggregationshemmers um 15 % bzw. 11 % zusammen. Dieses Ergebnis zeigt, dass Clopidogrel mit Pantoprazol verwendet werden kann.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere Medikamente die Magensäure reduzieren, wie etwa Medikamente, die eine Senkung der Rezeptoren verhindern, oder Antazida, die mit der Anti-Dumping-Wirkung von Clopidogrel in Zusammenhang stehen.

Andere Medikamente: Es wurden eine Reihe anderer klinischer Studien mit Clopidogrel und anderen Medikamenten durchgeführt, um die pharmakokinetischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungsfähigkeiten zu untersuchen. Es gibt keine klinisch-pharmakologische Wechselwirkung, wenn Clopidogrel gleichzeitig mit Atenolol, Nifedipin oder sowohl Atenolol als auch Nifedipin angewendet wird. Darüber hinaus wird die pharmakologische Aktivität von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogen nicht wesentlich beeinträchtigt.

Die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin durch Digor wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopidogrel nicht verändert. Die Antazida verändern den Absorptionsgrad von Clopidogrel nicht.

Daten aus Caprie-Studien zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid durch CYP2C9 metabolisiert werden, was sicher mit Clopidogrel verwendet werden kann.

Stoffwechselmedikamente durch CYP2C8: Clopidogrel erhöht den Repaglinidspiegel bei gesunden Probanden. In-vitro-Studien zeigen, dass eine erhöhte Repaglinid-Konzentration darauf zurückzuführen ist, dass der Glucuronid-Metabolismus von Clopidogrel CYP2C8 hemmt. Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentrationen ist die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), vorsichtig.