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Para pacientes con síndrome coronario agudo, clopidogrel muestra el efecto de reducir la tasa de mortalidad por cualquier causa y reducir la tasa de combinaciones de muerte debido a infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Estos beneficios no se conocen en pacientes sometidos a cirugía de remodelación vascular en bruto.

Farmacología

El clopidogrel es un derivado de tienopiridina con estructura y efecto farmacológico similar a la ticlopidina, que es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel es un precursor (profármaco) con el efecto de inhibir las plaquetas dependiendo del metabolismo en el hígado en metabolitos de tiol activos.

El metabolismo biológico se produce a través de 2 pasos: el clopidogrel se oxida inicialmente en metabolitos intermedios, 2-oxo-clopidogrel, luego se convierte en metabolitos de tiol activos. La ruta metabólica asociada con algunas isenzimas del citocromo P450 (como CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

El clopidogrel es un inhibidor del receptor de adenosina difosfato (receptor de ADP), sus metabolitos activos son selectivos y no compiten con baja afinidad con la posición P2Y12 del receptor de ADP en la superficie de las plaquetas, lo que inhibe la unión de ADP a los receptores y conduce a Inhibidores del complejo de glicoproteína GPIIB/III-III. Es necesario unir fibrinógeno plaquetario para inhibir la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la liberación de plaquetas concentradas (que contienen ADP, calcio y serotonina) a través de intermediarios de ADP y perlas Alfa (que contienen fibrinógeno y trombospondina), que contienen sustancias que mejoran la agregación plaquetaria. Las platasas están en contacto con clopidogrel para mantener el final de la vida de las plaquetas (7 - 10 días). A diferencia de la aspirina, el clopidogrel y la ticlopidina inhiben la ciclooxigenasa de entrenamiento plaquetario inactivada para prevenir la síntesis de prostaglandina y tromboxano A. Cuando se toma una dosis diaria de clopidogrel de 75 mg, el efecto inhibidor del entrenamiento plaquetario aparece el primer día de tratamiento y alcanza una inhibición del 40-60% a un nivel estable de aproximadamente 3-7 días. Después de suspender el medicamento, la parada de plaquetas y el tiempo de sangrado vuelven al nivel original dentro de 5 días.

Farmacocinética dinámica

El clopidogrel se absorbe rápidamente y de forma oral incompleta, absorbiendo al menos el 50%. Cuando se toma la dosis de 75 mg de clopidogrel, la concentración plasmática de clopidogrel a las 2 horas de la toma es muy baja, normalmente por debajo del límite cuantitativo (0,00025 mg/litro). La concentración más alta de los principales metabolitos en el plasma de clopidogrel (conductor del ácido carboxílico no es activo para la agregación plaquetaria) es de 3 mg/litro 1 hora después de beber.

El clopidogrel es un precursor y se metaboliza a través del hígado, principalmente en derivados del ácido carboxílico que son metabolitos inactivos. Metabolizado en el hígado por la isenzima citocromo P450, incluidos CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. El metabolito activo es un derivado de tiol, pero es muy inestable si se separa del plasma. Clopidogrel y sus principales metabolitos asociados con proteínas plasmáticas de alto índice (98 % y 94 %).

El clopidogrel y sus metabolitos se eliminan a través de la orina y las heces. Aproximadamente el 50% de las dosis orales se eliminan por la orina y el 46% por las heces. La mitad de la excreción de los metabolitos se produce 8 horas después de tomar la dosis única y se repite la dosis.

La investigación farmacocinética de los principales metabolitos muestra que la biodisponibilidad de Clopidogrel no se ve afectada por los alimentos.

Los trastornos del sistema inmunológico: La reacción transversal entre las tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel).

Observe al médico los efectos no deseados al usar el medicamento.

Tenga cuidado al usarlo

Los pacientes deben tener mucho cuidado al tomar el medicamento en los siguientes casos:

Trastornos sanguíneos y hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y efectos no deseados sobre la hematología, la determinación de la fórmula sanguínea y/u otras pruebas apropiadas deben realizarse inmediatamente si los síntomas clínicos sugieren un aumento de la hemorragia durante el tratamiento. Al igual que otros antiplaquetarios, Clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de sangrado debido a traumatismos, cirugía u otras enfermedades y en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, glicoproteína IIB/IIIA o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos inhibidores de la COX-2, medicamentos de reconciliación con inhibidores de la serotonina (ISRS) u otros medicamentos relacionados con el riesgo de sangrado como la pentoxifilina. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el sangrado oculto, especialmente en las primeras semanas de tratamiento y/o después de realizar procedimientos o cirugías invasivas del corazón. Clopidogrel no debe usarse simultáneamente con medicamentos anticoagulantes orales porque puede aumentar el sangrado.

Si el paciente tiene que someterse a una cirugía y temporalmente no necesita el efecto antiagregante plaquetario, Clopidogrel debe suspender el uso de Clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar al médico y al dentista si están tomando clopidogrel antes de planificar cualquier cirugía y antes de usar cualquier medicamento nuevo. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y se debe tener precaución cuando se usa en pacientes con heridas que tienden a sangrar (especialmente en el estómago y el ojo interno).

Los pacientes deben saber que puede tomar más tiempo de lo habitual para detener el sangrado cuando usan clopidogrel (solo o en combinación con AAS) y deben notificar cualquier sangrado anormal (ubicación o hora) al médico.

Objeto de trombocitopenia (TTP)

Se ha registrado hemorragia (PTT), pero es muy rara después de usar Clopidogrel, a veces solo después de un corto período de medicación. Este fenómeno se manifiesta por trombocitopenia y anemia microquímica acompañada de manifestaciones nerviosas, disfunción renal o fiebre. La hemorragia trombocitopénica es una afección mortal que requiere un tratamiento oportuno que incluye métodos de separación del plasma.

Los trastornos sangrientos están sufriendo

Se han registrado trastornos sanguíneos al usar clopidogrel. Se debe considerar un trastorno de la coagulación en los casos en que la extensión de la tromboplastina esté parcialmente activa (TTPA) adjunta o no esté acompañada de sangrado. Los pacientes a los que se les haya diagnosticado trastornos de la coagulopatía deben ser controlados y tratados por médicos experimentados y deben dejar de usar clopidogrel.

Accidente cerebrovascular isquémico excavador

Por falta de datos, se recomienda no utilizar Clopidogrel en los primeros 7 días tras el ictus debido a isquemia aguda.

Citocromo P4502C19 (CYP2C19)

Farmacocinética: en pacientes con deficiencia de la enzima CYP2C19, clopidogrel con la dosis recomendada produce metabolitos menos activos de clopidogrel y es menos eficaz sobre la función plaquetaria. Se deben realizar pruebas para determinar CYP2C19 en cada paciente.

Debido a que el clopidogrel se metaboliza parcialmente en un metabolito activo mediante el CYP2C19, el uso de inhibidores enzimáticos reducirá la concentración de los metabolitos metabólicos del clopidogrel. La implicación clínica de esta interacción no es segura. Por lo tanto, no debe usarse simultáneamente con inhibidores potentes o medios de CYP2C19.

Sustrato CYP2C8

Tenga cuidado al usar clopidogrel con medicamentos metabolizados por CYP2C8.

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas

Es necesario evaluar a los pacientes para detectar hipersensibilidad a la tienopiridina (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) para detectar reacciones alérgicas cruzadas entre la tienopiridina. La tienopiricina puede provocar reacciones alérgicas de leves a graves, como erupción cutánea, angioedema o reacciones cruzadas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que han tenido reacciones alérgicas y/o hematológicas previamente a una tienopiridina pueden aumentar el riesgo de reacciones similares u otras reacciones con otra tienopiridina. Se recomienda controlar los signos de hipersensibilidad en pacientes que ya conocen alergias a la tienopirina.

insuficiencia renal

La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto se debe tener precaución al utilizar clopidogrel en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática promedio, lo que supone a la vez un riesgo de hemorragia de órganos. Por lo tanto se debe tener precaución al utilizar clopidogrel en estos pacientes.

El efecto del fármaco sobre la conducción y el uso de maquinaria

Clopidogrel no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Uso de medicamentos para mujeres durante el embarazo y lactancia

Uso de medicamentos para mujeres embarazadas:

Se realizan estudios sobre reproducción en ratas y conejos con dosis de hasta 500 y 300 mg/kg/día (65 y 78 veces la dosis diaria recomendada para adultos por mg/m2 de área de piel corporal), no detectando evidencia de disminución de la fertilidad o intoxicación durante el embarazo debido al clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios completos y estrictamente controlados en mujeres embarazadas. Debido a que a menudo no se prevé que los estudios de reproducción animal se cumplan en humanos, Clopidogrel sólo se utiliza en mujeres embarazadas cuando es realmente necesario.

Usar medicamento para mujeres que amamantan:

Los estudios en ratas muestran que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna de ratón. No se sabe si Clopidogrel se excretará en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a la capacidad de causar reacciones dañinas graves para la lactancia, es necesario decidir si suspender la lactancia o dejar de tomar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Medicamento interactivo

medicamentos con riesgo de sangrado: puede ocurrir un aumento del riesgo de sangrado debido al efecto de sinergias. Se debe tener precaución al utilizar simultáneamente medicamentos con riesgo de hemorragia.

Anticoagulante oral: no debe usarse simultáneamente clopidogrel con anticoagulantes orales porque puede aumentar el flujo sanguíneo. Aunque Clopidogrel en dosis de 75 mg/día no cambia la farmacocinética de s-warfarina o el Inr (índice internacional normalizado) en pacientes con tratamiento a largo plazo con warfarina, el uso de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al impacto independiente sobre la hemostasia. Inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA: Clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes que toman glicoproteína Inhibidores IIB/IIIA.

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no cambia la capacidad de inhibir la acumulación de plaquetas debido al ADP de Clopidogrel. Sin embargo, el uso simultáneo con 500 mg de AAS 2 veces/día durante 1 día no aumenta significativamente la extensión del tiempo de sangrado causado por clopidogrel. Puede producirse una interacción farmacológica entre clopidogrel y ácido acetilsalisílico que aumente el riesgo de hemorragia. Por tanto, es necesario tener cuidado cuando se utilizan en combinación. Sin embargo, se ha designado la combinación de clopidogrel y AAS para su uso simultáneo durante hasta 1 año.

Heparina: En un estudio clínico realizado en personas sanas, el uso en combinación con clopidogrel no muestra necesidad de cambiar las dosis de heparina ni cambiar los efectos de la heparina sobre la coagulación sanguínea. El uso simultáneo con heparina no afecta la inhibición de la acumulación de plaquetas debido al clopidogrel. Puede producirse una interacción farmacológica entre clopidogrel y heparina y aumentar el riesgo de hemorragia. Por tanto, es necesario tener cuidado cuando se utilizan en combinación.

Solubilidad en sangre: Seguridad al usar clopidogrel, fibrina y heparina específicos o no específicos que han sido evaluados en pacientes con infarto agudo de miocardio. La tasa de sangrado clínico es similar a cuando los medicamentos para la trombosis y la heparina se usan simultáneamente con AAS.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE): en un estudio clínico realizado en personas sanas, el uso de clopidogrel con naproxeno aumenta la pérdida estomacal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios interactivos con otros AINE, no está claro si esta combinación aumentará el riesgo de hemorragia estomacal con todos los AINE. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se utiliza en combinación con clopidogrel y AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2. Inhibidores selectivos de la rehabilitación de la serotonina (ISRS): debido a que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, se debe tener cuidado al usar ISRS con clopidogrel.

Otro tratamiento simultáneo: Clopidogrel se metaboliza parcialmente en metabolitos activos por CYP2C19, por lo que el uso de inhibidores activos de esta enzima reducirá la concentración de sustancias metabólicas que son activas de clopidogrel. La implicación clínica de esta interacción no es segura. Por lo tanto, no debe usarse simultáneamente con inhibidores potentes o medios de CYP2C19.

Inhibidores potentes o medios del CYP2C19, como omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): omeprazol 80 mg una vez al día o al mismo tiempo con clopidogrel o 12 horas entre el uso de dos medicamentos que reducen la concentración de metabolitos 45% (dosis de carga) y 40% (dosis de mantenimiento). Esta disminución se asocia con una reducción del 39% (dosis de carga) y del 21% (dosis de mantenimiento) de los inhibidores de la agregación plaquetaria. Se dice que esomeprazol tiene la misma interacción con clopidogrel.

Según estudios tanto observados como clínicos, los datos no han coincidido sobre los efectos clínicos de las interacciones farmacocinéticas/farmacocinéticas para los principales efectos sobre el corazón. Por lo tanto, no debe usarse simultáneamente con omeprazol o esomeprazol.

La reducción significativa de la concentración metabólica se ha registrado con Pantoprazol o Lansoprazol. La concentración plasmática de metabolitos tiene una disminución del 20% (dosis de carga) y una disminución del 14% (dosis de mantenimiento) durante el período de tratamiento junto con pantoprazol 80 mg x 1 vez/día. Esto está relacionado con la reducción del inhibidor de la agregación plaquetaria promedio, respectivamente, 15% y 11% respectivamente. Este resultado muestra que Clopidogrel se puede utilizar con Pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos reduzcan el ácido del estómago, como los medicamentos que previenen la disminución de los receptores o los antiácidos relacionados con el efecto antidumping del clopidogrel.

Otros medicamentos: se han realizado varios otros estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos utilizados para estudiar las capacidades de interacción farmacocinética y farmacocinética. No existe interacción farmacológica clínica cuando clopidogrel se usa simultáneamente con atenolol, nifedipina o tanto atenolol como nifedipina. Además, la actividad farmacológica de clopidogrel no se ve afectada significativamente cuando se usa simultáneamente con fenobarbital, cimetidina o estrógeno.

La farmacocinética de Digor de digoxina o teofilina no cambia cuando se usa en combinación con clopidogrel. Los antiácidos no cambian el nivel de absorción de clopidogrel.

Los datos de los estudios de Caprie muestran que la fenitoína y la tolbutamida se metabolizan mediante el CYP2C9, que se puede utilizar de forma segura con clopidogrel.

Fármacos metabólicos mediante el CYP2C8: el clopidogrel aumenta el nivel de repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro muestran que el aumento de la concentración de repaglinida se debe a que el metabolismo de los glucurónidos del clopidogrel inhibe el CYP2C8. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, se debe tener cuidado al usar clopidogrel simultáneamente con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (p. ej., repaglinida, paclitaxel).