VIXCAR 75mg BRV mencegah trombosis akibat aterosklerosis (3 lepuh x 10 tablet)

Pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium, setidaknya terdapat satu faktor risiko kejadian pembuluh darah, tidak cocok untuk pengobatan dengan obat anti vitamin K, yang berisiko mengalami perdarahan rendah, digunakan dalam kombinasi dengan aspirin untuk mencegah trombosis akibat aterosklerosis dan trombosis tersumbat, termasuk stroke.

Farmakologi

Kode ATC: B01A C04

Kelompok obat: Penghambat trombosit

Clopidogrel merupakan prekursor yang salah satu metabolitnya merupakan penghambat agregasi trombosit. Clopidogrel setelah dimetabolisme oleh enzim CYP450 menghasilkan metabolit yang menghambat agregasi trombosit. Zat metabolik ini secara selektif menghambat kohesi adenosin difosfat (ADP) ke dalam reseptor P2Y12 pada permukaan trombosit sehingga menghambat aktivasi kompleks Glikoprotein GPIIB/LLA (melalui ADP sebagai perantara) sehingga pelatihan trombosit terhambat.

Karena kohesi negatif, trombosit yang terpapar obat akan terpengaruh hingga akhir masa pakainya (sekitar 7-10 hari) dan fungsi normal fungsi trombosit terjadi pada tingkat yang konstan. Agregasi trombosit yang disebabkan oleh zat lain yang menderita juga dihambat dengan mencegah aktivasi trombosit dengan melepaskan ADP. Karena metabolit aktif dibentuk oleh enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau dihambat oleh obat lain, tidak semua pasien akan mengalami penghambatan trombosit yang sesuai.

Efeknya terlihat jelas setelah 2 jam meminum dosis harian 75mg setiap hari, secara signifikan menghambat pelatihan trombosit karena ADP pada hari pertama dan mencapai stabilitas pada hari ke-3 dan ke-7. Penghentian trombosit dan waktu perdarahan berangsur-angsur kembali ke nilai dasar, selama kurang lebih 5 hari setelah penghentian pengobatan. Keamanan dan efektivitas Clopidogrel dalam mencegah bencana iskemik pada pembuluh darah telah ditentukan. Dalam uji klinis yang membandingkan kebutaan dengan aspirin menunjukkan bahwa Clopidogrel secara signifikan mengurangi kejadian komplikasi iskemik baru, tidak ada perbedaan dalam angka kematian dan manfaat pada pasien di atas 75 tahun lebih tua dibandingkan kelompok pasien di bawah 75 tahun.

farmakokinetik

Penyerapan

Clopidogrel cepat diserap setelah dosis tunggal dan dosis berulang 75mg setiap hari. Konsentrasi puncak plasma puncak Clopidogrel (sekitar 2,2 - 2,5 mg/ml setelah mengonsumsi dosis tunggal 75mg) mencapai sekitar 45 menit setelah mengonsumsi obat. Penyerapannya minimal 50%, berdasarkan ekskresi metabolit clopidogrel dalam urin.

Distribusi

Clopidogrel dan metabolit utama (tidak aktif) in vitro berbanding terbalik dengan protein plasma manusia (masing-masing 98% dan 94%). Kohesi in vitro ini tidak jenuh dalam rentang yang luas.

Metabolisme

Clopidogrel banyak dimetabolisme di hati. In Vitro dan In Vivo, Clopidogrel dimetabolisme melalui dua jalur metabolisme utama: satu adalah perantara esterase dan dihidrolisis menjadi turunan asam karboksilat tidak aktif (menyumbang 85% metabolit yang bersirkulasi) dan yang lainnya adalah perantara dengan beberapa sitokrom P450. Clopidogrel pertama-tama diubah menjadi konversi 2-oxo-clopidogrel. Kemudian 2-olo-clopidogrel diubah menjadi metabolit aktif yang merupakan konduktor clopidogrel.

Secara in vitro, jalur metabolisme ini dimediasi oleh CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 dan CYP2B6. Metabolit tiol aktif ini telah diisolasi secara in vitro dengan cepat dan tidak reversibel dengan reseptor trombosit, sehingga menghambat trombosit. Konsentrasi maksimum metabolit dua kali lebih aktif setelah menggunakan dosis tunggal clopidogrel 300mg seperti setelah empat hari dosis pemeliharaan 75mg. Konsentrasi maksimalnya sekitar 30-60 menit setelah minum obat.

Eliminasi

Setelah dosis Clopidogrel, tanda radioaktif 14C pada manusia, sekitar 50% diekskresikan melalui urin dan sekitar 46% diekskresikan melalui tinja setelah sekitar 120 jam setelah mengonsumsi obat. Waktu penjualannya sekitar 6 jam setelah mengonsumsi Clopidogrel 75mg dosis tunggal. Waktu penjualan metabolit sirkulasi utama (tidak aktif) adalah 8 jam setelah dosis tunggal dan dosis berulang.

Farmasi genetik

Karena CYP2C19 berpartisipasi dalam pembentukan metabolit aktif dan metabolit antara 2-oxo-clopidogre dan tes Ex vivo yang menunjukkan farmakokinetik dan menghambat agregasi trombosit dari metabolit aktif juga bervariasi tergantung pada genotipe CYP2C19. Orang yang membawa gen CYP2C19*1 memiliki fungsi metabolisme yang sempurna, sedangkan orang yang membawa gen CYP2C19*2 dan CYP2C19*3 mengalami defek metabolik, sedangkan gen CYP2C 19*4*5*6*7 dan*8 memiliki fungsi metabolisme yang buruk. Proporsi orang dengan genotipe metabolik CYP2C19 yang buruk adalah sekitar 2% pada orang kulit putih, 4% pada orang kulit hitam, dan 14% pada orang Tionghoa. Telah dilakukan pengujian untuk mengetahui genotipe CYP2C19 pada pasien.

Gagal ginjal

Setelah mengulangi dosis Clopidogrel 75mg setiap hari pada orang dengan gagal ginjal berat (dengan bersihan kreatinin 5 - 15 ml/menit), penghambatan agregasi trombosit disebabkan oleh ADP yang lebih rendah (25%) dibandingkan dengan orang sehat. Namun, pemanjangan aliran darah serupa dengan orang sehat yang menggunakan Clopidogrel 75mg setiap hari. Selain itu, toleransi klinis baik untuk semua pasien.

Penderita gagal hati

Setelah mengonsumsi clopidogrel dosis 75mg setiap hari selama 10 hari pada pasien gagal hati berat, penghambatan agregasi trombosit akibat ADP serupa dengan pada orang sehat. Rata-rata waktu aliran darah serupa pada dua kelompok.

Berhati-hatilah saat menggunakan

Gangguan perdarahan dan hematologi

Karena risiko perdarahan dan reaksi hematologi yang merugikan, selama pengobatan, jika ada gejala klinis yang menunjukkan perdarahan, perlu untuk menguji jumlah darah dan tes lain yang sesuai pada waktunya.

Karena obat yang memperpanjang waktu perdarahan, pasien harus berhati-hati karena meningkatkan risiko perdarahan akibat trauma, pembedahan, atau penyakit lainnya.

Hati-hati bila digunakan dalam kombinasi dengan aspirin, heparin, penghambat glikoprotein ILB/LLA, obat antiinflamasi nonsteroid (termasuk penghambat COX 2), penghambat pemulihan serotonin. Pasien perlu dimonitor secara cermat untuk mengetahui tanda-tanda perdarahan khusus pada minggu pertama pengobatan.

Jangan digunakan dengan antikoagulan oral lainnya karena meningkatkan tingkat perdarahan.

Jika pasien bersiap untuk operasi, jika tidak ingin mengalami resistensi trombosit, obat harus dihentikan 7 hari sebelumnya.

Pasien perlu memberi tahu dokter atau dokter gigi bahwa mereka meminum obat ini sebelum janji operasi atau memulai pengobatan baru.

Penting untuk memberi tahu pasien saat minum obat bahwa waktu pendarahan seringkali lebih lama dari biasanya, sehingga obat harus dihentikan dan memberi tahu dokter bila terjadi pendarahan yang tidak normal.

Objek trombositopenia (TTP)

Beberapa kasus trombositopenia (TTP) yang jarang terjadi telah dilaporkan setelah penggunaan clopidogrel, terkadang hanya dalam waktu singkat. Ciri-ciri penyakit ini adalah trombositopenia dan anemia mikrokimia dengan manifestasi saraf, gangguan fungsi ginjal atau demam. Penyakit ini berpotensi fatal sehingga perlu ditangani sejak dini, termasuk filter plasma.

Penyakit pendarahan yang diderita

Penyakit pendarahan yang tidak terobati telah dilaporkan setelah menggunakan clopidogrel. Apabila hasil pemeriksaan tromboplastin, teraktivasi sebagian (APTT) bertahan lama, dengan atau tanpa perdarahan, maka perlu dipikirkan penyakit perdarahan didapat, maka perlunya penghentian obat dan pasien perlu ditangani dan dirawat oleh dokter spesialis.

Serangan jantung baru

Karena kurangnya data, pasien baru dengan infark miokard, Clopidogrel tidak boleh digunakan selama 7 hari pertama.

Sitokrom P4502C19 (CYP2C19)

Pada pasien dengan sistem enzim metabolik CYP2C19 yang lemah bila menggunakan clopidogrel pada dosis yang ditawarkan akan menghasilkan metabolit aktif yang lebih sedikit dan efek efek trombosit yang lebih sedikit. Pengujian untuk membedakan genotipe CYP2C19 saat ini telah tersedia.

Karena obat dimetabolisme sebagian melalui enzim CYP2C19, maka perlu dihindari bersamaan dengan penghambat enzim CYP2C19 yang kuat dan sedang agar tidak mengurangi metabolit yang dibuat dan tidak mengurangi efek obat.

Reaksi silang dengan thienopyridine

Pasien perlu dinilai hipersensitivitasnya terhadap thienopyridin (seperti clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) karena reaksi silang antara Thienopyricin. Thienopyridine dapat menyebabkan reaksi alergi ringan hingga berat seperti ruam, angioedema, atau reaksi hematologi seperti trombositopenia dan neutropenia. Pasien yang pernah mengalami reaksi alergi atau reaksi hemoragik dengan Thienopyricin mungkin meningkatkan risiko alergi terhadap Thienopyricin lain. Perlu dipantau tanda-tanda hipersensitif pada pasien yang pernah alergi terhadap thienopyrin.

gagal ginjal, gagal hati

Hati-hati saat minum obat untuk pasien gangguan ginjal, gagal hati rata-rata karena bisa saja terjadi pendarahan.

laktosa

Karena produk ini mengandung eksipien Laktosa Monohidrat, tidak disarankan untuk digunakan pada pasien dengan masalah genetik langka pada galaktosa, defisiensi laktase, atau kekurangan penyerapan glukosa-galaktosa.

Pengaruh obat terhadap kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

gunakan obat dengan hati-hati bagi pengemudi atau pengoperasian mesin karena obat dapat membuat pusing.

Penggunaan obat-obatan bagi wanita selama kehamilan dan menyusui

Data klinis terbatas, penelitian pada hewan tidak melihat efek langsung atau tidak langsung pada kehamilan, perkembangan embrio, dan pasca melahirkan setelah lahir.

Karena kurangnya data mengenai paparan obat selama kehamilan, untuk hati-hati sebaiknya obat ini tidak digunakan untuk ibu hamil.

Tidak diketahui apakah obat tersebut tidak diketahui masuk ke dalam ASI atau tidak, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa Clopidogrel dikeluarkan melalui susu, untuk alasan kehati-hatian untuk berhenti menyusui selama pengobatan.

Obat interaktif

tidak boleh digunakan bersamaan dengan antikoagulan oral lainnya karena dapat meningkatkan tingkat perdarahan.

Hati-hati bila digunakan dengan inhibitor glikoprotein kelompok ILB/LLA, inhibitor selektif untuk memulihkan serotonin. Aspirin tidak mengubah kemampuan menghambat pembentukan trombosit melalui penambahan clopidogrel, namun clopidogrel meningkatkan efisiensi Aspirin pada agregasi trombosit melalui kolagen. Namun kombinasi aspirin 500 mg 2 kali sehari dengan clopidogrel sekali sehari tidak meningkatkan arti waktu perdarahan.

Penggunaan heparin, meskipun mungkin ada interaksi farmakologis, meningkatkan waktu aliran darah, namun dalam studi klinis, tidak perlu menyesuaikan dosis heparin dan heparin juga tidak mempengaruhi kondensasi platon platelogram.

Keamanan saat menggunakan non-pupuk clopidogrel, fibrin atau non-fibrin dan heparin dievaluasi pada pasien dengan infark miokard akut. Tingkat perdarahan yang signifikan secara klinis setara dengan obat trombolitik dan heparin yang digunakan dalam kombinasi dengan aspirin.

Dengan anti inflamasi nonsteroid Naproxen, bila digunakan dengan clopidogrel, menyebabkan peningkatan perdarahan lambung yang tersembunyi. Sedangkan untuk obat anti inflamasi nonsteroid lainnya belum ada penelitiannya sehingga perlu kehati-hatian dalam penggunaannya.Inhibitor enzim CYP2C9 kuat dan sedang dapat mengurangi konversi clopidogrel menjadi metabolit aktif dan mengurangi efek obat, obat tersebut antara lain omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamine, Fluoxetin, Moclobemid, Variconazole, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamepin dan Carbamepin Efavirenz.

Tidak ada interaksi klinis dengan signifikansi farmakologis bila digunakan dalam kombinasi dengan Atenolol atau Nifedipin.

Clopidogrel tidak banyak dipengaruhi oleh fenobarbital, estrogen, antasida lambung.

Digoksin, Teofilin tidak terpengaruh oleh farmakokinetik bila dikombinasikan dengan clopidogrel.

Data penelitian menunjukkan bahwa Phenytoin dan Tolbutamid dapat dikombinasikan dengan aman dengan clopidogrel.

Penelitian menunjukkan bahwa diuretik, penghambat beta, penghambat enzim, penghambat kalsium, obat penurun kolesterol, obat perluasan koroner, obat anti diabetes (tidak termasuk insulin), obat anti epilepsi, antagonis GPILB/LLA tidak menyebabkan interaksi obat.

Penghambat pompa proton:

Gunakan omeprazol 80 mg, 1 kali sehari pada waktu yang sama atau gunakan 12 jam dengan clopidogrel mengurangi paparan metabolit dengan aktivitas 45% (loaded dose) dan 40% (dosis pemeliharaan). Penurunan ini berhubungan dengan penurunan efek penghambatan dosis trombosit sebesar 39% (loaded dose) dan 21% (maintenance dose). Esomeprazol juga dikatakan memiliki interaksi yang sama dengan Clopidogrel.

Data yang tidak konsisten mengenai pengaruh klinis interaksi farmakokinetik/farmakokinetik terhadap kejadian kardiovaskular utama telah dilaporkan baik dari observasi maupun studi klinis. Untuk alasan kehati-hatian, tidak disarankan untuk menggunakannya bersamaan dengan omeprazol atau esomeprazol.

Untuk Pantoprazol atau Lansoprazol, tingkat paparan dengan metabolit yang lebih sedikit juga terlihat jelas.

Gunakan pantoprazol 80 mg, 1 kali sehari. Konsentrasi metabolit plasma mengalami penurunan aktivitas sebesar 20% (dosis muatan) dan penurunan sebesar 14% (dosis pemeliharaan) selama pengobatan pada waktu yang sama. Hal ini terkait dengan rata-rata penurunan inhibitor agregasi trombosit masing-masing sebesar 15% dan 11%. Hasil ini menunjukkan bahwa Clopidogrel dapat digunakan dengan Pantoprazol.

Tidak ada bukti bahwa obat penurun asam lambung lainnya seperti H2 atau antasida menghambat penghambat platelograf Clopidogrel.