ヴィクスカー 75mg BRV 動脈硬化による血栓を予防します（3水疱×10錠）

成人の心房細動患者には、血管イベントの危険因子が少なくとも 1 つあり、低出血のリスクがある抗ビタミン K 薬による治療には適していません。抗ビタミン K 薬は、アテローム性動脈硬化による血栓症や脳卒中を含む血栓詰まりを予防するためにアスピリンと併用されます。

薬理学

ATC コード: B01A C04

薬物グループ: 血小板阻害剤

クロピドグレルは、その代謝産物の 1 つである血小板凝集阻害剤の前駆体です。クロピドグレルは、CYP450 酵素によって代謝された後、血小板凝集を阻害する代謝産物を生成します。この代謝物質は、血小板表面の P2Y12 受容体へのアデノシン二リン酸 (ADP) の凝集を選択的に阻害し、それによって糖タンパク質 GPIIB/LLA 複合体の活性化を (中間体としての ADP を介して) 阻害するため、血小板のトレーニングが阻害されます。

負の凝集力により、薬物にさらされた血小板はその寿命が終わるまで (約 7 ～ 10 日) 影響を受け、血小板の正常な機能は一定の割合で発生します。他の刺激物質によって引き起こされる血小板凝集も、ADP の放出によって血小板の活性化を防ぐことによって抑制されます。活性代謝物は CYP450 酵素によって形成され、その一部は多型であるか、他の薬剤によって阻害されるため、すべての患者が適切な血小板阻害を受けるわけではありません。

その効果は、1 日あたり 75 mg の用量を摂取して 2 時間後に明確に見られ、初日は ADP による血小板トレーニングを大幅に阻害し、3 日目と 7 日目には安定に達します。治療中止後約 5 日間、血小板の停止と出血時間は徐々に基本値に戻ります。クロピドグレルの安全性と血管の虚血性災害の予防における有効性は定義されています。アスピリンと失明を比較する臨床試験では、クロピドグレルが新たな虚血性合併症の発生率を大幅に低下させ、75 歳以上の患者では 75 歳未満の患者グループと比べて死亡率や利益に差がないことが示されています。

薬物動態

吸収

クロピドグレルは、1 日 75 mg を単回投与および反復投与するとすぐに吸収されます。クロピドグレルの最高血漿ピーク濃度（75mgの単回投与後約2.2～2.5mg/ml）は、薬剤服用後約45分で到達した。尿中のクロピドグレル代謝物の排泄に基づいて、吸収率は少なくとも 50% です。

配布

インビトロでのクロピドグレルおよび主要代謝産物 (不活性) は、ヒト血漿タンパク質と逆粘着性です (それぞれ 98% および 94%)。これらの In vitro 凝集は、広範囲で飽和していません。

代謝

クロピドグレルは肝臓で大きく代謝されます。インビトロおよびインビボでは、クロピドグレルは 2 つの主要な代謝経路で代謝されます。1 つはエステラーゼの仲介で、不活性なカルボン酸誘導体に加水分解されます (循環代謝産物の 85% を占める)。もう 1 つは複数のシトクロム P450 の仲介です。クロピドグレルは、まず 2-オキソ-クロピドグレル変換に変換されます。次に、2-オロ-クロピドグレルは、クロピドグレルの伝導体である活性代謝物に変換されます。

インビトロでは、この代謝経路は CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、および CYP2B6 によって中間されます。活性チオール代謝産物は、この方法で in vitro で迅速に単離されており、血小板血小板受容体では可逆的ではないため、血小板を阻害します。代謝産物の最大濃度は、クロピドグレル 300mg を単回使用した後、維持用量 75mg を 4 日間使用した後と同様に 2 倍活性化されます。最大濃度は薬を服用してから約 30 ～ 60 分後です。

排除

人間における 14C の放射性マークであるクロピドグレルの投与後、約 50% が尿中に排泄され、約 46% が服用後約 120 時間後に糞便中に排泄されます。販売時間は、クロピドグレル 75mg を単回服用してから約 6 時間です。主な循環代謝物（不活性）の販売時間は、単回投与および反復投与後 8 時間です。

遺伝子薬局

CYP2C19 は活性代謝産物と中間代謝産物の両方の形成に関与しているため、薬物動態を示し、活性代謝産物の血小板凝集を阻害する 2-オキソ-クロピドグレおよび Ex vivo 試験も、CYP2C19 遺伝子型によって異なります。 CYP2C19*1 の遺伝子を持つ人は完璧な代謝機能を持っていますが、CYP2C19*2 および CYP2C19*3 の遺伝子を持つ人は代謝欠陥を持ち、CYP2C 19*4*5*6*7 および *8 の遺伝子は代謝機能が不十分です。代謝の悪いCYP2C19遺伝子型を持つ人の割合は、白人で約2%、黒人で4%、中国人で14%です。患者の CYP2C19 遺伝子型を判定する検査が行われています。

腎不全

重度の腎不全（クレアチニンクリアランスが 5 ～ 15 ml/分）の患者にクロピドグレル 75 mg を毎日繰り返し投与した後、血小板凝集の阻害は、健常者と比較して ADP が低い（25%）ためです。ただし、血流の延長は、クロピドグレル 75mg を毎日使用する健康な人と同様です。さらに、臨床的耐性はすべての患者にとって良好です。

肝不全の人

重度の肝不全患者にクロピドグレル 75mg を毎日 10 日間投与したところ、ADP による血小板凝集の抑制は健康な人と同様でした。平均血流時間は 2 つのグループで類似しています。

使用時には注意してください。

出血および血液疾患

出血や有害な血液学的反応のリスクがあるため、治療中に出血を示唆する臨床症状がある場合は、適時に出血回数やその他の適切な検査を行う必要があります。

出血時間を延長する薬剤のため、外傷、手術、その他の疾患による出血のリスクが高まるよう患者には注意が必要です。

アスピリン、ヘパリン、糖タンパク質阻害剤 ILB/LLA、非ステロイド性抗炎症薬 (COX 2 阻害剤を含む)、セロトニン回復阻害剤と組み合わせて使用​​する場合は注意してください。治療の最初の 1 週間は、患者に特別な出血の兆候がないか注意深く監視する必要があります。

出血レベルが増加するため、他の経口抗凝固薬と併用しないでください。

患者が手術の準備をしている場合、血小板抵抗性になりたくない場合は、7 日前に薬を中止する必要があります。

患者は、手術の予約または新しい薬の服用を開始する前に、この薬を服用していることを医師または歯科医に通知する必要があります。

薬を服用している間は、出血時間が通常よりも長くなることが多いため、異常出血がある場合には薬を中止し、医師に知らせる必要があることを患者に伝える必要があります。

血小板減少症 (TTP) の対象

クロピドグレルの使用後に、まれに血小板減少症 (TTP) が発生するケースがいくつか報告されていますが、場合によっては短期間のみである場合もあります。この病気の特徴は、神経症状、腎機能障害、発熱を伴う血小板減少症と微化学的貧血です。この病気は致死的な可能性があるため、血漿フィルターを使用して早期に治療する必要があります。

出血性疾患に苦しんでいます

クロピドグレルの使用後に予期せぬ出血疾患が報告されています。検査結果が、出血の有無にかかわらず、持続性部分活性化トロンボプラスチン (APTT) であった場合は、後天性出血性疾患を考える必要があり、その場合は薬を中止する必要があり、患者は専門家による管理と治療が必要になります。

新たな心臓発作

データが不足しているため、心筋梗塞の新規患者にはクロピドグレルを最初の 7 日間使用しないでください。

シトクロム P4502C19 (CYP2C19)

代謝能力の低い CYP2C19 酵素系を持つ患者において、クロピドグレルを規定用量で使用すると、生成される活性代謝物が少なくなり、血小板の影響が少なくなります。 CYP2C19 遺伝子型を区別するための検査は現在利用可能です。

薬物は部分的に CYP2C19 酵素によって代謝されるため、生成される代謝産物を減少させず、薬物の効果を低下させないように、強力および中程度の CYP2C19 酵素阻害剤との併用を避ける必要があります。

チエノピリジンとの交差反応

チエノピリシン間の交差反応によるチエノピリジン (クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルなど) に対する患者の過敏症を評価する必要があります。チエノピリジンは、発疹、血管浮腫などの軽度から重度のアレルギー反応、または血小板減少症や好中球減少症などの血液反応を引き起こす可能性があります。チエノピリシンによるアレルギー反応または出血反応を起こしたことのある患者は、別のチエノピリシンに対するアレルギーのリスクが高まる可能性があります。チエノピリンにアレルギーのある患者の過敏症の兆候を監視する必要がある。

腎不全、肝不全

腎障害や平均的な肝不全の患者が薬を服用する場合は、出血する可能性があるため注意してください。

乳糖

この製品には乳糖一水和物賦形剤が含まれているため、ガラクトース、ラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトースの吸収低下にまれな遺伝的問題がある患者には使用しないことをお勧めします。

運転や機械の操作能力に対する薬物の影響

薬物により多かれ少なかれめまいが起こる可能性があるため、ドライバーや機械の操作には注意して薬物を使用してください。

妊娠中および授乳中の女性への薬物の使用

臨床データは限られており、動物実験では妊娠、胎児の発育、出生後の産後に対する直接的または間接的な影響は確認されていません。

妊娠中の薬物への曝露に関するデータが不足しているため、注意を払うために、妊娠中の女性にはこの薬物を使用しないことが最善です。

この薬が母乳に移行するかどうかは不明ですが、動物実験ではクロピドグレルが乳を通じて排泄されることが示されており、投薬中は授乳を中止する必要があるため注意が必要です。

相互作用薬

出血量を増加させる可能性があるため、他の経口抗凝固薬と同時に使用しないでください。

セロトニンを回復するための選択的阻害剤である ILB/LLA グループの糖タンパク質阻害剤との併用には注意してください。 アスピリンはクロピドグレルの adp による血小板トレーニングを阻害する能力を変えませんが、クロピドグレルはコラーゲンを介した血小板凝集に対するアスピリンの効率を高めます。しかし、アスピリン 500 mg を 1 日 2 回とクロピドグレルを 1 日 1 回併用しても、出血時間の意味は増加しませんでした。

ヘパリンを使用すると、薬理学的相互作用がある可能性がありますが、血流時間が増加しますが、臨床研究では、ヘパリンとヘパリンの用量を調整する必要はなく、プラテログラムのプラテローン凝縮にも影響しません。

急性心筋梗塞患者において、クロピドグレル、フィブリンまたは非フィブリンおよびヘパリン非肥料を使用する場合の安全性が評価されます。臨床的に重大な出血率は、血栓溶解薬およびヘパリン薬をアスピリンと併用した場合と同等です。

非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンをクロピドグレルと併用すると、隠れた胃出血が増加します。その他の非ステロイド性抗炎症薬については研究が進んでいないため、使用には注意が必要です。強力および中強力な CYP2C9 酵素阻害剤は、クロピドグレルの活性代謝物への変換を減らし、薬剤の効果を軽減する可能性があります。これらの薬剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、モクロベミド、バリコナゾール、フルコナゾール、チクロピジン、カルバメピン、カルバメピン エファビレンツが含まれます。

アテノロールまたはニフェジピンと組み合わせて使用​​した場合、薬理学的意義を伴う臨床相互作用はありません。

クロピドグレルは、フェノバルビタール、エストロゲン、胃制酸薬の影響をあまり受けません。

ジゴキシン、テオフィリンは、クロピドグレルと併用した場合、薬物動態の影響を受けません。

研究データは、フェニトインおよびトルブタミドをクロピドグレルと安全に組み合わせることができることを示しています。

研究によると、利尿薬、ベータ阻害薬、酵素阻害薬、カルシウム阻害薬、コレステロール低下薬、冠動脈拡張薬、抗糖尿病薬（インスリンを除く）、抗てんかん薬、GPILB/LLA アンタゴニストは薬物相互作用を引き起こさないことがわかっています。

プロトンポンプ阻害剤:

オメプラゾール 80 mg を 1 日 1 回同時に使用するか、クロピドグレルと 12 時間併用すると、代謝産物への曝露が 45% の活性 (負荷用量) と 40% (維持用量) で減少します。この減少は、血小板投与量の 39% (負荷量) および 21% (維持量) の抑制効果の減少に関連しています。エソメプラゾールもクロピドグレルと同様の相互作用があると言われています。

主要な心血管イベントに対する薬物動態/薬物動態相互作用の臨床的影響に関する一貫性のないデータが、観察研究と臨床研究の両方から報告されています。注意のため、オメプラゾールまたはエソメプラゾールと同時に使用することはお勧めできません。

パントプラゾールまたはランソプラゾールでは、代謝産物が少ない場合の曝露率も顕著に観察されます。

パントプラゾール 80 mg を 1 日 1 回使用します。代謝産物の血漿中濃度は、治療中に活性が 20% 減少し (負荷量)、同時に 14% 減少します (維持量)。これは、血小板凝集阻害剤の平均減少率がそれぞれ 15% と 11% であることに関連しています。これらの結果は、クロピドグレルがパントプラゾールと併用できることを示しています。

H2 や制酸薬などの他の胃酸減少薬がクロピドグレルのプラテログラフ阻害剤を阻害するという証拠はありません。