Univixin Clopidogrel 75mg Korea United mengurangi kejadian yang disebabkan oleh aterosklerosis (3 lecet x 10 tablet)

Untuk pasien dengan sindrom koroner akut, clopidogrel menunjukkan efek mengurangi angka kematian karena sebab apa pun dan mengurangi tingkat kombinasi kematian akibat infark miokard atau stroke. Manfaat ini tidak diketahui pada pasien dengan operasi pembentukan pembuluh darah mentah.

Farmakologi

Clopidogrel adalah struktur turunan thienopyridin dan efek farmakologis yang mirip dengan ticlopidin, yaitu penghambat agregasi trombosit. Clopidogrel merupakan prekursor (Prodrug) dengan efek menghambat trombosit tergantung metabolisme di hati menjadi metabolit tiol aktif.

Metabolisme biologis terjadi melalui 2 langkah: Clopidogrel awalnya dioksidasi menjadi metabolit antara, 2-oxo-clopidogrel, kemudian diubah menjadi metabolit tiol aktif. Jalur metabolisme yang berhubungan dengan beberapa isenzim sitokrom P450 (seperti CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Clopidogrel merupakan penghambat reseptor adenosin difosfat (ADP Receptor), metabolit aktif clopidogrel secara selektif dan tidak bersaing dengan afinitas rendah terhadap posisi reseptor ADP P2Y12 pada permukaan trombosit, sehingga menghambat perlekatan ADP pada reseptor dan menyebabkan Inhibitor kompleks glikoprotein GPIIB/III -III Penting untuk mengikat fibrinogen trombosit untuk menghambat agregasi trombosit. Clopidogrel juga menghambat pelepasan benih terkonsentrasi (mengandung ADP, kalsium dan serotonin) trombosit melalui perantara ADP dan manik Alfa (mengandung fibrinogen dan trombospondin), yang mengandung zat yang meningkatkan agregasi trombosit. Platase berkontak dengan Clopidogrel untuk mempertahankan akhir hidup trombosit (7 – 10 hari). Berbeda dengan Aspirin, clopidogrel dan tiklopidin menghambat siklooksigenase pelatihan trombosit yang tidak aktif untuk mencegah sintesis prostaglandin dan tromboksan A. Saat mengonsumsi clopidogrel dosis harian 75 mg, efek penghambatan pelatihan trombosit muncul pada hari pertama pengobatan dan mencapai penghambatan 40-60% pada tingkat stabil sekitar 3-7 hari. Setelah penghentian obat, penghentian trombosit dan waktu perdarahan kembali ke tingkat semula dalam waktu 5 hari.

Farmakokinetik dinamis

Clopidogrel diserap dengan cepat dan tidak lengkap secara oral, menyerap setidaknya 50%. Bila mengonsumsi clopidogrel dosis 75 mg, konsentrasi clopidogrel dalam plasma 2 jam setelah diminum sangat rendah, biasanya di bawah batas kuantitatif (0,00025 mg/liter). Konsentrasi tertinggi metabolit utama dalam plasma clopidogrel (penghantar asam karboksilat tidak aktif untuk agregasi trombosit) adalah 3 mg/liter pada 1 jam setelah minum.

Clopidogrel merupakan prekursor dan dimetabolisme melalui hati, sebagian besar menjadi turunan asam karboksilat yang merupakan metabolit tidak aktif. Dimetabolisme oleh hati oleh isenzim sitokrom P450 termasuk CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolit aktifnya merupakan turunan tiol, namun sangat tidak stabil jika dipisahkan dari plasma. Clopidogrel dan metabolit utama yang terkait dengan protein plasma rasio tinggi (98% dan 94%).

Clopidogrel dan metabolitnya dieliminasi melalui urin dan feses. Sekitar 50% dosis oral dieliminasi melalui urin dan 46% diekskresikan melalui feses. Setengah dari ekskresi metabolit terjadi 8 jam setelah pemberian dosis tunggal dan dosis diulang.

Penelitian farmakokinetik metabolit utama menunjukkan bahwa bioavailabilitas Clopidogrel tidak dipengaruhi oleh makanan.

Gangguan sistem kekebalan tubuh: Reaksi cross-sectional antara thienopyridin (seperti ticlopidin, prasugrel).

Perhatikan dokter mengenai efek yang tidak diinginkan saat menggunakan obat.

Berhati-hatilah saat menggunakan

harus sangat berhati-hati saat mengonsumsi obat untuk pasien dalam kasus berikut:

Kelainan darah dan hematologi

Karena risiko perdarahan dan efek yang tidak diinginkan pada hematologi, penentuan formula darah dan/atau tes lain yang sesuai harus segera dilakukan jika gejala klinis menunjukkan peningkatan perdarahan selama pengobatan. Seperti antiplatelet lainnya, Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko mengalami peningkatan perdarahan akibat trauma, pembedahan atau penyakit lain dan pada pasien yang diobati dengan asam asetilsalisilat (ASA), heparin, Glikoprotein IIB/IIIA atau obat antiinflamasi nonsteroid termasuk inhibitor COX-2, obat rekonsiliasi dengan Serotonin inhibitor Selection (SSRI) atau obat lain yang berhubungan dengan risiko perdarahan seperti pentoxifylin. Pasien harus dimonitor secara cermat terhadap tanda-tanda perdarahan termasuk perdarahan tersembunyi, terutama pada minggu-minggu pertama pengobatan dan/atau setelah melakukan prosedur atau pembedahan invasif jantung. Clopidogrel tidak boleh digunakan bersamaan dengan obat antikoagulan oral karena dapat memperparah perdarahan.

Jika pasien harus menjalani operasi dan untuk sementara tidak memerlukan efek anti agregasi trombosit, Clopidogrel sebaiknya menghentikan penggunaan Clopidogrel 7 hari sebelum operasi. Pasien harus memberi tahu dokter dan dokter gigi jika mereka menggunakan clopidogrel sebelum operasi apa pun direncanakan dan sebelum menggunakan obat baru. Clopidogrel memperpanjang waktu perdarahan dan harus berhati-hati bila digunakan pada pasien dengan luka yang cenderung berdarah (terutama di lambung dan mata bagian dalam).

Pasien harus mengetahui bahwa mungkin diperlukan waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan saat menggunakan clopidogrel (secara terpisah atau dikombinasikan dengan ASA) dan harus memberitahukan adanya perdarahan abnormal (lokasi atau waktu) kepada dokter.

Objek trombositopenia (TTP)

Perdarahan perdarahan (TTP) telah tercatat tetapi sangat jarang terjadi setelah penggunaan Clopidogrel, terkadang hanya setelah pengobatan dalam waktu singkat. Fenomena ini dimanifestasikan oleh trombositopenia dan anemia mikrokimia disertai manifestasi saraf, disfungsi ginjal atau demam. Perdarahan trombositopenik merupakan kondisi fatal yang memerlukan penanganan tepat waktu termasuk metode pemisahan plasma.

Kelainan darah yang diderita

Kelainan darah telah dicatat saat menggunakan clopidogrel. Gangguan koagulasi harus dipertimbangkan pada kasus dimana perpanjangan tromboplastin aktif sebagian (APTT) melekat atau tidak disertai perdarahan. Pasien yang terdiagnosis gangguan koagulopati harus dikontrol dan ditangani oleh dokter berpengalaman dan sebaiknya berhenti menggunakan clopidogrel.

Menggali stroke iskemik

Karena kurangnya data, rekomendasi sebaiknya tidak menggunakan Clopidogrel dalam 7 hari pertama setelah stroke karena iskemia akut.

Sitokrom P4502C19 (CYP2C19)

Farmakokinetik: Pada pasien dengan defisiensi enzim CYP2C19, Clopidogrel dengan dosis yang dianjurkan menghasilkan metabolit clopidogrel yang kurang aktif dan kurang efektif pada fungsi trombosit. Pengujian harus dilakukan untuk menentukan CYP2C19 pada setiap pasien.

Karena Clopidogrel sebagian dimetabolisme menjadi metabolit aktif oleh CYP2C19, penggunaan inhibitor enzim akan mengurangi konsentrasi metabolit metabolik clopidogrel. Keterlibatan klinis dari interaksi ini tidak diketahui secara pasti. Oleh karena itu, obat ini tidak boleh digunakan bersamaan dengan inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang.

Substrat CYP2C8

Berhati-hatilah saat menggunakan clopidogrel dengan obat yang dimetabolisme oleh CYP2C8.

Reaksi silang antara thienopyridin

Pasien perlu dinilai hipersensitivitasnya terhadap Thienopyridin (seperti clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) untuk mengetahui adanya reaksi alergi silang antara Thienopyridin. Thienopyricin dapat menyebabkan reaksi alergi ringan hingga berat seperti ruam, angioedema, atau reaksi darah silang seperti trombositopenia dan neutropenia. Pasien yang sebelumnya pernah mengalami reaksi alergi dan/atau hematologi terhadap Thienopyridin mungkin meningkatkan risiko reaksi serupa atau reaksi lain dengan Thienopyricin lain. Disarankan untuk memantau tanda-tanda hipersensitivitas pada pasien yang sudah mengetahui alergi terhadap thienopyrin.

gagal ginjal

Pengalaman terbatas pada pasien dengan gagal ginjal. Oleh karena itu harus berhati-hati saat menggunakan clopidogrel pada pasien ini.

Gagal hati

Pengalaman terbatas pada pasien dengan gagal hati rata-rata, yang keduanya mempunyai risiko pendarahan organ. Oleh karena itu harus berhati-hati saat menggunakan clopidogrel pada pasien ini.

Efek obat pada mengemudi dan mengoperasikan mesin

Clopidogrel tidak mempengaruhi atau diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.

Penggunaan obat-obatan bagi wanita pada masa kehamilan dan menyusui

Penggunaan obat-obatan untuk ibu hamil:

Studi tentang reproduksi dilakukan pada tikus dan kelinci dengan dosis hingga 500 dan 300 mg/kg/hari (65 dan 78 kali dosis harian yang direkomendasikan untuk orang dewasa per mg/m2 luas kulit tubuh), tidak mendeteksi bukti penurunan kesuburan atau keracunan kehamilan akibat clopidogrel. Namun, belum ada penelitian yang lengkap dan terkontrol secara ketat pada wanita hamil. Karena penelitian pada reproduksi hewan seringkali tidak diperkirakan dapat dipenuhi pada manusia, Clopidogrel hanya digunakan untuk wanita hamil jika memang diperlukan.

Gunakan obat untuk wanita menyusui:

Penelitian pada tikus menunjukkan Clopidogrel dan/atau metabolitnya diekskresikan ke dalam susu induk tikus. Tidak diketahui apakah Clopidogrel akan diekskresikan melalui ASI. Karena banyak obat diekskresikan dalam ASI dan karena kemampuannya menyebabkan reaksi berbahaya yang serius pada menyusui, perlu memutuskan atau berhenti menyusui atau berhenti minum obat, dengan mempertimbangkan pentingnya obat bagi ibu.

Obat interaktif

obat yang berisiko mengalami pendarahan: Meningkatkan risiko pendarahan karena efek sinergi dapat terjadi. Perhatian harus hati-hati bila digunakan secara bersamaan obat yang berisiko mengalami pendarahan.

Antikoagulan oral: sebaiknya tidak digunakan bersamaan clopidogrel dengan antikoagulan oral karena dapat meningkatkan aliran darah. Meskipun Clopidogrel dosis 75 mg/hari tidak mengubah farmakokinetik s-warfarin atau Inr (International Normaleded Ratio) pada pasien dengan pengobatan jangka panjang dengan warfarin, penggunaan clopidogrel dengan warfarin meningkatkan risiko perdarahan karena dampak independen pada hemostasis. Penghambat glikoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan Glikoprotein IIB/IIIA inhibitor.

Asam asetilsalisilat (ASA): ASA tidak mengubah kemampuan menghambat pengumpulan trombosit karena ADP Clopidogrel. Namun penggunaan simultan dengan ASA 500 mg 2 kali/hari selama 1 hari tidak meningkatkan perpanjangan waktu perdarahan akibat clopidogrel secara signifikan. Interaksi farmakologis antara clopidogrel dan asam asetilsalisilat dapat terjadi dan meningkatkan risiko perdarahan. Oleh karena itu, perlu berhati-hati bila digunakan secara kombinasi. Namun, koordinasi clopidogrel dan ASA telah ditetapkan untuk digunakan secara bersamaan hingga 1 tahun.

Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada orang sehat, penggunaan kombinasi dengan clopidogrel menunjukkan tidak perlunya mengubah dosis heparin atau mengubah efek heparin pada pembekuan darah. Penggunaan simultan dengan heparin tidak mempengaruhi penghambatan pengumpulan trombosit akibat clopidogrel. Interaksi farmakologis antara clopidogrel dan heparin dapat terjadi dan meningkatkan risiko perdarahan. Oleh karena itu, perlu berhati-hati bila digunakan secara kombinasi.

Kelarutan darah: Keamanan saat menggunakan clopidogrel, obat fibrin dan heparin spesifik atau non-spesifik yang telah dievaluasi pada pasien dengan infark miokard akut. Tingkat perdarahan klinis serupa dengan ketika obat trombosis dan heparin digunakan bersamaan dengan ASA.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID): Dalam studi klinis yang dilakukan pada orang sehat, penggunaan clopidogrel dengan naproxen meningkatkan kehilangan lambung yang tersembunyi. Namun, karena kurangnya studi interaktif dengan NSAID lain, tidak jelas apakah kombinasi ini akan meningkatkan risiko pendarahan lambung pada semua NSAID. Oleh karena itu harus hati-hati bila digunakan bersamaan dengan clopidogrel dengan NSAID termasuk inhibitor COX-2. Inhibitor Rehabilitasi Serotonin Selektif (SSRI): Karena SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, harus berhati-hati saat menggunakan SSRI dengan clopidogrel.

Pengobatan simultan lainnya: Clopidogrel dimetabolisme sebagian menjadi metabolit aktif oleh CYP2C19, sehingga penggunaan inhibitor aktif enzim ini akan mengurangi konsentrasi zat metabolik yang aktif dari clopidogrel. Keterlibatan klinis dari interaksi ini tidak diketahui secara pasti. Oleh karena itu, obat ini tidak boleh digunakan bersamaan dengan inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang.

Inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang, seperti omeprazol dan Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazole, Fluconazol, Ticlopidine, Carbamazepin dan Efavirenz.

Inhibitor pompa proton (PPI): Omeprazol 80 mg sekali sehari atau bersamaan dengan clopidogrel atau 12 jam antara penggunaan dua obat yang mengurangi konsentrasi metabolit 45% (dosis muatan) dan 40% (dosis pemeliharaan). Penurunan ini dikaitkan dengan pengurangan inhibitor agregasi trombosit sebesar 39% (dosis muatan) dan 21% (dosis pemeliharaan). Esomeprazol dikatakan memiliki interaksi yang sama dengan Clopidogrel.

Menurut penelitian baik yang diamati maupun secara klinis, data belum menyepakati efek klinis interaksi farmakokinetik/farmakokinetik untuk efek utama pada jantung. Oleh karena itu sebaiknya tidak digunakan bersamaan dengan omeprazol atau esomeprazol.

Penurunan konsentrasi metabolik yang signifikan telah dicatat dengan Pantoprazol atau Lansoprazol. Konsentrasi metabolit plasma mengalami penurunan 20% (loaded dose) dan penurunan 14% (maintenance dose) selama masa pengobatan bersama dengan pantoprazol 80 mg x 1 kali/hari. Hal ini terkait dengan penurunan rata-rata penghambat agregasi trombosit masing-masing sebesar 15% dan 11%. Hasil ini menunjukkan bahwa Clopidogrel dapat digunakan dengan Pantoprazol.

Tidak ada bukti bahwa obat lain mengurangi asam lambung seperti obat yang mencegah penurunan reseptor atau antasida yang berhubungan dengan efek anti-dumping clopidogrel.

Obat lain: Sejumlah studi klinis lain telah dilakukan dengan clopidogrel dan obat lain yang digunakan untuk mensurvei kemampuan interaksi farmakokinetik dan farmakokinetik. Tidak ada interaksi farmakologis klinis bila clopidogrel digunakan bersamaan dengan Atenolol, Nifedipin, atau keduanya Atenolol dan Nifedipine. Selain itu, aktivitas farmakologi Clopidogrel tidak terpengaruh secara signifikan bila digunakan bersamaan dengan fenobarbital, simetidin atau estrogen.

Farmakokinetik Digor dari Digoxin atau Teofilin tidak berubah bila digunakan dalam kombinasi dengan clopidogrel. Antasida tidak mengubah tingkat penyerapan clopidogrel.

Data dari penelitian Caprie menunjukkan bahwa Phenytoin dan Tolbutamid dimetabolisme oleh CYP2C9 sehingga dapat digunakan secara aman dengan Clopidogrel.

Obat metabolik oleh CYP2C8: Clopidogrel meningkatkan tingkat repaglinid pada sukarelawan sehat. Studi in vitro menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi repaglinid disebabkan oleh metabolisme glukuronid clopidogrel yang menghambat CYP2C8. Karena risiko peningkatan konsentrasi plasma, berhati-hatilah jika menggunakan clopidogrel secara bersamaan dengan obat yang dimetabolisme terutama oleh CYP2C8 (misalnya repaglinid, paclitaxel).