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Farmacologia

O clopidogrel é uma estrutura derivada da tienopiridina e tem efeito farmacológico semelhante ao da ticlopidina, que é um inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel é um precursor (Pró-droga) com efeito de inibição das plaquetas, dependendo do metabolismo no fígado, em metabólitos tiol ativos.

O metabolismo biológico ocorre através de 2 etapas: O clopidogrel é inicialmente oxidado em metabólitos intermediários, 2-oxo-clopidogrel, e depois convertido em metabólitos tiol ativos. A via metabólica associada a algumas enzimas é o citocromo P450 (como CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

O clopidogrel é um inibidor do receptor de difosfato de adenosina (receptor de ADP), metabólitos ativos do clopidogrel seletivamente e não competindo com baixa afinidade com a posição P2Y12 do receptor de ADP na superfície das plaquetas, inibindo assim a ligação do ADP às plaquetas. receptores e levando a inibidores do complexo glicoproteína GPIIB/III -III É necessário anexar fibrinogênio plaquetário para inibir a agregação plaquetária. O clopidogrel também inibe a liberação concentrada de sementes (contendo ADP, cálcio e serotonina) de plaquetas através de intermediários ADP e esferas Alfa (contendo fibrinogênio e trombospondina), que contêm substâncias que aumentam a agregação plaquetária. As platases estão em contato com o Clopidogrel para manter o fim da vida das plaquetas (7 a 10 dias). Ao contrário da aspirina, o clopidogrel e a ticlopidina inibem a ciclooxigenase inativada do treinamento plaquetário para prevenir a síntese de prostaglandina e tromboxano A.

Ao tomar dose diária clopidogrel 75 mg, o efeito inibitório do treinamento plaquetário aparece no primeiro dia de tratamento e atinge 40-60% de inibição em um nível estável de cerca de 3-7 dias. Após a interrupção do medicamento, a parada das plaquetas e o tempo de sangramento retornam ao nível original em 5 dias.

Farmacocinética dinâmica

O clopidogrel é absorvido de forma rápida e incompleta por via oral, absorvendo pelo menos 50%. Ao tomar a dose de 75 mg de clopidogrel, a concentração plasmática de clopidogrel 2 horas após a administração é muito baixa, geralmente abaixo do limite quantitativo (0,00025 mg/litro). A maior concentração dos principais metabólitos no plasma do clopidogrel (o condutor do ácido carboxílico não é ativo para agregação plaquetária) é de 3 mg/litro 1 hora após a ingestão.

O clopidogrel é um precursor e é metabolizado pelo fígado, principalmente em derivados do ácido carboxílico que são metabólitos inativos. Metabolizado pelo fígado pela isenzima citocromo P450 incluindo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. O metabólito ativo é um derivado tiol, mas é muito instável se separado do plasma. Clopidogrel e principais metabólitos associados a proteínas plasmáticas de alta proporção (98% e 94%).

O clopidogrel e seus metabólitos são eliminados pela urina e fezes. Cerca de 50% das doses orais são eliminadas pela urina e 46% excretadas pelas fezes. Metade da excreção dos metabólitos ocorre 8 horas após a administração da dose única e a dose é repetida.

A pesquisa farmacocinética dos principais metabólitos mostra que a biodisponibilidade do Clopidogrel não é afetada pelos alimentos.

Os distúrbios do sistema imunológico: A reação transversal entre a tienopiridina (como ticlopidina, prasugrel).

Observe o médico efeitos indesejáveis ​​ao usar a droga.

Tenha cautela ao usar

é preciso ter muito cuidado ao tomar o medicamento para pacientes nos seguintes casos:

Distúrbios sanguíneos e hematológicos

Devido ao risco de sangramento e efeitos indesejados na hematologia, a determinação da fórmula sanguínea e/ou outros testes apropriados devem ser realizados imediatamente se os sintomas clínicos sugerirem aumento da hemorragia durante o tratamento. Como outros antiplaquetários, o Clopidogrel deve ser usado com cautela em pacientes com risco de aumento de sangramento devido a trauma, cirurgia ou outras doenças e em pacientes tratados com ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, glicoproteína IIB/IIIA ou anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores da COX-2, medicamentos de reconciliação com inibidores da serotonina (ISRS) ou outros medicamentos relacionados ao risco de sangramento, como a pentoxifilina. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a quaisquer sinais de sangramento, incluindo sangramento oculto, especialmente nas primeiras semanas de tratamento e/ou após a realização de procedimentos ou cirurgias invasivas ao coração. O clopidogrel não deve ser usado simultaneamente com medicamentos anticoagulantes orais porque pode aumentar o sangramento.

Se o paciente for submetido a uma cirurgia e não necessitar temporariamente de efeito antiagregante plaquetário, o Clopidogrel deve interromper o uso de Clopidogrel 7 dias antes da cirurgia. Os pacientes devem notificar o médico e o dentista se estiverem tomando clopidogrel antes de qualquer cirurgia ser planejada e antes de usar qualquer novo medicamento. O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser cauteloso quando usado em pacientes com feridas que tendem a sangrar (especialmente no estômago e no olho interno).

Os pacientes devem estar cientes de que pode levar mais tempo do que o normal para parar o sangramento ao usar clopidogrel (isolado ou em combinação com AAS) e devem notificar qualquer sangramento anormal (local ou hora) ao médico.

Objeto de trombocitopenia (TTP)

Hemorragia hemorrágica (PTT) foi registrada, mas muito rara, após o uso de Clopidogrel, às vezes apenas após um curto período de medicação. Este fenômeno se manifesta por trombocitopenia e anemia microquímica acompanhada de manifestações nervosas, disfunção renal ou febre. A hemorragia trombocitopênica é uma condição fatal que requer tratamento oportuno, incluindo métodos de separação de plasma.

Distúrbios sangrentos estão sofrendo

Foram registrados distúrbios hemorrágicos com o uso de clopidogrel. O distúrbio de coagulação deve ser considerado nos casos em que a extensão da tromboplastina está parcialmente ativa (TTPA) aderida ou não acompanhada de sangramento. Os pacientes que foram diagnosticados com distúrbios de coagulopatia devem ser controlados e tratados por médicos experientes e devem parar de usar clopidogrel.

AVC isquêmico escavante

Devido à falta de dados, as recomendações não devem ser usadas Clopidogrel nos primeiros 7 dias após o AVC devido à isquemia aguda.

Citocromo P4502C19 (CYP2C19)

Farmacocinética: Em pacientes com deficiência da enzima CYP2C19, o Clopidogrel com a dose recomendada produz metabólitos menos ativos do clopidogrel e é menos eficaz na função plaquetária. Os testes devem ser testados para determinar o CYP2C19 em cada paciente.

Como o Clopidogrel é parcialmente metabolizado em um metabólito ativo pelo CYP2C19, o uso de inibidores enzimáticos reduzirá a concentração de metabólitos metabólicos do clopidogrel. O envolvimento clínico desta interação não é certo. Portanto, não deve ser usado simultaneamente com inibidores fortes ou médios do CYP2C19.

Substrato CYP2C8

Tenha cuidado ao usar clopidogrel com medicamentos metabolizados pelo CYP2C8.

Reações cruzadas entre tienopiridina

Os pacientes precisam ser avaliados quanto à hipersensibilidade à tienopiridina (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) para observar as reações alérgicas cruzadas entre a tienopiridina. A tienopiricina pode causar reações alérgicas leves a graves, como erupção cutânea, angioedema ou reações sanguíneas cruzadas, como trombocitopenia e neutropenia. Pacientes que já tiveram reações alérgicas e/ou hematológicas a uma tienopiridina podem aumentar o risco de reações semelhantes ou outras reações com outra tienopiricina. Recomenda-se monitorar os sinais de hipersensibilidade em pacientes que já conhecem alergia à tienopirina.

insuficiência renal

A experiência é limitada em pacientes com insuficiência renal. Portanto, deve-se ter cautela ao usar clopidogrel nesses pacientes.

Insuficiência hepática

A experiência é limitada em pacientes com insuficiência hepática média, o que representa risco de sangramento de órgãos. Portanto, deve-se ter cautela ao usar clopidogrel nesses pacientes.

O efeito do medicamento ao dirigir e operar máquinas

O clopidogrel não afeta ou é insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso de medicamentos para mulheres durante a gravidez e lactação

Uso de medicamentos para mulheres grávidas:

Estudos sobre reprodução são realizados em ratos e coelhos com dose de até 500 e 300 mg/kg/dia (65 e 78 vezes a dose diária recomendada para adultos por mg/m2 de área de pele corporal), não detectando evidências de diminuição da fertilidade ou intoxicação na gravidez devido ao clopidogrel. No entanto, não existem estudos completos e rigorosamente controlados em mulheres grávidas. Como muitas vezes não há previsão de realização de estudos de reprodução animal em humanos, o Clopidogrel só é usado em mulheres grávidas quando é realmente necessário.

Use medicamentos para mulheres que amamentam:

Estudos em ratos mostram que o Clopidogrel e/ou seus metabólitos são excretados no leite materno de camundongos. Não se sabe se o Clopidogrel será excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido à capacidade de causar reações prejudiciais graves à amamentação, é necessário decidir entre interromper a amamentação ou parar de tomar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Medicamento interativo

medicamentos com risco de sangramento: pode ocorrer aumento do risco de sangramento devido ao efeito de sinergias. Deve-se ter cuidado ao usar simultaneamente medicamentos com risco de sangramento.

Anticoagulante oral: não deve ser usado simultaneamente o clopidogrel com anticoagulantes orais porque pode aumentar o fluxo sanguíneo. Embora o Clopidogrel na dose de 75 mg/dia não altere a farmacocinética da s-varfarina ou o Inr (International Normaled Ratio) em pacientes com tratamento prolongado com varfarina, o uso de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao impacto independente na hemostasia. Inibidores IIB/IIIA.

Ácido acetilsalicílico (AAS): O AAS não altera a capacidade de inibir a coleta de plaquetas devido ao ADP do Clopidogrel. Entretanto, o uso simultâneo com 500 mg de AAS 2 vezes/dia durante 1 dia não aumenta significativamente a extensão do tempo de sangramento causado pelo clopidogrel. Pode ocorrer interação farmacológica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalisílico e aumentar o risco de sangramento. Portanto, é necessário ter cautela quando usado em combinação. No entanto, a coordenação de clopidogrel e AAS foi designada para uso simultâneo por até 1 ano.

Heparina: Em estudo clínico realizado em pessoas saudáveis, o uso em combinação com clopidogrel não mostra necessidade de alterar as doses de heparina ou alterar os efeitos da heparina na coagulação sanguínea. O uso simultâneo com heparina não afeta a inibição da coleta plaquetária devido ao clopidogrel. Pode ocorrer interação farmacológica entre clopidogrel e heparina e aumentar o risco de sangramento. Portanto, é necessário ter cautela quando usado em combinação.

Solubilidade sanguínea: Segurança no uso de clopidogrel, medicamentos específicos ou inespecíficos de fibrina e heparina que foram avaliados em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A taxa de sangramento clínico é semelhante a quando os medicamentos para trombose e heparina são usados ​​simultaneamente com AAS.

Antiinflamatórios não esteróides (AINE): Em um estudo clínico realizado em pessoas saudáveis, o uso de clopidogrel com naproxeno aumenta a perda gástrica oculta. No entanto, devido à falta de estudos interactivos com outros AINEs, não está claro se esta combinação aumentará o risco de hemorragia gástrica em todos os AINEs. Portanto, deve-se ter cuidado quando usado em combinação com clopidogrel com AINEs, incluindo inibidores da COX-2. Inibidores Seletivos da Reabilitação da Serotonina (ISRS): Como os ISRS afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, deve-se ter cautela ao usar ISRS com clopidogrel.

Outro tratamento simultâneo: O clopidogrel é parcialmente metabolizado em metabólitos ativos pelo CYP2C19, portanto o uso de inibidores ativos desta enzima reduzirá a concentração de substâncias metabólicas ativas do clopidogrel. O envolvimento clínico desta interação não é certo. Portanto, não deve ser usado simultaneamente com inibidores fortes ou médios do CYP2C19.

Inibidores fortes ou médios do CYP2C19, como omeprazol e Esomeprazol, Fluvoxamina, Fluoxetina, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidina, Carbamazepina e Efavirenz.

Inibidores da bomba de prótons (IBP): Omeprazol 80 mg uma vez ao dia ou ao mesmo tempo com clopidogrel ou 12 horas entre o uso de dois medicamentos que reduzem a concentração de metabólitos 45% (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). Esta diminuição está associada a uma redução de 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção) dos inibidores da agregação plaquetária. Diz-se que o esomeprazol tem a mesma interação com o clopidogrel.

De acordo com estudos observados e clínicos, os dados não concordam sobre os efeitos clínicos das interações farmacocinéticas/farmacocinéticas para os principais efeitos no coração. Portanto, não deve ser usado simultaneamente com omeprazol ou esomeprazol.

A redução significativa da concentração metabólica foi registrada com Pantoprazol ou Lansoprazol. A concentração plasmática de metabólitos apresenta diminuição de 20% (dose de carga) e diminuição de 14% (dose de manutenção) durante o período de tratamento junto com pantoprazol 80 mg x 1 vez/dia. Isto está relacionado com a redução do inibidor médio da agregação plaquetária, respectivamente, 15% e 11% respectivamente. Este resultado mostra que o Clopidogrel pode ser usado com Pantoprazol.

There is no evidence that other drugs reduce stomach acid such as drugs that prevent lowering receptors or antacids related to clopidogrel's anti -dumping effect.

Other drugs: A number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other medications used to survey pharmacokinetical and pharmacokinetic interaction capabilities. Não há interação clínica farmacológica quando o clopidogrel é usado simultaneamente com Atenolol, Nifedipina ou ambos Atenolol e Nifedipina. Além disso, a atividade farmacológica do Clopidogrel não é significativamente afetada quando usado simultaneamente com fenobarbital, cimetidina ou estrogênio. A farmacocinética Digor da Digoxina ou Teofilina não é alterada quando usada em combinação com clopidogrel. Os antiácidos não alteram o nível de absorção do clopidogrel.

Dados de estudos Caprie mostram que a Fenitoína e a Tolbutamida são metabolizadas pelo CYP2C9 que pode ser usado com segurança com o Clopidogrel.

Medicamentos metabólicos pelo CYP2C8: O Clopidogrel aumenta o nível de repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro mostram que o aumento da concentração de repaglinida se deve ao facto de o metabolismo dos glucuronídeos do clopidogrel inibir o CYP2C8. Devido ao risco de aumento das concentrações plasmáticas, é prudente usar simultaneamente o clopidogrel com medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).