VIXCAR 75 mg BRV prévient la thrombose due à l'athérosclérose (3 ampoules x 10 comprimés)

Chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire, il existe au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, qui ne convient pas au traitement par des médicaments anti-vitamine K, qui présentent un risque de saignement faible, utilisés en association avec l'aspirine pour prévenir la thrombose due à l'athérosclérose et la thrombose obstruée, y compris les accidents vasculaires cérébraux.

Pharmacocologie

Code ATC : B01A C04

Groupe de médicaments : inhibiteurs plaquettaires

Le clopidogrel est un précurseur dont l'un de ses métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel, après avoir été métabolisé par les enzymes CYP450, produit des métabolites qui inhibent l'agrégation plaquettaire. Cette substance métabolique inhibe sélectivement la cohésion de l'adénosine diphosphate (ADP) dans le récepteur P2Y12 à la surface des plaquettes et inhibe ainsi l'activation du complexe glycoprotéine GPIIB/LLA (via l'ADP comme intermédiaire), de sorte que la formation des plaquettes est inhibée.

En raison de la cohésion négative, les plaquettes exposées aux médicaments sont affectées jusqu'à la fin de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et le fonctionnement normal des plaquettes se produit à un rythme constant. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres substances agonisantes est également inhibée en empêchant l'activation plaquettaire par la libération d'ADP. Étant donné que les métabolites actifs sont formés par les enzymes CYP450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire appropriée.

L'effet peut être clairement observé après 2 heures de prise de la dose quotidienne de 75 mg par jour, inhibant de manière significative la formation plaquettaire due à l'ADP le premier jour et atteignant une stabilité les 3ème et 7ème jours. Arrêt des plaquettes et retour progressif du temps de saignement à la valeur de base, pendant environ 5 jours après l'arrêt du traitement. La sécurité et l'efficacité du clopidogrel dans la prévention des catastrophes ischémiques dans les vaisseaux sanguins ont été définies. Dans les essais cliniques comparant la cécité à l'aspirine, le clopidogrel réduit significativement l'incidence de nouvelles complications ischémiques, sans différence de mortalité et de bénéfices chez les patients de plus de 75 ans par rapport au groupe de patients de moins de 75 ans.

pharmacocinétique

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après une dose unique et une dose répétée de 75 mg par jour. La concentration plasmatique maximale du clopidogrel (environ 2,2 à 2,5 mg/ml après la prise d'une dose unique de 75 mg) a atteint environ 45 minutes après la prise du médicament. L'absorption est d'au moins 50 %, sur la base de l'excrétion des métabolites du clopidogrel dans l'urine.

Distribution

Le clopidogrel et ses principaux métabolites (inactifs) in vitro sont inversement cohésifs avec les protéines plasmatiques humaines (98 % et 94 % respectivement). Ces cohésions In vitro ne sont pas saturées dans une large gamme.

Métabolisme

Le clopidogrel est fortement métabolisé par le foie. In Vitro et In Vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales : l'une est l'intermédiaire de l'estérase et est hydrolysée en dérivé d'acide carboxylique inactif (représentant 85 % des métabolites circulants) et l'autre est un intermédiaire à cytochromes multiples P450. Le clopidogrel est d'abord converti en une conversion 2-oxo-clopidogrel. Ensuite, le 2-olo-clopidogrel est converti en un métabolite actif, qui est le conducteur du clopidogrel.

In vitro, cette voie métabolique est intermédiaire par le CYP3A4, le CYP2C19, le CYP1A2 et le CYP2B6. Les métabolites thiols actifs ont été isolés in vitro rapidement et ne sont pas réversibles avec les récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi les plaquettes. La concentration maximale de métabolites est deux fois plus activée après l'utilisation d'une dose unique de 300 mg de clopidogrel qu'après quatre jours de dose d'entretien de 75 mg. La concentration maximale est d'environ 30 à 60 minutes après la prise du médicament.

Élimination

Après une dose de Clopidogrel, une marque radioactive de 14C chez l'homme, environ 50 % est excrété dans l'urine et environ 46 % dans les selles environ 120 heures après la prise du médicament. Le délai de vente est d'environ 6 heures après la prise d'une dose unique de 75 mg de Clopidogrel. Le temps de vente des principaux métabolites de circulation (inactifs) est de 8 heures après la dose unique et la dose répétée.

Pharmacie génétique

En raison de la participation du CYP2C19 à la formation des métabolites actifs et des métabolites intermédiaires, les tests 2-oxo-clopidogre et ex vivo montrant la pharmacocinétique et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire des métabolites actifs varient également en fonction du génotype du CYP2C19. Les personnes porteuses des gènes du CYP2C19*1 ont une fonction métabolique parfaite tandis que celles qui portent les gènes du CYP2C19*2 et du CYP2C19*3 ont un défaut métabolique, tandis que les gènes du CYP2C 19*4*5*6*7 et*8 ont une fonction métabolique médiocre. La proportion de personnes présentant un génotype CYP2C19 métaboliquement faible est d'environ 2 % chez les Blancs, 4 % chez les Noirs et 14 % chez les Chinois. Des tests ont été réalisés pour déterminer le génotype CYP2C19 des patients.

Insuffisance rénale

Après avoir répété la dose de Clopidogrel 75 mg par jour chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale sévère (avec une clairance de la créatinine de 5 à 15 ml/minute), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est due à l'ADP, car elle est plus faible (25 %) par rapport aux personnes en bonne santé. Cependant, la prolongation du flux sanguin est similaire à celle observée chez les personnes en bonne santé utilisant Clopidogrel 75 mg par jour. De plus, la tolérance clinique est bonne pour tous les patients.

Personnes souffrant d'insuffisance hépatique

Après avoir pris la dose de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due à l'ADP est similaire à celle observée chez les personnes en bonne santé. Le temps moyen de circulation sanguine est similaire dans les deux groupes.

Soyez prudent lors de l'utilisation

Troubles hémorragiques et hématologiques

En raison du risque de saignement et de réactions hématologiques indésirables, pendant le traitement, si des symptômes cliniques suggèrent une hémorragie, il est nécessaire de tester le nombre de tests sanguins et d'autres tests appropriés à temps.

En raison du médicament qui prolonge le temps de saignement, les patients doivent faire preuve de prudence afin d'augmenter le risque de saignement dû à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres maladies.

Soyez prudent lorsqu'il est utilisé en association avec de l'aspirine, de l'héparine, des inhibiteurs de glycoprotéine ILB/LLA, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les inhibiteurs de la COX 2), des inhibiteurs de récupération de la sérotonine. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hémorragie particulier au cours de la première semaine de traitement.

Ne pas utiliser avec d'autres anticoagulants oraux en raison d'une augmentation du niveau de saignement.

Dans le cas où le patient se prépare à une intervention chirurgicale, si vous ne souhaitez pas avoir de résistance plaquettaire, il est nécessaire d'arrêter le médicament 7 jours à l'avance.

Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste qu'ils prennent ce médicament avant le rendez-vous chirurgical ou avant de commencer un nouveau médicament.

Il est nécessaire d'informer le patient pendant la prise du médicament que le temps de saignement est souvent plus long que d'habitude, il faut donc arrêter le traitement et informer le médecin en cas de saignement anormal.

Objet de thrombocytopénie (TTP)

Quelques rares cas de thrombocytopénie (TTP) ont été rapportés après l'utilisation du clopidogrel, parfois seulement pendant une courte période. Les caractéristiques de la maladie sont la thrombocytopénie et l'anémie microchimique avec manifestations nerveuses, dysfonctionnement rénal ou fièvre. Cette maladie a un potentiel mortel qui doit être traitée tôt, y compris avec un filtre plasma.

La maladie hémorragique souffre de

Des cas de saignements non médicamenteux ont été rapportés après l'utilisation du clopidogrel. Dans le cas où les résultats du test sont de la thromboplastine de longue durée partiellement activée (APTT), avec ou sans saignement, il faut penser à une maladie hémorragique acquise, puis à la nécessité d'arrêter le médicament et le patient doit être pris en charge et traité par un spécialiste.

Nouvelle crise cardiaque

En raison du manque de données, chez les nouveaux patients présentant un infarctus du myocarde, le Clopidogrel ne doit pas être utilisé pendant les 7 premiers jours.

Cytochrome P4502C19 (CYP2C19)

Chez les patients présentant un système enzymatique métabolique faible CYP2C19, l'utilisation du clopidogrel à la dose proposée produira moins de métabolites actifs et moins d'effet plaquettaire. Des tests permettant de distinguer le génotype CYP2C19 sont actuellement disponibles.

Étant donné que le médicament est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP2C19, il est nécessaire de l'éviter en même temps que les inhibiteurs forts et modérés de l'enzyme CYP2C19 afin de ne pas réduire les métabolites créés et de ne pas réduire les effets du médicament.

Réactions croisées avec la thiénopyridine

Les patients doivent être évalués pour une hypersensibilité à la thiénopyridine (telle que le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel) en raison de la réaction croisée entre la thiénopyridine. La thiénopyridine peut provoquer des réactions allergiques légères à sévères telles qu'une éruption cutanée, un œdème de Quincke ou des réactions hématologiques telles qu'une thrombocytopénie et une neutropénie. Les patients ayant eu des réactions allergiques ou hémorragiques avec une thiénopyricine peuvent augmenter le risque d'allergie à une autre thiénopyricine. Nécessité de surveiller les signes d'hypersensibilité chez les patients ayant été allergiques à la thiénopyrine.

insuffisance rénale, insuffisance hépatique

Soyez prudent lorsque vous prenez des médicaments chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique moyenne, car ils peuvent saigner.

lactose

Étant donné que ce produit contient des excipients de lactose monohydraté, il n'est pas conseillé de l'utiliser chez les patients présentant des problèmes génétiques rares en galactose, un déficit en lactase ou une sous-absorption du glucose-galactose.

L'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines

utilisez le médicament avec prudence pour les conducteurs ou les machines en fonctionnement, car le médicament peut provoquer plus ou moins de vertiges.

Utilisation de médicaments chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

Les données cliniques sont limitées, les études animales ne voient pas d'effets directs ou indirects sur la grossesse, le développement de l'embryon et le post-partum après la naissance.

En raison du manque de données sur l'exposition aux médicaments pendant la grossesse, par prudence, il est préférable de ne pas utiliser ce médicament chez les femmes enceintes.

Je ne sais pas si le médicament ne passe pas dans le lait maternel ou non, les recherches sur les animaux montrent que le Clopidogrel est excrété dans le lait, pour des raisons de prudence et d'arrêt de l'allaitement pendant le traitement.

Le médicament interactif

ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres anticoagulants oraux car il peut augmenter le niveau de saignement.

Soyez prudent lorsqu'il est utilisé avec des inhibiteurs de glycoprotéines du groupe ILB/LLA, des inhibiteurs sélectifs pour récupérer la sérotonine. L'aspirine ne modifie pas la capacité à inhiber la formation plaquettaire via l'adp du clopidogrel, mais le clopidogrel augmente l'efficacité de l'aspirine sur l'agrégation plaquettaire via le collagène. Cependant, l'association de 500 mg d'aspirine 2 fois par jour avec du clopidogrel une fois par jour n'a pas augmenté la signification du temps de saignement.

L'utilisation de l'héparine, bien qu'il puisse y avoir une interaction pharmacologique, augmente le temps de circulation sanguine, mais dans une étude clinique, elle n'a pas besoin d'ajuster l'héparine et la dose d'héparine ni n'affecte la condensation des plaquettes du platogramme.

La sécurité lors de l'utilisation du clopidogrel, de la fibrine ou des engrais sans fibrine et sans héparine est évaluée chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde. Le taux de saignement cliniquement significatif est équivalent aux médicaments thrombolytiques et hépariniques utilisés en association avec l'aspirine.

Avec l'anti-inflammatoire non stéroïdien Naproxen, lorsqu'il est utilisé avec le clopidogrel, il provoque une augmentation des saignements d'estomac cachés. Quant aux autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, il n’existe aucune recherche, il faut donc être prudent lors de leur utilisation.Les inhibiteurs de l'enzyme CYP2C9 puissants et moyennement puissants peuvent réduire la conversion du clopidogrel en métabolites actifs et réduire les effets du médicament. Ces médicaments comprennent l'oméprazole, l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la carbamépine et la carbamépine éfavirenz.

Il n'y a aucune interaction clinique d'importance pharmacologique lorsqu'il est utilisé en association avec l'aténolol ou la nifédipine.

Le clopidogrel n'est pas beaucoup affecté par le phénobarbital, les œstrogènes et les antiacides gastriques.

La digoxine et la théophylline ne sont pas affectées par la pharmacocinétique lorsqu'elles sont associées au clopidogrel.

Les données de recherche montrent que la phénytoïne et le tolbutamide peuvent être combinés en toute sécurité avec le clopidogrel.

Des études montrent que les diurétiques, les bêta-inhibiteurs, les inhibiteurs d'enzymes, les inhibiteurs de calcium, les médicaments réduisant le cholestérol, les médicaments contre l'expansion coronarienne, les médicaments antidiabétiques (à l'exclusion de l'insuline), les médicaments antiépileptiques, les antagonistes GPILB/LLA ne provoquent pas d'interaction médicamenteuse.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Utiliser l'oméprazole 80 mg, 1 fois par jour à la même heure ou utiliser 12 heures avec le clopidogrel réduit l'exposition aux métabolites avec 45 % d'activité (dose chargée) et 40 % (dose d'entretien). Cette diminution est associée à une réduction de l'effet inhibiteur du dosage plaquettaire de 39 % (dose chargée) et de 21 % (dose d'entretien). L’ésoméprazole aurait également la même interaction avec le clopidogrel.

Des données incohérentes sur les influences cliniques de l'interaction pharmacocinétique/pharmacocinétique sur les principaux événements cardiovasculaires ont été rapportées à la fois dans les études d'observation et dans les études cliniques. Pour des raisons de prudence, l'utilisation en même temps que l'oméprazole ou l'ésoméprazole n'est pas recommandée.

Pour le Pantoprazole ou le Lansoprazole, le taux d'exposition avec moins de métabolites est également observé.

Utilisez 80 mg de pantoprazole, 1 fois par jour. La concentration plasmatique des métabolites présente simultanément une diminution de 20 % de l'activité (dose chargée) et de 14 % (dose d'entretien) au cours du traitement. Ceci est lié à la réduction moyenne des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats montrent que le Clopidogrel peut être utilisé avec le Pantoprazole.

Il n'existe aucune preuve que d'autres médicaments réducteurs d'acide gastrique tels que le H2 ou les antiacides inhibent les inhibiteurs plaquelographiques du Clopidogrel.