Univixin Clopidogrel 75mg Korea United zmniejsza zdarzenia spowodowane miażdżycą (3 blistry x 10 tabletek)

W przypadku pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym klopidogrel wykazuje działanie zmniejszające współczynnik śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz zmniejszający częstość zgonów z powodu zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Korzyści te nie są znane u pacjentów poddawanych operacji kształtowania naczyń metodą surowego kształtowania naczyń.

Farmakologia

Klopidogrel jest pochodną tienopirydyny i ma działanie farmakologiczne podobne do tyklopidyny, która jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prekursorem (prolekiem) powodującym hamowanie płytek krwi w zależności od metabolizmu w wątrobie do aktywnych metabolitów tiolowych.

Metabolizm biologiczny przebiega w 2 etapach: Klopidogrel jest początkowo utleniany do metabolitów pośrednich, 2-okso-klopidogrelu, a następnie przekształcany do aktywnych metabolitów tiolowych. Ścieżka metaboliczna związana z niektórymi ienzymami cytochromu P450 (takimi jak CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Klopidogrel jest inhibitorem receptora adenozynodifosforanu (receptor ADP), aktywnymi metabolitami klopidogrelu selektywnie i nie konkurującymi z niskim powinowactwem do pozycji P2Y12 receptora ADP na powierzchni płytek krwi, hamując w ten sposób wiązanie ADP z receptorami i prowadząc do inhibitorów kompleksu glikoproteiny GPIB/III-III. Konieczne jest przyłączenie fibrynogenu płytkowego w celu hamowania agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje także skoncentrowane uwalnianie nasion (zawierających ADP, wapń i serotoninę) płytek krwi poprzez pośredników ADP i kulki Alfa (zawierające fibrynogen i trombospondynę), które zawierają substancje wzmagające agregację płytek krwi. Platazy kontaktują się z klopidogrelem w celu podtrzymania końca życia płytek krwi (7 - 10 dni). W odróżnieniu od aspiryny, klopidogrel i tiklopidyna hamują inaktywowaną cyklooksygenazę przygotowującą płytki krwi, zapobiegając syntezie prostaglandyny i tromboksanu A. Przy stosowaniu klopidogrelu w dawce dziennej 75 mg, hamujący efekt treningu płytek krwi pojawia się już pierwszego dnia leczenia i osiąga 40-60% hamowania na stabilnym poziomie przez około 3-7 dni. Po odstawieniu leku zatrzymanie płytek krwi i czas krwawienia powracają do pierwotnego poziomu w ciągu 5 dni.

Farmakokinetyka dynamiczna

Klopidogrel wchłania się szybko i niecałkowicie wchłania się po podaniu doustnym, wchłaniając co najmniej 50%. Podczas przyjmowania dawki 75 mg klopidogrelu stężenie klopidogrelu w osoczu po 2 godzinach jest bardzo niskie, zwykle poniżej granicy ilościowej (0,00025 mg/litr). Najwyższe stężenie głównych metabolitów klopidogrelu w osoczu (przewodnik kwasu karboksylowego nie jest aktywny w agregacji płytek krwi) wynosi 3 mg/litr po 1 godzinie od wypicia.

Klopidogrel jest prekursorem i jest metabolizowany w wątrobie, głównie do pochodnych kwasu karboksylowego, które są nieaktywnymi metabolitami. Metabolizowany w wątrobie przez ienzym cytochromu P450, w tym CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktywny metabolit jest pochodną tiolową, ale jest bardzo niestabilny po oddzieleniu się od osocza. Klopidogrel i główne metabolity związane z wysokimi proporcjami białek osocza (98% i 94%).

Klopidogrel i jego metabolity są wydalane z moczem i kałem. Około 50% dawek doustnych jest wydalane z moczem, a 46% z kałem. Połowa wydalania metabolitów następuje po 8 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki i dawkę powtarza się.

Badania farmakokinetyki głównych metabolitów pokazują, że pokarm nie ma wpływu na biodostępność klopidogrelu.

Zaburzenia układu odpornościowego: Przekrojowa reakcja pomiędzy tienopirydyną (taką jak tyklopidyna, prasugrel).

Zwróć uwagę lekarza na niepożądane skutki stosowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w następujących przypadkach:

Zaburzenia krwi i hematologiczne

Ze względu na ryzyko krwawienia i niepożądanych skutków dla hematologii, oznaczenie składu krwi i/lub inne odpowiednie badania należy przeprowadzić natychmiast, jeśli objawy kliniczne wskazują na wzmożony krwotok w trakcie leczenia. Podobnie jak inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zwiększonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych chorób oraz u pacjentów leczonych kwasem acetylosalicylowym (ASA), heparyną, glikoproteiną IIB/IIIA lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym inhibitorami COX-2, lekami uspokajającymi z inhibitorami selekcji serotoniny (SSRI) lub innymi lekami związanymi z ryzykiem krwawienia, takimi jak pentoksyfilina. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów krwawień, w tym krwawień ukrytych, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po zabiegach inwazyjnych lub operacjach serca. Klopidogrelu nie należy stosować jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to nasilić krwawienie.

Jeśli pacjent musi zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu i chwilowo nie potrzebuje efektu przeciwdziałającego agregacji płytek krwi, należy zaprzestać stosowania klopidogrelu na 7 dni przed zabiegiem. Pacjenci powinni poinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu przed planowanym zabiegiem chirurgicznym i przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy zachować ostrożność podczas stosowania go u pacjentów z ranami skłonnymi do krwawień (szczególnie w żołądku i oku wewnętrznym).

Należy wiedzieć, że zatrzymanie krwawienia podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) może zająć więcej czasu niż zwykle i powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe krwawienia (miejsce i czas).

Przedmiot trombocytopenii (TTP)

Odnotowano krwotok krwotoczny (TTP), ale bardzo rzadko po zastosowaniu klopidogrelu, czasami tylko po krótkim czasie leczenia. Zjawisko to objawia się małopłytkowością i niedokrwistością mikrochemiczną, której towarzyszą objawy nerwowe, zaburzenia czynności nerek lub gorączka. Krwotok małopłytkowy jest stanem śmiertelnym wymagającym szybkiego leczenia, w tym metod separacji osocza.

Cierpią na krwawe zaburzenia

Podczas stosowania klopidogrelu odnotowano przypadki krwawień. Zaburzenie krzepnięcia należy wziąć pod uwagę w przypadkach, gdy tromboplastyna jest częściowo aktywna (APTT) z towarzyszącym krwawieniem. Pacjenci, u których zdiagnozowano zaburzenia koagulopatii, muszą być kontrolowani i leczeni przez doświadczonych lekarzy oraz powinni zaprzestać stosowania klopidogrelu.

Wykopywanie udaru niedokrwiennego

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania klopidogrelu w ciągu pierwszych 7 dni po udarze z powodu ostrego niedokrwienia.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

Farmakokinetyka: U pacjentów z niedoborem enzymu CYP2C19, klopidogrel w zalecanej dawce powoduje wytwarzanie mniej aktywnych metabolitów klopidogrelu i jest mniej skuteczny w funkcjonowaniu płytek krwi. Należy przeprowadzić badania w celu określenia CYP2C19 u każdego pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo metabolizowany do aktywnego metabolitu przez CYP2C19, stosowanie inhibitorów enzymów zmniejszy stężenie metabolitów metabolicznych klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest pewne. Dlatego nie należy go stosować jednocześnie z silnymi lub średnimi inhibitorami CYP2C19.

substrat CYP2C8

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klopidogrelu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8.

Reakcje krzyżowe pomiędzy tienopirydyną

Należy zbadać pacjentów pod kątem nadwrażliwości na tienopirydynę (taką jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel) w celu odnotowania krzyżowych reakcji alergicznych pomiędzy tienopirydyną. Tienopirycyna może powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne i (lub) hematologiczne na tienopirydynę, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia podobnych reakcji lub innych reakcji w przypadku stosowania innej tienopirycyny. Zaleca się monitorowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów, u których występuje już alergia na tienopirynę.

niewydolność nerek

Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania klopidogrelu u tych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Doświadczenie w leczeniu pacjentów ze średnią niewydolnością wątroby, która stwarza ryzyko krwawienia do narządów, jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania klopidogrelu u tych pacjentów.

Wpływ leku na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Klopidogrel nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Używanie narkotyków przez kobiety w ciąży i karmiące piersią

Używanie narkotyków przez kobiety w ciąży:

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono na szczurach i królikach przy dawce do 500 i 300 mg/kg/dobę (65 i 78-krotność zalecanej dawki dobowej dla dorosłych w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni skóry), nie znaleziono dowodów na zmniejszenie płodności ani zatrucie w ciąży spowodowane klopidogrelem. Brak jest jednak pełnych i ściśle kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ często nie przewiduje się, że badania na zwierzętach dotyczące reprodukcji zostaną przeprowadzone u ludzi, klopidogrel stosuje się u kobiet w ciąży tylko wówczas, gdy jest to naprawdę konieczne.

Stosuj leki dla kobiet karmiących piersią:

Badania na szczurach wykazały, że klopidogrel i/lub jego metabolity przenikają do mleka matki myszy. Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i ze względu na możliwość wywoływania poważnych, szkodliwych reakcji podczas karmienia piersią, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Lek interaktywny

leki zagrożone krwawieniem: Może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku efektu synergii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków stwarzających ryzyko krwawienia.

Doustny lek przeciwzakrzepowy: nie należy stosować klopidogrelu jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może on zwiększać przepływ krwi. Chociaż klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie zmienia farmakokinetyki s-warfaryny ani Inr (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) u pacjentów długoterminowo leczonych warfaryną, stosowanie klopidogrelu z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę. Inhibitory glikoproteiny IIB/IIIA: Klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących glikoproteinę IIB/IIIA inhibitory.

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie zmienia zdolności hamowania gromadzenia się płytek krwi ze względu na ADP klopidogrelu. Jednakże jednoczesne stosowanie z 500 mg ASA 2 razy/dobę przez 1 dzień nie powoduje istotnego wydłużenia czasu krwawienia wywołanego klopidogrelem. Może wystąpić interakcja farmakologiczna pomiędzy klopidogrelem i kwasem acetylosalizylowym, zwiększająca ryzyko krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania w połączeniu. Jednakże zalecono jednoczesne stosowanie klopidogrelu i ASA przez okres do 1 roku.

Heparyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że stosowanie w skojarzeniu z klopidogrelem nie wymaga zmiany dawek heparyny ani wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie z heparyną nie wpływa na hamowanie gromadzenia się płytek krwi przez klopidogrel. Może wystąpić interakcja farmakologiczna pomiędzy klopidogrelem i heparyną, zwiększająca ryzyko krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.

Rozpuszczalność we krwi: Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu, swoistych lub nieswoistych leków fibrynowych i heparynowych, które oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość krwawień klinicznych jest podobna jak w przypadku jednoczesnego stosowania leków na zakrzepicę i heparyny z ASA.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych osobach wykazano, że stosowanie klopidogrelu z naproksenem zwiększa ukrytą utratę żołądka. Jednakże ze względu na brak interaktywnych badań z innymi NLPZ nie jest jasne, czy to połączenie zwiększa ryzyko krwawienia z żołądka w przypadku wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania klopidogrelu w skojarzeniu z NLPZ, w tym inhibitorami COX-2. Selektywne inhibitory rehabilitacji serotoniny (SSRI): Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas stosowania SSRI z klopidogrelem.

Inne jednoczesne leczenie: Klopidogrel jest częściowo metabolizowany do aktywnych metabolitów przez CYP2C19, dlatego stosowanie aktywnych inhibitorów tego enzymu zmniejszy stężenie substancji metabolicznych aktywnych dla klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest pewne. Dlatego nie należy go stosować jednocześnie z silnymi lub średnimi inhibitorami CYP2C19.

Silne lub średnie inhibitory CYP2C19, takie jak omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (PPI): Omeprazol 80 mg raz na dobę lub w tym samym czasie z klopidogrelem lub 12 godzin pomiędzy zastosowaniem dwóch leków zmniejszających stężenie metabolitów 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek ten jest związany z redukcją o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) inhibitorów agregacji płytek krwi. Mówi się, że esomeprazol ma taką samą interakcję z klopidogrelem.

Z badań zarówno obserwowanych, jak i klinicznych wynika, że ​​dane nie są zgodne co do klinicznego wpływu interakcji farmakokinetycznych/farmakokinetycznych na główne skutki dla serca. Dlatego nie należy go stosować jednocześnie z omeprazolem lub esomeprazolem.

W przypadku stosowania pantoprazolu i lansoprazolu odnotowano istotne zmniejszenie stężenia metabolicznego. Stężenie metabolitów w osoczu zmniejsza się o 20% (dawka nasycająca) i zmniejsza się o 14% (dawka podtrzymująca) w trakcie leczenia pantoprazolem 80 mg x 1 raz/dobę. Wiąże się to z redukcją średniego inhibitora agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Wynik ten pokazuje, że klopidogrel można stosować z pantoprazolem.

Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego, np. leki zapobiegające obniżeniu poziomu receptorów lub leki zobojętniające sok żołądkowy związane z działaniem antydumpingowym klopidogrelu.

Inne leki: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami stosowanymi w celu zbadania możliwości interakcji farmakokinetycznych i farmakokinetycznych. Nie ma klinicznych interakcji farmakologicznych podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub obydwoma lekami: atenololem i nifedypiną. Co więcej, działanie farmakologiczne klopidogrelu nie ulega istotnej zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania z fenobarbitalem, cymetydyną lub estrogenem.

Farmakokinetyka digoksyny i teofiliny Digor nie zmienia się w przypadku stosowania w skojarzeniu z klopidogrelem. Leki zobojętniające nie zmieniają poziomu wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badań Caprie pokazują, że fenytoina i tolbutamid są metabolizowane przez CYP2C9, co można bezpiecznie stosować z klopidogrelem.

Leki metabolizowane przez CYP2C8: Klopidogrel zwiększa poziom repaglinidu u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazują, że zwiększone stężenie repaglinidu wynika z metabolizmu glukuronidów klopidogrelu hamującego CYP2C8. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia klopidogrelu w osoczu należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie klopidogrel z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel).