Το VIXCAR 75mg BRV προλαμβάνει τη θρόμβωση λόγω αθηροσκλήρωσης (3 κυψέλες x 10 δισκία)

Σε ασθενείς με ενήλικες με κολπική μαρμαρυγή, υπάρχει τουλάχιστον ένας παράγοντας κινδύνου για συμβάντα αιμοφόρων αγγείων, ακατάλληλος για θεραπεία με φάρμακα αντιβιταμίνης Κ, τα οποία διατρέχουν κίνδυνο χαμηλής αιμορραγίας, που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ασπιρίνη για την πρόληψη θρόμβωσης λόγω αθηροσκλήρωσης και φραγμένης θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού.

Φαρμακοκολογία

Κωδικός ATC: B01A C04

Ομάδα φαρμάκων: Αναστολείς αιμοπεταλίων

Η κλοπιδογρέλη είναι μια πρόδρομη ουσία της οποίας ένας από τους μεταβολίτες της είναι αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη αφού μεταβολιστεί από τα ένζυμα του CYP450 παράγει μεταβολίτες που αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Αυτή η μεταβολική ουσία αναστέλλει επιλεκτικά τη συνοχή της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) στον υποδοχέα P2Y12 στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και ως εκ τούτου αναστέλλει την ενεργοποίηση του συμπλέγματος Γλυκοπρωτεΐνης GPIIB/LLA (μέσω της ADP ως ενδιάμεσου) και έτσι η εκπαίδευση των αιμοπεταλίων αναστέλλεται.

Λόγω της αρνητικής συνοχής, τα αιμοπετάλια που εκτίθενται σε φάρμακα επηρεάζονται μέχρι το τέλος της διάρκειας ζωής τους (περίπου 7-10 ημέρες) και η φυσιολογική λειτουργία της λειτουργίας των αιμοπεταλίων λαμβάνει χώρα με σταθερό ρυθμό. Η συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από άλλες αγωνιώδεις ουσίες αναστέλλεται επίσης αποτρέποντας την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων με την απελευθέρωση ADP. Επειδή οι ενεργοί μεταβολίτες σχηματίζονται από ένζυμα CYP450, μερικά από τα οποία είναι πολυμορφικά ή αναστέλλονται από άλλα φάρμακα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς την κατάλληλη αναστολή των αιμοπεταλίων.

Το αποτέλεσμα μπορεί να φανεί καθαρά μετά από 2 ώρες από τη λήψη της ημερήσιας δόσης των 75 mg ημερησίως, αναστέλλοντας σημαντικά την προπόνηση των αιμοπεταλίων λόγω της ADP την πρώτη ημέρα και φθάνοντας σε σταθερότητα την 3η και 7η ημέρα. Η διακοπή των αιμοπεταλίων και ο χρόνος αιμορραγίας επανέρχονται σταδιακά στη βασική τιμή, για περίπου 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης στην πρόληψη ισχαιμικών καταστροφών στα αιμοφόρα αγγεία έχουν καθοριστεί. Σε κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν την τύφλωση με ασπιρίνη δείχνουν ότι η κλοπιδογρέλη μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επιπλοκών, χωρίς διαφορά στη θνησιμότητα και τα οφέλη σε ασθενείς άνω των 75 ετών μεγαλύτερους από την ομάδα ασθενών κάτω των 75 ετών.

φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η κλοπιδογρέλη απορροφάται γρήγορα μετά από εφάπαξ δόση και επαναλαμβανόμενη δόση 75 mg ημερησίως. Η μέγιστη συγκέντρωση της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (περίπου 2,2 - 2,5 mg/ml μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης 75 mg) έφτασε περίπου 45 λεπτά μετά τη λήψη του φαρμάκου. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50%, με βάση την απέκκριση των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Διανομή

Η κλοπιδογρέλη και οι κύριοι μεταβολίτες (ανενεργοί) in vitro είναι αντιστρόφως συνεκτικός με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα). Αυτές οι In vitro συνοχή δεν είναι κορεσμένες σε μεγάλο εύρος.

Μεταβολισμός

Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ήπαρ. In Vitro και In Vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται σε δύο κύριες μεταβολικές οδούς: η μία είναι ο ενδιάμεσος της εστεράσης και υδρολύεται στο παράγωγο του ανενεργού καρβοξυλικού οξέος (που αντιπροσωπεύει το 85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και η άλλη είναι ενδιάμεσοι με πολλαπλό κυτόχρωμα P450. Η κλοπιδογρέλη μετατρέπεται αρχικά σε μετατροπή 2-οξο-κλοπιδογρέλης. Στη συνέχεια, η 2-ολο-κλοπιδογρέλη μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη, ο οποίος είναι ο αγωγός της κλοπιδογρέλης.

In vitro, αυτή η μεταβολική οδός είναι ενδιάμεση από τα CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 και CYP2B6. Οι ενεργοί μεταβολίτες της θειόλης έχουν απομονωθεί σε αυτό το in vitro γρήγορα και δεν είναι αναστρέψιμο με τους υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τα αιμοπετάλια. Η μέγιστη συγκέντρωση μεταβολιτών ενεργοποιείται δύο φορές περισσότερο μετά τη χρήση μιας εφάπαξ δόσης κλοπιδογρέλης 300 mg όπως μετά από τέσσερις ημέρες δόσης συντήρησης των 75 mg. Η μέγιστη συγκέντρωση είναι περίπου 30-60 λεπτά μετά τη λήψη του φαρμάκου.

Εξάλειψη

Μετά από μια δόση κλοπιδογρέλης, ένα ραδιενεργό σημείο 14C στους ανθρώπους, περίπου το 50% απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου το 46% απεκκρίνεται στα κόπρανα μετά από περίπου 120 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου. Ο χρόνος πώλησης είναι περίπου 6 ώρες μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης 75 mg Clopidogrel. Ο χρόνος πώλησης των μεταβολιτών της κύριας κυκλοφορίας (ανενεργοί) είναι 8 ώρες μετά την εφάπαξ δόση και την επαναλαμβανόμενη δόση.

Γενετικό φαρμακείο

Λόγω της συμμετοχής του CYP2C19 στο σχηματισμό τόσο των ενεργών μεταβολιτών όσο και των ενδιάμεσων μεταβολιτών, οι δοκιμές 2-oxo-clopidogre και Ex vivo που δείχνουν τη φαρμακοκινητική και την αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων των ενεργών μεταβολιτών ποικίλλουν επίσης ανάλογα με τον γονότυπο του CYP2C19. Τα άτομα που φέρουν γονίδια του CYP2C19*1 έχουν τέλεια μεταβολική λειτουργία ενώ όσοι φέρουν τα γονίδια CYP2C19*2 και CYP2C19*3 έχουν μεταβολικό ελάττωμα, ενώ τα γονίδια του CYP2C 19*4*5*6*7 και*8 έχουν κακή μεταβολική λειτουργία. Το ποσοστό των ατόμων με φτωχό μεταβολικό γονότυπο CYP2C19 είναι περίπου 2% στους λευκούς, 4% στους μαύρους και 14% στους Κινέζους. Έχουν γίνει δοκιμές για τον προσδιορισμό του γονότυπου CYP2C19 για ασθενείς.

Νεφρική ανεπάρκεια

Μετά την επανάληψη της δόσης Clopidogrel 75 mg ημερησίως σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (με κάθαρση κρεατινίνης από 5 - 15 ml/λεπτό), η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων οφείλεται στην ADP ως χαμηλότερη (25%) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ωστόσο, η παράταση της ροής του αίματος είναι παρόμοια με τα υγιή άτομα που χρησιμοποιούν Clopidogrel 75 mg ημερησίως. Επιπλέον, η κλινική ανοχή είναι καλή για όλους τους ασθενείς.

Άτομα με ηπατική ανεπάρκεια

Μετά τη λήψη της δόσης της κλοπιδογρέλης 75 mg ημερησίως για 10 ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων λόγω της ADP είναι παρόμοια με αυτή των υγιών ατόμων. Ο μέσος χρόνος ροής αίματος είναι παρόμοιος σε δύο ομάδες.

Να είστε προσεκτικοί όταν χρησιμοποιείτε

Αιμορραγίες και αιματολογικές διαταραχές

Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και ανεπιθύμητων αιματολογικών αντιδράσεων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εάν οποιοδήποτε κλινικό σύμπτωμα υποδηλώνει αιμορραγία, είναι απαραίτητο να ελεγχθεί έγκαιρα ο αριθμός των αιματηρών και άλλων κατάλληλων εξετάσεων.

Λόγω του φαρμάκου που παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας, πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς ώστε να αυξηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας λόγω τραύματος, χειρουργικής επέμβασης> ή άλλων ασθενειών.

Να είστε προσεκτικοί όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ασπιρίνη, ηπαρίνη, αναστολείς γλυκοπρωτεΐνης ILB/LLA, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX 2), αναστολείς ανάκτησης σεροτονίνης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ειδικά σημεία αιμορραγίας την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας.

Μην χρησιμοποιείται με άλλα από του στόματος αντιπηκτικά λόγω αυξημένου επιπέδου αιμορραγίας.

Σε περίπτωση που ο ασθενής προετοιμάζεται για χειρουργική επέμβαση, εάν δεν θέλετε να έχετε αντίσταση στα αιμοπετάλια, είναι απαραίτητο να σταματήσετε το φάρμακο 7 ημέρες νωρίτερα.

Οι ασθενείς πρέπει να ειδοποιήσουν τον γιατρό ή τον οδοντίατρο ότι παίρνουν αυτό το φάρμακο πριν από το ραντεβού για τη χειρουργική επέμβαση ή την έναρξη νέου φαρμάκου.

Είναι απαραίτητο να ενημερώσετε τον ασθενή κατά τη λήψη του φαρμάκου ότι ο χρόνος αιμορραγίας είναι συχνά μεγαλύτερος από το συνηθισμένο, επομένως το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται και να ενημερώνεται ο γιατρός όταν υπάρχει μη φυσιολογική αιμορραγία.

Αντικείμενο θρομβοπενίας (TTP)

Μερικές σπάνιες περιπτώσεις θρομβοπενίας (TTP) έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση της κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα. Τα χαρακτηριστικά της νόσου είναι θρομβοπενία και μικροχημική αναιμία με νευρικές εκδηλώσεις, νεφρική δυσλειτουργία ή πυρετός. Αυτή η ασθένεια έχει μια θανατηφόρα πιθανότητα που πρέπει να αντιμετωπιστεί έγκαιρα, συμπεριλαμβανομένου του φίλτρου πλάσματος.

Η αιμορραγία πάσχει από

Μετά τη χρήση της κλοπιδογρέλης έχει αναφερθεί ακατάλληλη αιμορραγική νόσος. Σε περίπτωση που τα αποτελέσματα των εξετάσεων είναι μακροχρόνια θρομβοπλαστίνη, μερικώς ενεργοποιημένη (APTT), με ή χωρίς αιμορραγία, είναι απαραίτητο να σκεφτείτε μια επίκτητη αιμορραγική νόσο, τότε η ανάγκη διακοπής του φαρμάκου και ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί και να αντιμετωπιστεί από ειδικό.

Νέο έμφραγμα

Λόγω έλλειψης δεδομένων, νέοι ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου, το Clopidogrel δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τις πρώτες 7 ημέρες.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

Σε ασθενείς με αδύναμο μεταβολικό ενζυμικό σύστημα CYP2C19 όταν χρησιμοποιείται κλοπιδογρέλη στην προσφερόμενη δόση θα παράγει λιγότερους ενεργούς μεταβολίτες και μικρότερη επίδραση στα αιμοπετάλια. Αυτή τη στιγμή είναι διαθέσιμη δοκιμή για τη διάκριση του γονότυπου CYP2C19.

Επειδή το φάρμακο μεταβολίζεται μερικώς μέσω του ενζύμου CYP2C19, είναι απαραίτητο να το αποφεύγετε ταυτόχρονα με ισχυρούς και μέτριους αναστολείς του ενζύμου CYP2C19, ώστε να μην μειωθούν οι μεταβολίτες που δημιουργούνται και να μην μειωθούν οι επιδράσεις του φαρμάκου.

Διασταυρούμενες αντιδράσεις με θειενοπυριδίνη

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογηθούν για υπερευαισθησία στη θειενοπυριδίνη (όπως κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη) λόγω της διασταυρούμενης αντίδρασης μεταξύ της θειενοπυρικίνης. Η θειενοπυριδίνη μπορεί να προκαλέσει ήπιες έως σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις όπως εξάνθημα, αγγειοοίδημα ή αιματολογικές αντιδράσεις όπως θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Ασθενείς που είχαν αλλεργικές αντιδράσεις ή αιμορραγικές αντιδράσεις με μια θειενοπυρικίνη μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αλλεργίας σε μια άλλη θειενοπυρικίνη. Ανάγκη παρακολούθησης των σημείων υπερευαισθησίας σε ασθενείς που ήταν αλλεργικοί στη θειενοπυρίνη.

νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια

Να είστε προσεκτικοί όταν παίρνετε φάρμακα για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, μέση ηπατική ανεπάρκεια, επειδή μπορεί να υπάρχει αιμορραγία.

λακτόζη

Επειδή αυτό το προϊόν περιέχει έκδοχα μονοϋδρικής λακτόζης, δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σπάνια γενετικά προβλήματα γαλακτόζης, ανεπάρκεια λακτάσης ή υπό απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.

Η επίδραση του φαρμάκου στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

χρησιμοποιήστε το φάρμακο με προσοχή για οδηγούς ή μηχανήματα που χειρίζονται επειδή το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει λίγο ή πολύ ζάλη.

Χρήση φαρμάκων για γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας

Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα, οι μελέτες σε ζώα δεν βλέπουν άμεσες ή έμμεσες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, την ανάπτυξη του εμβρύου και τον τοκετό μετά τη γέννηση.

Λόγω έλλειψης στοιχείων σχετικά με την έκθεση σε φάρμακα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, για προσοχή, είναι καλύτερο να μην χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο για έγκυες γυναίκες.

Δεν γνωρίζω εάν το φάρμακο δεν είναι γνωστό ότι εισέρχεται στο μητρικό γάλα ή όχι, η έρευνα σε ζώα δείχνει ότι η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται μέσω του γάλακτος, για λόγους προσοχής ώστε να σταματήσει ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής.

Το αλληλεπιδραστικό φάρμακο

δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα από του στόματος αντιπηκτικά επειδή μπορεί να αυξήσει το επίπεδο αιμορραγίας.

Να είστε προσεκτικοί όταν χρησιμοποιείται με αναστολείς γλυκοπρωτεϊνών της ομάδας ILB/LLA, εκλεκτικούς αναστολείς για την ανάκτηση της σεροτονίνης. Η ασπιρίνη δεν αλλάζει την ικανότητα αναστολής της προπόνησης των αιμοπεταλίων μέσω της προσθήκης κλοπιδογρέλης, αλλά η κλοπιδογρέλη αυξάνει την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων μέσω του κολλαγόνου. Ωστόσο, ο συνδυασμός 500 mg ασπιρίνης 2 φορές την ημέρα με κλοπιδογρέλη μία φορά την ημέρα δεν έχει αυξήσει την έννοια του χρόνου αιμορραγίας.

Η χρήση ηπαρίνης, αν και μπορεί να υπάρχει φαρμακολογική αλληλεπίδραση, αυξάνει τον χρόνο ροής του αίματος, αλλά σε μια κλινική μελέτη, δεν χρειάζεται να προσαρμόσετε τη δόση ηπαρίνης και ηπαρίνης ούτε επηρεάζει τη συμπύκνωση αιμοπεταλίων του αιμοπεταλίου.

Η ασφάλεια κατά τη χρήση μη λιπασμάτων κλοπιδογρέλης, φιμπρίνης ή μη ινώδους και ηπαρίνης αξιολογείται σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Το κλινικά σημαντικό ποσοστό αιμορραγίας είναι ισοδύναμο με τα θρομβολυτικά φάρμακα και τα φάρμακα ηπαρίνης που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με ασπιρίνη.

Με το μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες Naproxen, όταν χρησιμοποιείται με κλοπιδογρέλη, προκαλεί αύξηση της κρυφής αιμορραγίας του στομάχου. Σε ό,τι αφορά τα άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, δεν υπάρχει έρευνα, επομένως είναι απαραίτητο να είστε προσεκτικοί κατά τη χρήση του.Οι ισχυροί και μέτριας ισχύος αναστολείς του ενζύμου CYP2C9 μπορούν να μειώσουν τη μετατροπή της κλοπιδογρέλης σε ενεργούς μεταβολίτες και να μειώσουν τις επιδράσεις του φαρμάκου. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν ομεπραζόλη, Εσομεπραζόλη, Φλουβοξαμίνη, Φλουοξετίνη, Μοκλομπεμίδη, Βαρικοναζόλη, Φλουκοναζόλη, Τικλοπιδίνη και Καραμπαμεμπά.

Δεν υπάρχει κλινική αλληλεπίδραση με φαρμακολογική σημασία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ατενολόλη ή νιφεδιπίνη.

Η κλοπιδογρέλη δεν επηρεάζεται πολύ από τη φαινοβαρβιτάλη, τα οιστρογόνα, τα αντιόξινα του στομάχου.

Η διγοξίνη, η θεοφυλλίνη δεν επηρεάζεται από τη φαρμακοκινητική όταν συνδυάζεται με κλοπιδογρέλη.

Τα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη μπορούν να συνδυαστούν με ασφάλεια με την κλοπιδογρέλη.

Μελέτες δείχνουν ότι διουρητικά, βήτα αναστολείς, αναστολείς ενζύμων, αναστολείς ασβεστίου, φάρμακα που μειώνουν τη χοληστερόλη, φάρμακα στεφανιαίας επέκτασης, αντιδιαβητικά φάρμακα (εκτός ινσουλίνης), αντιεπιληπτικά φάρμακα, ανταγωνιστές GPILB/LLA δεν προκαλούν αλληλεπιδράσεις.

Αναστολείς αντλίας πρωτονίων:

Η χρήση ομεπραζόλης 80 mg, 1 φορά την ημέρα χρήση ταυτόχρονα ή η χρήση 12 ωρών με κλοπιδογρέλη μειώνει την έκθεση σε μεταβολίτες με 45% δραστηριότητα (φορτωμένη δόση) και 40% (δόση συντήρησης). Αυτή η μείωση σχετίζεται με τη μείωση της ανασταλτικής δράσης της δόσης των αιμοπεταλίων κατά 39% (φορτωμένη δόση) και 21% (δόση συντήρησης). Λέγεται επίσης ότι η εσομεπραζόλη έχει την ίδια αλληλεπίδραση με την κλοπιδογρέλη.

Τα ασυνεπή δεδομένα σχετικά με τις κλινικές επιδράσεις της φαρμακοκινητικής/φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης στα κύρια καρδιαγγειακά συμβάντα έχουν αναφερθεί τόσο από παρατήρηση όσο και από κλινικές μελέτες. Για λόγους προσοχής, δεν συνιστάται η χρήση ταυτόχρονα με την ομεπραζόλη ή την εσομεπραζόλη.

Για την Παντοπραζόλη ή τη Λανσοπραζόλη, παρατηρείται επίσης αισθητά ο ρυθμός έκθεσης με λιγότερους μεταβολίτες.

Χρησιμοποιήστε παντοπραζόλη 80 mg, 1 φορά την ημέρα. Η συγκέντρωση των μεταβολιτών στο πλάσμα έχει 20% μείωση στη δραστηριότητα (φορτωμένη δόση) και 14% μείωση (δόση συντήρησης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ταυτόχρονα. Αυτό σχετίζεται με τη μέση μείωση των αναστολέων συσσώρευσης αιμοπεταλίων κατά 15% και 11%, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το Clopidogrel μπορεί να χρησιμοποιηθεί με παντοπραζόλη.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι άλλα φάρμακα που μειώνουν το γαστρικό οξύ, όπως το Η2 ή τα αντιόξινα, αναστέλλουν τους αναστολείς του αιμοπεταλίου της κλοπιδογρέλης.