VIXCAR 75mg BRV previene la trombosi dovuta all'aterosclerosi (3 blister x 10 compresse)

Nei pazienti adulti con fibrillazione atriale, esiste almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non adatto al trattamento con farmaci anti-vitamina K, che sono a rischio di basso sanguinamento, utilizzati in combinazione con l'aspirina per prevenire la trombosi dovuta all'aterosclerosi e la trombosi ostruita, compreso l'ictus.

Farmacologia

Codice ATC: B01A C04

Gruppo di farmaci: inibitori piastrinici

Clopidogrel è un precursore di cui uno dei suoi metaboliti sono gli inibitori dell'aggregazione piastrinica. Clopidogrel dopo essere stato metabolizzato dagli enzimi CYP450 produce metaboliti che inibiscono l'aggregazione piastrinica. Questa sostanza metabolica inibisce selettivamente la coesione dell'adenosina difosfato (ADP) nel recettore P2Y12 sulla superficie piastrinica e quindi inibisce l'attivazione del complesso glicoproteina GPIIB/LLA (tramite ADP come intermedio), quindi la formazione piastrinica viene inibita.

A causa della coesione negativa, le piastrine esposte ai farmaci vengono danneggiate fino alla fine della loro vita (circa 7-10 giorni) e la normale funzione piastrinica avviene a un ritmo costante. Anche l'aggregazione piastrinica causata da altre sostanze agonizzate viene inibita prevenendo l'attivazione piastrinica mediante il rilascio di ADP. Poiché i metaboliti attivi sono formati dagli enzimi CYP450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti presenteranno un'adeguata inibizione piastrinica.

L'effetto può essere visto chiaramente dopo 2 ore dall'assunzione della dose giornaliera di 75 mg al giorno, inibendo significativamente la formazione piastrinica dovuta all'ADP il primo giorno e raggiungendo una stabilità il 3° e il 7° giorno. Arresto delle piastrine e tempo di sanguinamento ritornano gradualmente al valore basale, per circa 5 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Sono state definite la sicurezza e l'efficacia di Clopidogrel nella prevenzione dei disastri ischemici a carico dei vasi sanguigni. Negli studi clinici che confrontano la cecità con l'aspirina è emerso che Clopidogrel riduce significativamente l'incidenza di nuove complicanze ischemiche, nessuna differenza nella mortalità e benefici nei pazienti di età superiore a 75 anni rispetto al gruppo di pazienti di età inferiore a 75 anni.

farmacocinetica

Assorbimento

Clopidogrel viene assorbito rapidamente dopo una dose singola e una dose ripetuta di 75 mg al giorno. Il picco di concentrazione plasmatica di Clopidogrel (circa 2,2 - 2,5 mg/ml dopo l'assunzione di una singola dose di 75 mg) è stato raggiunto circa 45 minuti dopo l'assunzione del farmaco. L'assorbimento è almeno del 50%, in base all'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione

Clopidogrel e i principali metaboliti (inattivi) in vitro sono inversamente coesi con le proteine ​​plasmatiche umane (rispettivamente 98% e 94%). Questa coesione in vitro non è saturata in un ampio intervallo.

Metabolismo

Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, Clopidogrel è metabolizzato in due principali vie metaboliche: una è l'intermediario dell'esterasi e idrolizzato nel derivato dell'acido carbossilico inattivo (che rappresenta l'85% dei metaboliti circolanti) e l'altra è intermediaria con il citocromo P450 multiplo. Clopidogrel viene prima convertito in una conversione 2-oxo-clopidogrel. Quindi il 2-olo-clopidogrel viene convertito in un metabolita attivo, che è un conduttore di clopidogrel.

In vitro, questo percorso metabolico è intermedio tra CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. I metaboliti tiolici attivi sono stati isolati in vitro rapidamente e non sono reversibili con i recettori piastrinici, inibendo così le piastrine. La concentrazione massima di metaboliti è doppia rispetto a quella attivata dopo l'uso di una singola dose di clopidogrel da 300 mg come dopo quattro giorni di dose di mantenimento di 75 mg. La concentrazione massima è di circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione

Dopo una dose di Clopidogrel, un marchio radioattivo 14C nell'uomo, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci dopo circa 120 ore dall'assunzione del farmaco. Il tempo di vendita è di circa 6 ore dopo l'assunzione di una singola dose di Clopidogrel da 75 mg. Il tempo di vendita dei principali metaboliti in circolo (inattivi) è di 8 ore dopo la dose singola e la dose ripetuta.

Farmacia genetica

A causa del coinvolgimento del CYP2C19 nella formazione sia dei metaboliti attivi che dei metaboliti intermedi, 2-oxo-clopidogre e test ex vivo che mostrano la farmacocinetica e l'inibizione dell'aggregazione piastrinica dei metaboliti attivi variano anche a seconda del genotipo CYP2C19. Le persone portatrici dei geni CYP2C19*1 hanno una funzione metabolica perfetta mentre quelle portatrici dei geni CYP2C19*2 e CYP2C19*3 hanno un difetto metabolico, mentre i geni del CYP2C 19*4*5*6*7 e*8 hanno una funzione metabolica scarsa. La percentuale di persone con un genotipo CYP2C19 metabolico scarso è di circa il 2% nei bianchi, il 4% nei neri e il 14% nei cinesi. Sono stati effettuati test per determinare il genotipo CYP2C19 nei pazienti.

Insufficienza renale

Dopo la dose ripetuta di Clopidogrel 75 mg al giorno in persone con insufficienza renale grave (con clearance della creatinina compresa tra 5 e 15 ml/minuto), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica è dovuta ad un ADP inferiore (25%) rispetto alle persone sane. Tuttavia, il prolungamento del flusso sanguigno è simile a quello osservato nelle persone sane che usano Clopidogrel 75 mg al giorno. Inoltre, la tolleranza clinica è buona per tutti i pazienti.

Persone con insufficienza epatica

Dopo aver assunto la dose di clopidogrel 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica dovuta all'ADP è simile a quella riscontrata nelle persone sane. Il tempo medio di flusso sanguigno è simile in due gruppi.

Prestare attenzione quando si utilizza

Sanguinamento e disturbi ematologici

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni ematologiche avverse, durante il trattamento, se qualsiasi sintomo clinico suggerisce emorragia, è necessario testare il numero di esami del sangue e altri esami appropriati in tempo.

A causa del farmaco che prolunga il tempo di sanguinamento, è necessario usare cautela affinché i pazienti aumentino il rischio di sanguinamento a causa di traumi, interventi chirurgici o altre malattie.

Prestare attenzione quando utilizzato in combinazione con aspirina, eparina, inibitori della glicoproteina ILB/LLA, farmaci antinfiammatori non steroidei (compresi gli inibitori della COX 2), inibitori del recupero della serotonina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per particolari segni di emorragia nella prima settimana di trattamento.

Non utilizzare con altri anticoagulanti orali a causa dell'aumento del livello di sanguinamento.

Nel caso in cui il paziente si stia preparando per un intervento chirurgico, se non si vuole avere una resistenza piastrinica, è necessario interrompere il farmaco con 7 giorni di anticipo.

I pazienti devono informare il medico o il dentista che stanno assumendo questo medicinale prima dell'appuntamento chirurgico o di iniziare un nuovo medicinale.

È necessario informare il paziente durante l'assunzione del farmaco che il tempo di sanguinamento è spesso più lungo del solito, quindi è necessario interrompere il farmaco e avvisare il medico in caso di sanguinamento anomalo.

Oggetto di trombocitopenia (TTP)

Sono stati segnalati alcuni rari casi di trombocitopenia (TTP) dopo l'uso di clopidogrel, talvolta solo per un breve periodo. Le caratteristiche della malattia sono trombocitopenia e anemia microchimica con manifestazioni nervose, disfunzione renale o febbre. Questa malattia ha un potenziale fatale che deve essere trattata precocemente, compreso il filtro al plasma.

Soffre di malattia emorragica

Dopo l'uso di clopidogrel è stata segnalata malattia emorragica non specificata. Nel caso in cui i risultati del test siano tromboplastina a lunga durata, parzialmente attivata (APTT), con o senza sanguinamento, è necessario pensare ad una malattia emorragica acquisita, quindi alla necessità di sospendere il farmaco ed il paziente necessita di essere gestito e trattato da uno specialista.

Nuovo infarto

A causa della mancanza di dati, nei nuovi pazienti con infarto miocardico, Clopidogrel non deve essere utilizzato per i primi 7 giorni.

Citocromo P4502C19 (CYP2C19)

Nei pazienti con sistema enzimatico metabolico CYP2C19 debole, quando si utilizza clopidogrel alla dose offerta si produrranno meno metaboliti attivi e un minore effetto piastrinico. Sono attualmente disponibili test per distinguere il genotipo CYP2C19.

Poiché il farmaco viene parzialmente metabolizzato attraverso l'enzima CYP2C19, è necessario evitarlo contemporaneamente con inibitori dell'enzima CYP2C19 forti e moderati per non ridurre i metaboliti creati e non ridurre gli effetti del farmaco.

Reazioni incrociate con tienopiridina

I pazienti devono essere valutati per l'ipersensibilità alla tienopiridina (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) a causa della reazione crociata tra la tienopiricina. La tienopiridina può causare reazioni allergiche da lievi a gravi come rash, angioedema o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno avuto reazioni allergiche o reazioni emorragiche con una tienopiricina possono aumentare il rischio di allergia ad un'altra tienopiricina. Necessità di monitorare i segni di ipersensibilità nei pazienti che sono stati allergici alla tienopirina.

insufficienza renale, insufficienza epatica

Prestare attenzione quando si assumono farmaci per pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica media perché potrebbe verificarsi sanguinamento.

lattosio

Poiché questo prodotto contiene eccipienti di lattosio monoidrato, non è consigliabile l'uso in pazienti con rari problemi genetici di galattosio, deficit di lattasi o sottoassorbimento di glucosio-galattosio.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari

utilizzare il farmaco con cautela per i conducenti o l'uso di macchinari perché il farmaco può provocare più o meno vertigini.

Utilizzo di farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

I dati clinici sono limitati, gli studi sugli animali non vedono effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione e sul postpartum dopo la nascita.

A causa della mancanza di dati sull'esposizione ai farmaci durante la gravidanza, per cautela è meglio non utilizzare questo farmaco per le donne in gravidanza.

Non so se il farmaco non sia noto per passare nel latte materno o meno, la ricerca sugli animali mostra che Clopidogrel viene escreto attraverso il latte, per motivi di cautela è necessario interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento.

Il farmaco interattivo

non deve essere usato contemporaneamente ad altri anticoagulanti orali perché può aumentare il livello di sanguinamento.

Fare attenzione all'uso con inibitori glicoproteici del gruppo ILB/LLA, inibitori selettivi per recuperare la serotonina. L'aspirina non modifica la capacità di inibire la formazione piastrinica tramite adp di clopidogrel, ma clopidogrel aumenta l'efficienza dell'aspirina sull'aggregazione piastrinica attraverso il collagene. Tuttavia, la combinazione di 500 mg di aspirina 2 volte al giorno con clopidogrel 1 volta al giorno non ha aumentato il significato del tempo di sanguinamento.

L'uso dell'eparina, sebbene possa esserci un'interazione farmacologica, aumenta il tempo di flusso sanguigno, ma in uno studio clinico non è necessario aggiustare l'eparina e la dose di eparina né influisce sulla condensazione delle piastre del platelogramma.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel, fibrina o non-fibrina ed eparina non fertilizzanti viene valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. Il tasso di sanguinamento clinicamente significativo è equivalente a quello dei farmaci trombolitici ed eparinici utilizzati in combinazione con l'aspirina.

Con Naprossene antinfiammatorio non steroideo, se usato con clopidogrel, provoca un aumento del sanguinamento nascosto dello stomaco. Come per gli altri farmaci antinfiammatori non steroidei, non esistono ricerche, quindi è necessario fare attenzione quando li si utilizza.Gli inibitori dell'enzima CYP2C9 forti e mediamente potenti possono ridurre la conversione di clopidogrel in metaboliti attivi e ridurre gli effetti del farmaco, questi farmaci includono omeprazolo, Esomeprazolo, Fluvoxamina, Fluoxetina, Moclobemid, Variconazolo, Fluconazolo, Ticlopidina, Carbamepina e Carbamepina Efavirenz.

Non vi è alcuna interazione clinica con significato farmacologico se usato in combinazione con Atenololo o Nifedipina.

Clopidogrel non è molto influenzato da fenobarbital, estrogeni e antiacidi gastrici.

Digossina e teofillina non sono influenzati dalla farmacocinetica se combinati con clopidogrel.

I dati della ricerca mostrano che la fenitoina e il tolbutamid possono essere combinati in modo sicuro con clopidogrel.

Gli studi dimostrano che i diuretici, i beta inibitori, gli inibitori enzimatici, gli inibitori del calcio, i farmaci che riducono il colesterolo, i farmaci per l'espansione coronarica, i farmaci antidiabetici (esclusa l'insulina), i farmaci antiepilettici, gli antagonisti GPILB/LLA non causano interazioni farmacologiche.

Inibitori della pompa protonica:

L'uso di omeprazolo 80 mg, 1 volta al giorno alla stessa ora o l'uso per 12 ore con clopidogrel riduce l'esposizione ai metaboliti con attività del 45% (dose caricata) e del 40% (dose di mantenimento). Questa diminuzione è associata alla riduzione dell’effetto inibitorio del dosaggio piastrinico del 39% (dose caricata) e del 21% (dose di mantenimento). Si dice anche che l'esomeprazolo abbia la stessa interazione con il clopidogrel.

Sia dall'osservazione che dagli studi clinici sono stati riportati dati incoerenti sulle influenze cliniche dell'interazione farmacocinetica/farmacocinetica sui principali eventi cardiovascolari. Per motivi di cautela, non è raccomandato l'uso contemporaneamente a omeprazolo o esomeprazolo.

Per Pantoprazol o Lansoprazol si osserva notevolmente anche il tasso di esposizione con meno metaboliti.

Utilizzare pantoprazolo 80 mg, 1 volta al giorno. La concentrazione plasmatica dei metaboliti presenta una diminuzione dell'attività del 20% (dose caricata) e una diminuzione del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento simultaneo. Ciò è correlato alla riduzione media degli inibitori dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell’11%. Questi risultati mostrano che Clopidogrel può essere utilizzato con Pantoprazol.

Non ci sono prove che altri farmaci che riducono l'acidità gastrica come H2 o antiacidi inibiscano gli inibitori piatografici di Clopidogrel.