VIXCAR 75 mg BRV zabraňuje trombóze způsobené aterosklerózou (3 blistry x 10 tablet)

U pacientů s dospělými s fibrilací síní existuje alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody, který není vhodný pro léčbu léky proti vitamínu K, které jsou ohroženy nízkou krvácivostí, používané v kombinaci s aspirinem k prevenci trombózy způsobené aterosklerózou a ucpané trombózy, včetně mrtvice.

Farmakologie

ATC kód: B01A C04

Skupina léků: Inhibitory krevních destiček

Klopidogrel je prekurzor, jehož jedním z jeho metabolitů jsou inhibitory agregace krevních destiček. Klopidogrel po metabolizaci enzymy CYP450 produkuje metabolity, které inhibují agregaci krevních destiček. Tato metabolická látka selektivně inhibuje soudržnost adenosindifosfátu (ADP) do receptoru P2Y12 na povrchu krevních destiček a tím inhibuje aktivaci komplexu glykoproteinu GPIIB/LLA (prostřednictvím ADP jako meziproduktu), takže trénink krevních destiček je inhibován.

Díky negativní kohezi jsou krevní destičky vystavené působení léků ovlivněny až do konce své životnosti (asi 7-10 dní) a normální funkce krevních destiček probíhá konstantní rychlostí. Agregace krevních destiček způsobená jinými agonizovanými látkami je také inhibována prevencí aktivace krevních destiček uvolňováním ADP. Protože aktivní metabolity jsou tvořeny enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo inhibované jinými léky, ne všichni pacienti budou mít vhodnou inhibici krevních destiček.

Účinek je jasně patrný po 2 hodinách užívání denní dávky 75 mg denně, což významně inhibuje trénink krevních destiček díky ADP první den a dosažení stability 3. a 7. den. Zastavení trombocytů a doba krvácení se postupně vracejí k základní hodnotě, asi 5 dní po ukončení léčby. Byla definována bezpečnost a účinnost klopidogrelu při prevenci ischemických katastrof v krevních cévách. V klinických studiích, které porovnávají slepotu s aspirinem, se ukazuje, že klopidogrel významně snižuje výskyt nových ischemických komplikací, žádný rozdíl v mortalitě a přínosech u pacientů starších 75 let než u skupiny pacientů do 75 let.

farmakokinetika

Absorpce

Klopidogrel se rychle vstřebává po jednorázové dávce a opakované dávce 75 mg denně. Maximální plazmatická koncentrace klopidogrelu (přibližně 2,2 - 2,5 mg/ml po podání jednotlivé dávky 75 mg) dosáhla přibližně 45 minut po užití léku. Absorpce je alespoň 50 %, na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní metabolity (neaktivní) in vitro jsou nepřímo kohezní s lidskými plazmatickými proteiny (98 % a 94 %). Tyto in vitro koheze nejsou nasyceny v širokém rozsahu.

Metabolismus

Klopidogrel je značně metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkovatelem esterázy a hydrolyzuje se na neaktivní derivát karboxylové kyseliny (tvoří 85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkovatelem s více cytochromem P450. Clopidogrel je nejprve převeden na konverzi 2-oxo-klopidogrelu. Poté se 2-olo-klopidogrel přemění na aktivní metabolit, který je dirigentem klopidogrelu.

In vitro je tato metabolická cesta zprostředkována CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolové metabolity byly v tomto in vitro rychle izolovány a nejsou reverzibilní s destičkovými receptory, takže destičky inhibují. Maximální koncentrace metabolitů je po použití jedné dávky klopidogrelu 300 mg dvakrát aktivnější než po čtyřech dnech udržovací dávky 75 mg. Maximální koncentrace je asi 30–60 minut po požití léku.

Eliminace

Po dávce Clopidogrelu, což je radioaktivní značka 14C u lidí, se asi 50 % vyloučí močí a asi 46 % stolicí po asi 120 hodinách po užití léku. Doba prodeje je přibližně 6 hodin po užití jedné dávky 75 mg Clopidogrelu. Doba prodeje hlavních cirkulačních metabolitů (neaktivních) je 8 hodin po jednorázové dávce a opakované dávce.

Genetická lékárna

Vzhledem k tomu, že se CYP2C19 podílí na tvorbě aktivních metabolitů i intermediárních metabolitů, 2-oxo-klopidogre a ex vivo testy ukazující farmakokinetiku a inhibici agregace krevních destiček aktivních metabolitů se také liší v závislosti na genotypu CYP2C19. Lidé nesoucí geny CYP2C19*1 mají dokonalou metabolickou funkci, zatímco ti, kteří nesou geny CYP2C19*2 a CYP2C19*3, mají metabolický defekt, zatímco geny CYP2C 19*4*5*6*7 a*8 mají špatnou metabolickou funkci. Podíl lidí se špatným metabolickým genotypem CYP2C19 je asi 2 % u bílých lidí, 4 % u černochů a 14 % u Číňanů. U pacientů byly provedeny testy ke stanovení genotypu CYP2C19.

Selhání ledvin

Po opakování dávky Clopidogrelu 75 mg denně u lidí se závažným selháním ledvin (s clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) je inhibice agregace krevních destiček způsobena ADP nižší (25 %) ve srovnání se zdravými lidmi. Prodloužení průtoku krve je však podobné jako u zdravých lidí užívajících Clopidogrel 75 mg denně. Kromě toho je klinická tolerance dobrá pro všechny pacienty.

Lidé se selháním jater

Po užívání dávky klopidogrelu 75 mg denně po dobu 10 dnů u pacientů s těžkým jaterním selháním je inhibice agregace krevních destiček způsobená ADP podobná jako u zdravých lidí. Průměrná doba průtoku krve je podobná ve dvou skupinách.

Při používání buďte opatrní

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a nežádoucích hematologických reakcí je během léčby, pokud nějaké klinické příznaky naznačují krvácení, nutné včas otestovat počet krvavých a dalších vhodných testů.

Vzhledem k tomu, že lék prodlužuje dobu krvácení, je třeba u pacientů postupovat opatrně, aby se zvýšilo riziko krvácení v důsledku traumatu, operace nebo jiných onemocnění.

Buďte opatrní při použití v kombinaci s aspirinem, heparinem, inhibitory glykoproteinů ILB/LLA, nesteroidními protizánětlivými léky (včetně inhibitorů COX 2), inhibitory obnovy serotoninu. V prvním týdnu léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat na zvláštní známky krvácení.

Neužívejte s jinými perorálními antikoagulancii kvůli zvýšenému krvácení.

V případě, že se pacient připravuje na operaci, pokud nechcete mít rezistenci krevních destiček, je nutné vysadit lék 7 dní předem.

Pacienti musí oznámit lékaři nebo zubnímu lékaři, že užívají tento lék, před návštěvou operace nebo před zahájením léčby novým lékem.

Během užívání léku je nutné pacienta informovat, že doba krvácení je často delší než obvykle, takže lék by měl být vysazen a v případě abnormálního krvácení je třeba informovat lékaře.

Předmět trombocytopenie (TTP)

Po použití klopidogrelu bylo hlášeno několik vzácných případů trombocytopenie (TTP), někdy pouze na krátkou dobu. Charakteristikou onemocnění je trombocytopenie a mikrochemická anémie s nervovými projevy, poruchou funkce ledvin nebo horečkou. Toto onemocnění má smrtelný potenciál, který je třeba léčit včas, včetně plazmového filtru.

Krvácavá nemoc trpí

Po použití klopidogrelu bylo hlášeno neindikované krvácivé onemocnění. V případě, že jsou výsledky testů dlouhotrvající tromboplastin, částečně aktivovaný (APTT), s krvácením nebo bez něj, je nutné myslet na získanou krvácivou chorobu, pak na nutnost vysazení léku a pacienta je potřeba zvládnout a léčit odborníkem.

Nový infarkt

Kvůli nedostatku údajů by se u nových pacientů s infarktem myokardu Clopidogrel neměl používat prvních 7 dní.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

U pacientů se slabým metabolickým enzymovým systémem CYP2C19 způsobí použití klopidogrelu v nabízené dávce méně aktivních metabolitů a menší účinek na krevní destičky. V současné době je k dispozici testování k rozlišení genotypu CYP2C19.

Protože je lék částečně metabolizován prostřednictvím enzymu CYP2C19, je nutné se mu vyhýbat současně se silnými a středně silnými inhibitory enzymu CYP2C19, aby nedocházelo ke snížení vzniklých metabolitů a nesnížily se účinky léku.

Křížové reakce s thienopyridinem

Pacienti musí být vyšetřeni na přecitlivělost na thienopyridin (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) kvůli zkřížené reakci mezi thienopyricinem. Thienopyridin může způsobit mírné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém, nebo hematologické reakce, jako je trombocytopenie a neutropenie. Pacienti, kteří měli alergické reakce nebo hemoragické reakce na Thienopyricin, mohou zvýšit riziko alergie na jiný Thienopyricin. Potřeba sledovat příznaky přecitlivělosti u pacientů, kteří byli alergičtí na thienopyrin.

selhání ledvin, selhání jater

Buďte opatrní při užívání léků u pacientů s poruchou funkce ledvin, průměrným selháním jater, protože mohou krvácet.

laktóza

Vzhledem k tomu, že tento přípravek obsahuje pomocné látky monohydrát laktózy, není vhodné jej používat u pacientů se vzácnými genetickými problémy s galaktózou, nedostatkem laktázy nebo pod absorpcí glukózy-galaktózy.

Účinek léku na schopnost řídit a obsluhovat stroje

používejte lék opatrně pro řidiče nebo obsluhu strojů, protože lék může být více či méně závratný.

Užívání léků u žen během těhotenství a kojení

Klinické údaje jsou omezené, studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé účinky na těhotenství, vývoj embrya a poporodní období po porodu.

Vzhledem k nedostatku údajů o expozici lékům během těhotenství je pro opatrnost nejlepší tento lék neužívat těhotným ženám.

Nevím, zda není známo, zda se lék dostává do mateřského mléka nebo ne, výzkum na zvířatech ukazuje, že klopidogrel se vylučuje mlékem, z důvodu opatrnosti je třeba během léčby přestat kojit.

Interaktivní lék

by neměl být užíván současně s jinými perorálními antikoagulancii, protože může zvýšit úroveň krvácení.

Buďte opatrní při použití s ​​glykoproteinovými inhibitory skupiny ILB/LLA, selektivními inhibitory pro obnovu serotoninu. Aspirin nemění schopnost inhibovat trénink krevních destiček prostřednictvím adp klopidogrelu, ale klopidogrel zvyšuje účinnost aspirinu na agregaci krevních destiček prostřednictvím kolagenu. Kombinace 500 mg aspirinu 2krát denně s klopidogrelem 1krát denně však nezvýšila význam doby krvácení.

Použití heparinu, i když může docházet k farmakologické interakci, prodlužuje dobu průtoku krve, ale v klinické studii není třeba upravovat dávku heparinu a heparinu ani neovlivňuje kondenzaci destiček na destičce.

Bezpečnost při použití klopidogrelu, fibrinových nebo nefibrinových a heparinových nehnojiv se hodnotí u pacientů s akutním infarktem myokardu. Klinicky významná míra krvácení je ekvivalentní trombolytickým a heparinovým lékům používaným v kombinaci s aspirinem.

S Naproxen nesteroidními protizánětlivými léky při použití s ​​klopidogrelem způsobuje zvýšení skrytého krvácení do žaludku. Co se týče ostatních nesteroidních protizánětlivých léků, výzkum neexistuje, proto je nutné být při užívání opatrný.Silné a středně silné inhibitory enzymu CYP2C9 mohou snižovat přeměnu klopidogrelu na aktivní metabolity a snižovat účinky léku, mezi tyto léky patří omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, varikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamepin a karbamepin efavirenz.

Při použití v kombinaci s Atenololem nebo Nifedipinem nedochází k žádné klinické interakci s farmakologickým významem.

Klopidogrel není příliš ovlivněn fenobarbitalem, estrogenem, žaludečními antacidy.

Digoxin, Theophyllin není ovlivněn farmakokinetikou, když je kombinován s klopidogrelem.

Údaje z výzkumu ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečně kombinovat s klopidogrelem.

Studie ukazují, že diuretika, beta inhibitory, enzymové inhibitory, kalciové inhibitory, léky snižující cholesterol, léky na koronární expanzi, antidiabetika (kromě inzulínu), antiepileptika, antagonisté GPILB/LLA nezpůsobují lékové interakce.

Inhibitory protonové pumpy:

Užívání omeprazolu 80 mg 1krát denně ve stejnou dobu nebo užívání 12 hodin s klopidogrelem snižuje expozici metabolitům s 45% aktivitou (úvodní dávka) a 40% (udržovací dávka). Toto snížení je spojeno se snížením inhibičního účinku trombocytárního dávkování o 39 % (úvodní dávka) a 21 % (udržovací dávka). Esomeprazol má také stejnou interakci s klopidogrelem.

Nekonzistentní údaje o klinických vlivech farmakokinetických/farmakokinetických interakcí na hlavní kardiovaskulární příhody byly hlášeny z pozorovacích i klinických studií. Z důvodu opatrnosti se nedoporučuje používat současně s omeprazolem nebo esomeprazolem.

U pantoprazolu nebo lansoprazolu je také znatelně pozorována míra expozice s menším množstvím metabolitů.

Používejte pantoprazol 80 mg 1krát denně. Plazmatická koncentrace metabolitů má během léčby současně pokles aktivity o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To souvisí s průměrným snížením inhibitorů agregace krevních destiček o 15 % a 11 %. Tyto výsledky ukazují, že Clopidogrel lze používat s Pantoprazolem.

Neexistují žádné důkazy o tom, že jiné léky snižující žaludeční kyselinu, jako jsou H2 nebo antacida, inhibují inhibitory clopidogrelu na destičkách.