VIXCAR 75mg BRV يمنع تجلط الدم بسبب تصلب الشرايين (3 بثور × 10 أقراص)

في المرضى البالغين الذين يعانون من الرجفان الأذيني، هناك عامل خطر واحد على الأقل لأحداث الأوعية الدموية، وهو غير مناسب للعلاج بالأدوية المضادة لفيتامين K، والتي تكون معرضة لخطر النزيف المنخفض، المستخدمة مع الأسبرين لمنع تجلط الدم بسبب تصلب الشرايين والتخثر المسدود، بما في ذلك السكتة الدماغية.

علم الأدوية

رمز ATC: B01A C04

المجموعة الدوائية: مثبطات الصفائح الدموية

يعد عقار كلوبيدوجريل بمثابة مقدمة لأحد مستقلباته وهو مثبطات تراكم الصفائح الدموية. كلوبيدوجريل بعد استقلابه بواسطة إنزيمات CYP450 ينتج مستقلبات تمنع تراكم الصفائح الدموية. تمنع هذه المادة الأيضية بشكل انتقائي تماسك ثنائي فوسفات الأدينوسين (ADP) في مستقبل P2Y12 على سطح الصفائح الدموية وبالتالي تمنع تنشيط مركب البروتين السكري GPIIB/LLA (عبر ADP كوسيط) وبالتالي يتم تثبيط تدريب الصفائح الدموية.

بسبب التماسك السلبي فإن الصفائح الدموية المعرضة للأدوية تتأثر حتى نهاية عمرها (حوالي 7-10 أيام) وتحدث وظيفة الصفائح الدموية الطبيعية بمعدل ثابت. يتم أيضًا تثبيط تراكم الصفائح الدموية الناتج عن المواد المؤلمة الأخرى عن طريق منع تنشيط الصفائح الدموية عن طريق إطلاق ADP. نظرًا لأن المستقلبات النشطة تتشكل بواسطة إنزيمات CYP450، وبعضها متعدد الأشكال أو يتم تثبيطه بواسطة أدوية أخرى، فلن يكون لدى جميع المرضى تثبيط مناسب للصفائح الدموية.

يمكن رؤية التأثير بوضوح بعد ساعتين من تناول الجرعة اليومية البالغة 75 ملغ يوميًا، مما يثبط بشكل كبير تدريب الصفائح الدموية بسبب الـ ADP في اليوم الأول ويصل إلى الاستقرار في اليوم الثالث والسابع. توقف الصفائح الدموية وعودة زمن النزف تدريجياً إلى قيمته الأساسية، وذلك لمدة 5 أيام تقريباً بعد التوقف عن العلاج. تم تحديد سلامة وفعالية عقار كلوبيدوقرل في الوقاية من الكوارث الإقفارية في الأوعية الدموية. في التجارب السريرية التي تقارن العمى مع الأسبرين، تبين أن عقار كلوبيدوقرل يقلل بشكل كبير من حدوث مضاعفات إقفارية جديدة، ولا يوجد فرق في معدل الوفيات والفوائد لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا مقارنة بمجموعة المرضى الذين تقل أعمارهم عن 75 عامًا.

الحركية الدوائية

الامتصاص

يمتص عقار كلوبيدوقرل بسرعة بعد جرعة واحدة وجرعة متكررة 75 ملغ يوميا. يصل تركيز كلوبيدوجريل الذروة في البلازما (حوالي 2.2 - 2.5 مجم/مل بعد تناول جرعة واحدة 75 مجم) بعد حوالي 45 دقيقة من تناول الدواء. لا يقل معدل الامتصاص عن 50%، وذلك بناءً على طرح مستقلبات كلوبيدوقرل في البول.

التوزيع

يتماسك عقار كلوبيدوجريل ومستقلباته الرئيسية (غير النشطة) في المختبر عكسيًا مع بروتينات البلازما البشرية (98% و94% على التوالي). وهذه التماسكات في المختبر ليست مشبعة في نطاق واسع.

التمثيل الغذائي

يتم استقلاب عقار كلوبيدوجريل بشكل كبير عن طريق الكبد. في المختبر وفي الجسم الحي، يتم استقلاب عقار كلوبيدوجريل في مسارين استقلابيين رئيسيين: أحدهما هو وسيط الإستراز ويتحلل إلى مشتق حمض الكربوكسيل غير النشط (يمثل 85٪ من المستقلبات المنتشرة) والآخر هو وسيط مع السيتوكروم P450 المتعدد. يتم تحويل كلوبيدوقرل أولاً إلى تحويل 2-أوكسو-كلوبيدوقرل. ثم يتم تحويل 2-أولو-كلوبيدوجريل إلى مستقلب نشط، وهو موصل للكلوبيدوجريل.

في المختبر، يكون هذا المسار الأيضي وسيطًا بواسطة CYP3A4 وCYP2C19 وCYP1A2 وCYP2B6. تم عزل مستقلبات الثيول النشطة في المختبر بسرعة ولا يمكن عكسها باستخدام مستقبلات الصفائح الدموية، وبالتالي تثبيط الصفائح الدموية. يتم تنشيط الحد الأقصى لتركيز المستقلبات بمقدار الضعف بعد استخدام جرعة واحدة من كلوبيدوقرل 300 ملغ، كما هو الحال بعد أربعة أيام من جرعة المداومة البالغة 75 ملغ. الحد الأقصى للتركيز هو حوالي 30-60 دقيقة بعد تناول الدواء.

القضاء

بعد تناول جرعة من عقار كلوبيدوجريل، وهو علامة مشعة 14C في البشر، يتم إخراج حوالي 50٪ في البول وحوالي 46٪ في البراز بعد حوالي 120 ساعة من تناول الدواء. مدة البيع حوالي 6 ساعات بعد تناول جرعة واحدة من كلوبيدوقرل 75 ملغ. مدة بيع المستقلبات الرئيسية في الدورة الدموية (غير النشطة) هي 8 ساعات بعد الجرعة المفردة وتكرار الجرعة.

الصيدلة الوراثية

بسبب مشاركة CYP2C19 في تكوين كل من المستقلبات النشطة والأيضات الوسيطة 2-أوكسو-كلوبيدوجري واختبارات خارج الجسم الحي التي تظهر الحركية الدوائية وتثبيط تراكم الصفائح الدموية للأيضات النشطة تختلف أيضًا اعتمادًا على النمط الجيني CYP2C19. الأشخاص الذين يحملون جينات CYP2C19*1 لديهم وظيفة استقلابية مثالية بينما أولئك الذين يحملون جينات CYP2C19*2 وCYP2C19*3 لديهم خلل أيضي، في حين أن جينات CYP2C 19*4*5*6*7 و*8 لديهم وظيفة استقلابية ضعيفة. تبلغ نسبة الأشخاص الذين يعانون من ضعف النمط الجيني CYP2C19 الأيضي حوالي 2% لدى الأشخاص البيض، و4% لدى السود، و14% لدى الصينيين. وقد تم إجراء اختبارات لتحديد النمط الجيني CYP2C19 للمرضى.

الفشل الكلوي

بعد تكرار الجرعة كلوبيدوقرل 75 ملغ يوميا في الأشخاص الذين يعانون من الفشل الكلوي الحاد (مع تصفية الكرياتينين من 5 - 15 مل / دقيقة)، فإن تثبيط تراكم الصفائح الدموية يرجع إلى انخفاض ADP (25٪) مقارنة بالأشخاص الأصحاء. ومع ذلك، فإن إطالة تدفق الدم يشبه الأشخاص الأصحاء الذين يستخدمون عقار كلوبيدوقرل 75 ملغ يوميًا. بالإضافة إلى ذلك، فإن التحمل السريري مفيد لجميع المرضى.

الأشخاص الذين يعانون من فشل الكبد

بعد تناول جرعة كلوبيدوقرل 75 ملغ يوميا لمدة 10 أيام في المرضى الذين يعانون من فشل كبدي حاد، فإن تثبيط تراكم الصفائح الدموية بسبب ADP يشبه ما يحدث في الأشخاص الأصحاء. ويتشابه متوسط ​​وقت تدفق الدم في المجموعتين.

يجب الحذر عند الاستخدام

النزيف واضطرابات الدم

نظرًا لخطر النزيف والتفاعلات الدموية الضارة، أثناء العلاج، إذا كانت هناك أي أعراض سريرية تشير إلى حدوث نزيف، فمن الضروري اختبار عدد من الاختبارات الدموية وغيرها من الاختبارات المناسبة في الوقت المناسب.

نظرًا للدواء الذي يطيل وقت النزيف، يجب توخي الحذر لدى المرضى لزيادة خطر النزيف بسبب الصدمة أو الجراحة أو غيرها من الأمراض.

كن حذرًا عند استخدامه مع الأسبرين والهيبارين ومثبطات البروتين السكري ILB/LLA والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (بما في ذلك مثبطات COX 2) ومثبطات استرداد السيروتونين. يجب مراقبة المرضى بعناية بحثًا عن علامات النزف الخاصة في الأسبوع الأول من العلاج.

لا يستخدم مع مضادات التخثر الفموية الأخرى بسبب زيادة مستوى النزيف.

في حال كان المريض يستعد لإجراء عملية جراحية، وإذا كنت لا ترغب في الإصابة بمقاومة الصفائح الدموية، فمن الضروري إيقاف الدواء قبل 7 أيام.

من الضروري إعلام المريض أثناء تناول الدواء بأن مدة النزيف غالباً ما تكون أطول من المعتاد، لذلك يجب إيقاف الدواء وإخطار الطبيب عند حدوث نزيف غير طبيعي.

كائن نقص الصفيحات (TTP)

تم الإبلاغ عن بعض الحالات النادرة لنقص الصفيحات (TTP) بعد استخدام عقار كلوبيدوقرل، وأحيانًا لفترة قصيرة فقط. خصائص المرض هي نقص الصفيحات وفقر الدم الكيميائي الدقيق مع مظاهر عصبية أو خلل في الكلى أو حمى. وهذا المرض له احتمالية قاتلة ويجب علاجه مبكرًا، بما في ذلك ترشيح البلازما.

مرض النزيف الذي يعاني منه

تم الإبلاغ عن حدوث مرض نزيف غير محدد بعد استخدام عقار كلوبيدوجريل. في حال كانت نتائج الاختبار عبارة عن ثرومبوبلاستين طويل الأمد، منشط جزئيًا (APTT)، مع أو بدون نزيف، فمن الضروري التفكير في مرض نزيف مكتسب، ثم الحاجة إلى إيقاف الدواء ويحتاج المريض إلى إدارته وعلاجه من قبل أخصائي.

أزمة قلبية جديدة

نظرًا لنقص البيانات، يجب عدم استخدام عقار كلوبيدوجريل في المرضى الجدد المصابين باحتشاء عضلة القلب خلال الأيام السبعة الأولى.

سيتوكروم P4502C19 (CYP2C19)

في المرضى الذين يعانون من ضعف نظام الإنزيم الأيضي CYP2C19، عند استخدام عقار كلوبيدوقرل بجرعة العرض، سوف ينتج مستقلبات أقل نشاطًا وتأثير أقل على الصفائح الدموية. يتوفر حاليًا اختبار لتمييز النمط الجيني CYP2C19.

نظرًا لأن الدواء يتم استقلابه جزئيًا من خلال إنزيم CYP2C19، فمن الضروري تجنبه في نفس الوقت مع مثبطات إنزيم CYP2C19 القوية والمتوسطة حتى لا تقلل المستقلبات المتكونة ولا تقلل من تأثيرات الدواء.

تفاعلات متقاطعة مع الثينوبيريدين

يحتاج المرضى إلى تقييم فرط الحساسية تجاه الثينوبيريدين (مثل كلوبيدوقرل، تيكلوبيدين، براسوغريل) بسبب التفاعل المتبادل بين الثينوبيريسين. يمكن أن يسبب الثينوبيريدين تفاعلات حساسية خفيفة إلى شديدة مثل الطفح الجلدي أو الوذمة الوعائية أو التفاعلات الدموية مثل نقص الصفيحات وقلة العدلات. المرضى الذين لديهم تفاعلات حساسية أو تفاعلات نزفية مع ثينوبيريسين قد يزيدون من خطر الإصابة بحساسية تجاه ثينوبيريسين آخر. يجب مراقبة علامات فرط الحساسية لدى المرضى الذين لديهم حساسية تجاه الثينوبيرين.

الفشل الكلوي، فشل الكبد

يجب الحذر عند تناول الدواء لمرضى القصور الكلوي، وفشل الكبد المتوسط ​​لأنه قد يكون لديه نزيف.

اللاكتوز

نظرًا لأن هذا المنتج يحتوي على سواغات اللاكتوز مونوهيدرات، فلا ينصح باستخدامه للمرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة في الجالاكتوز، أو نقص اللاكتاز، أو نقص امتصاص الجلوكوز-الجالكتوز.

تأثير الدواء على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

يجب الحذر من استخدام الدواء للسائقين أو تشغيل الآلات لأن الدواء قد يسبب دوارًا أكثر أو أقل.

استخدام الأدوية للنساء أثناء الحمل والرضاعة

البيانات السريرية محدودة، ولا ترى الدراسات على الحيوانات آثارًا مباشرة أو غير مباشرة على الحمل وتطور الجنين وبعد الولادة بعد الولادة.

ونظرًا لقلة البيانات المتعلقة بالتعرض للأدوية أثناء الحمل، فمن الأفضل عدم استخدام هذا الدواء للحامل.

لا أعرف إذا كان الدواء غير معروف بنفاذه إلى حليب الثدي أم لا، الأبحاث على الحيوانات تظهر أن عقار كلوبيدوجريل يفرز عن طريق الحليب، وذلك لدواعي الحذر لوقف الرضاعة الطبيعية أثناء تناول الدواء.

لا ينبغي استخدام الدواء التفاعلي

في نفس الوقت مع مضادات التخثر الفموية الأخرى لأنه قد يزيد من مستوى النزيف.

كن حذرًا عند استخدامه مع مثبطات البروتين السكري من مجموعة ILB/LLA، والمثبطات الانتقائية لاستعادة السيروتونين. لا يغير الأسبرين القدرة على تثبيط تدريب الصفائح الدموية عن طريق عقار كلوبيدوجريل، لكن كلوبيدوجريل يزيد من كفاءة الأسبرين في تراكم الصفائح الدموية من خلال الكولاجين. ومع ذلك، فإن الجمع بين 500 ملغ من الأسبرين مرتين يوميًا مع عقار كلوبيدوجريل مرة واحدة يوميًا لم يزيد من معنى زمن النزف.

إن استخدام الهيبارين، على الرغم من احتمال وجود تفاعل دوائي، يزيد من وقت تدفق الدم، لكن في دراسة سريرية، لا يحتاج إلى ضبط جرعة الهيبارين والهيبارين ولا يؤثر على تكثيف الصفائح الدموية.

يتم تقييم السلامة عند استخدام عقار كلوبيدوقرل أو الفيبرين أو غير الفيبرين والهيبارين في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد. معدل النزيف السريري الكبير يعادل أدوية التخثر والهيبارين المستخدمة مع الأسبرين.

مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية نابروكسين، عند استخدامه مع عقار كلوبيدوجريل فإنه يسبب زيادة في نزيف المعدة الخفي. أما بالنسبة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، فلا توجد أبحاث عليها، لذا يجب الحذر عند استخدامها.يمكن لمثبطات إنزيم CYP2C9 القوية والمتوسطة أن تقلل من تحول عقار كلوبيدوقرل إلى مستقلبات نشطة وتقلل من آثار الدواء، وتشمل هذه الأدوية أوميبرازول، إيزوميبرازول، فلوفوكسامين، فلوكستين، موكلوبميد، فاريكونازول، فلوكونازول، تيكلوبيدين، كاربامبين وكاربامبين إيفافيرينز.

لا يوجد أي تفاعل سريري ذو أهمية دوائية عند استخدامه مع أتينولول أو نيفيديبين.

لا يتأثر عقار كلوبيدوجريل كثيرًا بالفينوباربيتال والإستروجين ومضادات الحموضة المعوية.

ولا يتأثر الديجوكسين والثيوفيلين بالحركية الدوائية عند دمجه مع عقار كلوبيدوجريل.

تظهر بيانات الأبحاث أنه يمكن دمج الفينيتوين والتولبوتاميد بأمان مع عقار كلوبيدوقرل.

تشير الدراسات إلى أن مدرات البول، ومثبطات بيتا، ومثبطات الإنزيمات، ومثبطات الكالسيوم، والأدوية المخفضة للكوليسترول، وأدوية توسيع الشريان التاجي، والأدوية المضادة للسكري (باستثناء الأنسولين)، والأدوية المضادة للصرع، ومضادات GPILB/LLA لا تسبب تفاعلات دوائية.

مثبطات مضخة البروتون:

تم الإبلاغ عن البيانات غير المتسقة حول التأثيرات السريرية للتفاعل الحرائك الدوائية/الحركية الدوائية على الأحداث القلبية الوعائية الرئيسية من خلال الملاحظة والدراسات السريرية. لدواعي الحذر، لا ينصح باستخدامه في نفس الوقت مع أوميبرازول أو إيزوميبرازول.

بالنسبة لبانتوبرازول أو لانسوبرازول، لوحظ أيضًا معدل التعرض مع مستقلبات أقل بشكل ملحوظ.

استخدم بانتوبرازول 80 ملغ مرة واحدة يوميًا. يحتوي تركيز المستقلبات في البلازما على انخفاض بنسبة 20٪ في النشاط (الجرعة المحملة) وانخفاض بنسبة 14٪ (جرعة المداومة) أثناء العلاج في نفس الوقت. ويرتبط هذا بمتوسط ​​انخفاض في مثبطات تراكم الصفائح الدموية بنسبة 15% و11% على التوالي. تظهر هذه النتائج إمكانية استخدام عقار كلوبيدوقرل مع عقار بانتوبرازول.

لا يوجد أي دليل على أن الأدوية الأخرى المخفضة لحموضة المعدة مثل H2 أو مضادات الحموضة تمنع مثبطات الصفائح الدموية للكلوبيدوقرل.