Унивиксин Клопидогрел 75 мг Korea United снижает риск осложнений, вызванных атеросклерозом (3 блистера по 10 таблеток)

Для пациентов с острым коронарным синдромом клопидогрел демонстрирует эффект снижения уровня смертности по любой причине и снижения частоты сочетанных смертей из-за инфаркта миокарда или инсульта. Эти преимущества неизвестны у пациентов, перенесших необработанную операцию по формированию сосудов.

Фармакокология

Клопидогрель представляет собой производное тиенопиридина по структуре и фармакологическому эффекту, сходному с тиклопидином, который является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является предшественником (пролекарством) с эффектом ингибирования тромбоцитов в зависимости от метаболизма в печени в активные тиоловые метаболиты.

Биологический метаболизм происходит в 2 этапа: клопидогрел первоначально окисляется до промежуточных метаболитов, 2-оксоклопидогреля, затем превращается в активные тиоловые метаболиты. Метаболический путь, связанный с некоторыми изоферментами цитохрома P450 (такими как CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Клопидогрел является ингибитором аденозиндифосфатных рецепторов (рецептор АДФ), активными метаболитами клопидогреля, селективно и не конкурирующими с низким сродством к положению P2Y12 рецептора АДФ на поверхности тромбоцитов, таким образом ингибируя Прикрепление АДФ к рецепторам и образование ингибиторов гликопротеинового комплекса GPIIB/III-III. Для ингибирования агрегации тромбоцитов необходимо присоединить фибриноген тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует высвобождение концентрированных семян (содержащих АДФ, кальций и серотонин) тромбоцитами через посредники АДФ и гранулы Альфа (содержащие фибриноген и тромбоспондин), которые содержат вещества, усиливающие агрегацию тромбоцитов. Платазы контактируют с клопидогрелом для поддержания конца жизни тромбоцитов (7 – 10 дней). В отличие от аспирина, клопидогрел и тиклопидин ингибируют инактивированную тренирующую тромбоциты циклооксигеназу, предотвращая синтез простагландина и тромбоксана А.При приеме клопидогреля в суточной дозе 75 мг ингибирующий эффект тренировки тромбоцитов проявляется уже в первый день лечения и достигает 40-60% ингибирования при стабильном уровне около 3-7 дней. После прекращения приема препарата остановка тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в течение 5 дней.

Динамическая фармакокинетика

Клопидогрел всасывается быстро и при неполном приеме внутрь, всасываясь не менее 50%. При приеме клопидогрела в дозе 75 мг концентрация клопидогрела в плазме через 2 часа после приема очень низкая, обычно ниже количественного предела (0,00025 мг/л). Самая высокая концентрация основных метаболитов в плазме клопидогреля (проводник карбоновой кислоты, не активен в отношении агрегации тромбоцитов) составляет 3 мг/л через 1 час после употребления.

Клопидогрель является предшественником и метаболизируется через печень, преимущественно в производные карбоновой кислоты, являющиеся неактивными метаболитами. Метаболизируется в печени изоферментом цитохрома P450, включая CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Активный метаболит представляет собой производное тиола, но он очень нестабилен при выделении из плазмы. Клопидогрел и основные метаболиты, связанные с высоким содержанием белков плазмы (98% и 94%).

Клопидогрел и метаболиты выводятся через мочу и кал. Около 50% пероральных доз выводится через мочу и 46% - с калом. Половина выведения метаболитов происходит через 8 часов после приема однократной дозы и повторного приема дозы.

Исследование фармакокинетики основных метаболитов показывает, что на биодоступность клопидогрела прием пищи не влияет.

Нарушения со стороны иммунной системы: Поперечная реакция между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Обратите внимание врача на нежелательные эффекты при применении препарата.

Соблюдать осторожность при применении

Необходимо соблюдать особую осторожность при приеме препарата пациентам в следующих случаях:

Кровь и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и нежелательного воздействия на гематологию определение формулы крови и/или другие соответствующие тесты следует провести немедленно, если клинические симптомы предполагают усиление кровотечения во время лечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с риском повышенного кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других заболеваний, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), гепарин, гликопротеин IIB/IIIA или нестероидные противовоспалительные препараты, включая ингибиторы ЦОГ-2, средства для подавления селекции серотонина (СИОЗС) или другие препараты, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Пациентов следует тщательно контролировать при любых признаках кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после выполнения кардиоинвазивных процедур или хирургических операций. Клопидогрел не следует применять одновременно с пероральными антикоагулянтами, поскольку он может усилить кровотечение.

Если пациенту предстоит операция и временно не требуется антиагрегационный эффект, клопидогрел следует прекратить применение клопидогреля за 7 дней до операции. Пациенты должны уведомить врача и стоматолога, если они принимают клопидогрель, до планирования операции и перед использованием любого нового лекарства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, и его следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ранами, склонными к кровотечению (особенно в желудке и внутреннем глазу).

Пациенты должны знать, что остановка кровотечения при использовании клопидогреля (отдельно или в сочетании с АСК) может занять больше времени, чем обычно, и им следует сообщать врачу о любых аномальных кровотечениях (месте или времени).

Объект тромбоцитопении (ТТП)

Кровоизлияние Кровотечение (ТТП) регистрировалось, но очень редко, после применения клопидогреля, иногда только после непродолжительного приема препарата. Это явление проявляется тромбоцитопенией и микрохимической анемией, сопровождающейся нервными проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. Тромбоцитопеническое кровоизлияние является фатальным состоянием, требующим своевременного лечения, в том числе методами плазморазделения.

Кровавыми расстройствами страдают

При применении клопидогреля зафиксированы нарушения крови. Нарушение свертываемости крови следует учитывать в случаях, когда расширение тромбопластина частично активно (АЧТВ) сопровождается или не сопровождается кровотечением. Пациенты, у которых диагностированы нарушения коагулопатии, должны находиться под наблюдением и лечением опытных врачей и должны прекратить прием клопидогрела.

Экскавирующий ишемический инсульт

Из-за отсутствия данных даны рекомендации не применять клопидогрель в первые 7 дней после инсульта из-за острой ишемии.

Цитохром P4502C19 (CYP2C19)

Фармакокинетика: У пациентов с дефицитом фермента CYP2C19 клопидогрел в рекомендуемой дозе продуцирует менее активные метаболиты клопидогреля и менее эффективен в отношении функции тромбоцитов. Необходимо провести тестирование на определение CYP2C19 у каждого пациента.

Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит с помощью CYP2C19, применение ингибиторов фермента снизит концентрацию метаболитов клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Поэтому его не следует применять одновременно с сильными или средними ингибиторами CYP2C19.

Субстрат CYP2C8

Будьте осторожны при применении клопидогреля с препаратами, метаболизирующимися CYP2C8.

Перекрестные реакции между тиенопиридином

Пациентов необходимо обследовать на предмет гиперчувствительности к тиенопиридину (например, клопидогрелю, тиклопидину, прасугрелу) для выявления перекрестных аллергических реакций между тиенопиридином. Тиенопирицин может вызывать аллергические реакции от легкой до тяжелой степени, такие как сыпь, ангионевротический отек или реакции перекрестного кровотечения, такие как тромбоцитопения и нейтропения. У пациентов, у которых ранее были аллергические и/или гематологические реакции на тиенопиридин, может повышаться риск возникновения аналогичных реакций или других реакций на другой тиенопирицин. Рекомендуется контролировать признаки гиперчувствительности у пациентов, у которых уже имеется аллергия на тиенопирин.

почечная недостаточность

Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении клопидогрела у таких пациентов.

Печеночная недостаточность

Опыт ограничен у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, которая одновременно является риском кровотечения из органов. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении клопидогрела у таких пациентов.

Влияние препарата на вождение автомобиля и работу с механизмами

Клопидогрель не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Применение препаратов женщинами во время беременности и кормления грудью

Применение препаратов беременными женщинами:

Исследования репродуктивной функции проводятся на крысах и кроликах в дозах до 500 и 300 мг/кг/сут (в 65 и 78 раз больше рекомендуемой суточной дозы для взрослых на мг/м площади кожи тела), не обнаруживают признаков снижения фертильности или отравления беременных клопидогрелом. Однако полных и строго контролируемых исследований у беременных нет. Поскольку исследования репродукции животных часто не прогнозируются на людях, клопидогрел используется беременными женщинами только тогда, когда они действительно необходимы.

Применять лекарства кормящим женщинам:

Исследования на крысах показали, что клопидогрель и/или его метаболиты выделяются в молоко матери-мыши. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с материнским молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за способности вызывать серьезные вредные реакции при грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Интерактивный препарат

Лекарственные средства, подверженные риску кровотечения: может возникнуть повышение риска кровотечения из-за эффекта синергизма. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, вызывающих риск кровотечений.

Пероральный антикоагулянт: не следует применять клопидогрель одновременно с пероральными антикоагулянтами, поскольку он может увеличивать кровоток. Хотя клопидогрел в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику с-варфарина или Inr (международное нормализованное соотношение) у пациентов, длительно лечившихся варфарином, применение клопидогреля с варфарином увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеина IIB/IIIA: клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов, применяющих гликопротеин. Ингибиторы IIB/IIIA.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет способность ингибировать сбор тромбоцитов за счет АДФ клопидогрела. Однако одновременное применение с АСК по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не приводит к значительному увеличению времени кровотечения, вызванного клопидогрелом. Возможно фармакологическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалисиловой кислотой, повышающее риск кровотечений. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании. Однако одновременное применение клопидогреля и АСК разрешено на срок до 1 года.

Гепарин: В клиническом исследовании, проведенном на здоровых людях, применение в сочетании с клопидогрелом не выявило необходимости изменять дозы гепарина или изменять влияние гепарина на свертываемость крови. Одновременное применение с гепарином не влияет на ингибирование скопления тромбоцитов за счет клопидогрела. Возможно фармакологическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, повышающее риск кровотечения. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании.

Растворимость в крови: безопасность при использовании клопидогреля, специфических или неспецифических препаратов фибрина и гепарина, которые были оценены у пациентов с острым инфарктом миокарда. Клиническая частота кровотечений аналогична таковой при одновременном применении с АСК препаратов от тромбозов и гепарина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых людях, применение клопидогрела с напроксеном увеличивает скрытое поражение желудка. Однако из-за отсутствия интерактивных исследований с другими НПВП неясно, повысит ли эта комбинация риск желудочного кровотечения при всех НПВП. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении клопидогреля в сочетании с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2. Селективные ингибиторы реабилитации серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, следует соблюдать осторожность при использовании СИОЗС с клопидогрелом.

Другое одновременное лечение: клопидогрел частично метаболизируется в активные метаболиты с помощью CYP2C19, поэтому применение активных ингибиторов этого фермента снизит концентрацию метаболических веществ, активных клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Поэтому его не следует применять одновременно с сильными или средними ингибиторами CYP2C19.

Сильные или средние ингибиторы CYP2C19, такие как омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол 80 мг один раз в день или одновременно с клопидогрелом или через 12 часов между приемами два препарата, снижающие концентрацию метаболитов на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение связано со снижением приема ингибиторов агрегации тромбоцитов на 39% (нагруженная доза) и на 21% (поддерживающая доза). Говорят, что эзомепразол имеет такое же взаимодействие с клопидогрелом.

Согласно наблюдениям и клиническим исследованиям, данные не согласуются в отношении клинических эффектов фармакокинетических/фармакокинетических взаимодействий в отношении основных эффектов на сердце. Поэтому не следует применять одновременно с омепразолом или эзомепразолом.

Значительное снижение метаболической концентрации было зарегистрировано при приеме пантопразола или лансопразола. Концентрация метаболитов в плазме снижается на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) в период лечения одновременно с пантопразолом 80 мг х 1 раз/сут. Это связано со снижением среднего содержания ингибитора агрегации тромбоцитов соответственно на 15% и 11%. Этот результат показывает, что клопидогрел можно использовать с пантопразолом.

Нет никаких доказательств того, что другие препараты снижают кислотность желудка, например препараты, предотвращающие снижение уровня рецепторов, или антациды, связанные с антидемпинговым эффектом клопидогреля.

Другие препараты: с клопидогрелом и другими препаратами был проведен ряд других клинических исследований, используемых для изучения возможностей фармакокинетического и фармакокинетического взаимодействия. Клинико-фармакологического взаимодействия при одновременном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или с атенололом и нифедипином не выявлено. При этом фармакологическая активность клопидогрела существенно не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина Дигор не изменяется при применении в сочетании с клопидогрелом. Антациды не изменяют уровень всасывания клопидогреля.

Данные исследований Caprie показывают, что фенитоин и толбутамид метаболизируются с помощью CYP2C9, что можно безопасно использовать с клопидогрелом.

Метаболические препараты с помощью CYP2C8: клопидогрел повышает уровень репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показывают, что повышенная концентрация репаглинида обусловлена ​​ингибированием метаболизма глюкуронидов клопидогрела CYP2C8. Из-за риска повышения концентрации в плазме следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела с препаратами, метаболизирующимися преимущественно CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел).