VIXCAR 75mg BRV zapobiega zakrzepicy spowodowanej miażdżycą (3 blistry x 10 tabletek)

U pacjentów dorosłych z migotaniem przedsionków istnieje co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, nieodpowiednich do leczenia lekami antywitaminą K, które są obarczone ryzykiem niskiego krwawienia, stosowanymi w skojarzeniu z aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy spowodowanej miażdżycą i zakrzepicą, w tym udarem.

Farmakologia

Kod ATC: B01A C04

Grupa leków: Inhibitory płytek krwi

Klopidogrel jest prekursorem, którego jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Klopidogrel po metabolizowaniu przez enzymy CYP450 wytwarza metabolity hamujące agregację płytek krwi. Ta substancja metaboliczna selektywnie hamuje kohezję difosforanu adenozyny (ADP) z receptorem P2Y12 na powierzchni płytek krwi, a tym samym hamuje aktywację kompleksu glikoproteiny GPIB/LLA (poprzez ADP jako związek pośredni), w związku z czym hamowany jest trening płytek krwi.

Ze względu na ujemną kohezję, płytki wystawione na działanie leków ulegają wpływowi do końca ich życia (około 7-10 dni), a normalne funkcjonowanie płytek krwi zachodzi w stałym tempie. Agregacja płytek krwi spowodowana przez inne substancje agonistyczne jest również hamowana poprzez zapobieganie aktywacji płytek krwi poprzez uwalnianie ADP. Ponieważ aktywne metabolity są tworzone przez enzymy CYP450, z których niektóre są polimorficzne lub hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów wystąpi odpowiednie hamowanie płytek krwi.

Efekt jest wyraźnie widoczny po 2 godzinach przyjmowania dziennej dawki 75mg dziennie, znacznie hamując trening płytek krwi za sprawą ADP w pierwszym dniu i osiągając stabilizację w 3. i 7. dniu. Zatrzymanie płytek krwi i czas krwawienia stopniowo powraca do wartości podstawowej, przez około 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Określono bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu w zapobieganiu katastrofom niedokrwiennym naczyń krwionośnych. Badania kliniczne porównujące ślepotę z aspiryną wykazały, że klopidogrel znacząco zmniejsza częstość występowania nowych powikłań niedokrwiennych, nie ma różnicy w śmiertelności i korzyściach u pacjentów w wieku powyżej 75 lat starszych niż grupa pacjentów poniżej 75 lat.

farmakokinetyka

Wchłanianie

Klopidogrel szybko się wchłania po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie klopidogrelu w osoczu (około 2,2 - 2,5 mg/ml po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg) osiągnęło około 45 minut po przyjęciu leku. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, biorąc pod uwagę wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Dystrybucja

Klopidogrel i główne metabolity (nieaktywne) in vitro wykazują odwrotną kohezję z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Spójność in vitro nie jest nasycona w szerokim zakresie.

Metabolizm

Klopidogrel jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie. In Vitro i In Vivo klopidogrel jest metabolizowany na dwóch głównych szlakach metabolicznych: jeden jest pośrednikiem esterazy i ulega hydrolizie do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% krążących metabolitów), a drugi jest pośrednikiem z wieloma cytochromami P450. Klopidogrel jest najpierw przekształcany w 2-okso-klopidogrel. Następnie 2-olo-klopidogrel przekształca się w aktywny metabolit, który jest przewodnikiem klopidogrelu.

In vitro ta ścieżka metaboliczna jest pośrednia przez CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywne metabolity tiolowe zostały szybko wyizolowane in vitro i nie są odwracalne w przypadku receptorów płytkowych, co powoduje hamowanie płytek krwi. Maksymalne stężenie metabolitów jest dwukrotnie bardziej aktywowane po zastosowaniu pojedynczej dawki klopidogrelu 300 mg niż po czterech dniach stosowania dawki podtrzymującej 75 mg. Maksymalne stężenie wynosi około 30-60 minut po zażyciu leku.

Eliminacja

Po przyjęciu dawki klopidogrelu, radioaktywnego znacznika 14C u ludzi, około 50% jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem po około 120 godzinach od zażycia leku. Czas sprzedaży wynosi około 6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 75mg klopidogrelu. Czas sprzedaży głównych metabolitów krążących (nieaktywnych) wynosi 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki i dawce powtórzonej.

Apteczka genetyczna

Ze względu na udział CYP2C19 w tworzeniu zarówno aktywnych metabolitów, jak i metabolitów pośrednich, 2-okso-klopidogre i testy Ex vivo wykazujące farmakokinetykę i hamowanie agregacji płytek krwi aktywnych metabolitów różnią się również w zależności od genotypu CYP2C19. Osoby noszące geny CYP2C19*1 mają doskonałe funkcje metaboliczne, osoby noszące geny CYP2C19*2 i CYP2C19*3 mają defekt metaboliczny, natomiast geny CYP2C 19*4*5*6*7 i*8 mają słabą funkcję metaboliczną. Odsetek osób o słabym genotypie metabolicznym CYP2C19 wynosi około 2% u osób rasy białej, 4% u osób rasy czarnej i 14% u Chińczyków. Przeprowadzono testy mające na celu określenie genotypu CYP2C19 u pacjentów.

Niewydolność nerek

Po wielokrotnym podaniu dawki klopidogrelu 75 mg na dobę u osób z ciężką niewydolnością nerek (z klirensem kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie agregacji płytek krwi wynika z mniejszego ADP (25%) w porównaniu do osób zdrowych. Jednakże wydłużenie przepływu krwi jest podobne u zdrowych osób stosujących Clopidogrel 75 mg dziennie. Ponadto tolerancja kliniczna jest dobra u wszystkich pacjentów.

Osoby z niewydolnością wątroby

Po przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby, hamowanie agregacji płytek krwi w wyniku ADP jest podobne jak u osób zdrowych. Średni czas przepływu krwi jest podobny w obu grupach.

Przy stosowaniu należy zachować ostrożność

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Ze względu na ryzyko krwawień i niepożądanych reakcji hematologicznych, w trakcie leczenia, jeśli jakiekolwiek objawy kliniczne sugerują krwotok, należy w odpowiednim czasie sprawdzić liczbę krwionośnych i innych odpowiednich badań.

Ze względu na lek wydłużający czas krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów, aby zwiększyć ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych chorób.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania w połączeniu z aspiryną, heparyną, inhibitorami glikoprotein ILB/LLA, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (w tym inhibitorami COX 2), inhibitorami odzyskiwania serotoniny. W pierwszym tygodniu leczenia należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem szczególnych objawów krwotoku.

Nie stosować z innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku, gdy pacjent przygotowuje się do operacji i nie chcesz, aby wystąpiła oporność płytek krwi, konieczne jest odstawienie leku z 7-dniowym wyprzedzeniem.

Pacjenci muszą powiadomić lekarza lub dentystę o przyjmowaniu tego leku przed wizytą chirurgiczną lub rozpoczęciem stosowania nowego leku.

W trakcie przyjmowania leku należy poinformować pacjenta, że ​​czas krwawienia jest często dłuższy niż zwykle, dlatego należy przerwać stosowanie leku i powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia nieprawidłowego krwawienia.

Obiekt trombocytopenii (TTP)

Zgłoszono kilka rzadkich przypadków małopłytkowości (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasami tylko przez krótki czas. Charakterystyką choroby jest trombocytopenia i niedokrwistość mikrochemiczna z objawami nerwowymi, dysfunkcją nerek lub gorączką. Choroba ta może prowadzić do zgonu i należy ją wcześnie leczyć, włączając w to zastosowanie filtra plazmowego.

Cierpi na chorobę krwotoczną

Po zastosowaniu klopidogrelu zgłaszano niewyjaśnioną chorobę krwotoczną. W przypadku, gdy wyniki badania wskazują na długotrwałą tromboplastynę częściowo aktywowaną (APTT), z krwawieniem lub bez, należy pomyśleć o nabytej chorobie krwotocznej, wówczas należy odstawić lek, a pacjent powinien być pod opieką i leczeniem specjalisty.

Nowy zawał serca

Ze względu na brak danych, u nowych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego nie należy stosować klopidogrelu przez pierwsze 7 dni.

Cytochrom P4502C19 (CYP2C19)

U pacjentów ze słabym metabolicznym układem enzymatycznym CYP2C19, zastosowanie klopidogrelu w oferowanej dawce spowoduje powstanie mniej aktywnych metabolitów i mniejszy efekt płytek krwi. Obecnie dostępne są badania umożliwiające rozróżnienie genotypu CYP2C19.

Ponieważ lek jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP2C19, należy unikać go jednocześnie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP2C19, aby nie redukować powstających metabolitów i nie osłabiać działania leku.

Reakcje krzyżowe z tienopirydyną

Należy zbadać pacjentów pod kątem nadwrażliwości na tienopirydynę (taką jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel) ze względu na reakcję krzyżową pomiędzy tienopirycyną. Tienopirydyna może powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub reakcje hematologiczne, takie jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje alergiczne lub reakcje krwotoczne po zastosowaniu tienopirycyny, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia alergii na inną tienopirycynę. Należy monitorować objawy nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na tienopirynę.

niewydolność nerek, niewydolność wątroby

Zachowaj ostrożność podczas przyjmowania leków u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, średnią niewydolnością wątroby, ponieważ może wystąpić krwawienie.

laktoza

Ponieważ ten produkt zawiera substancje pomocnicze w postaci monohydratu laktozy, nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z rzadkimi problemami genetycznymi związanymi z galaktozą, niedoborem laktazy lub niedoborem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

lek należy stosować ostrożnie u kierowców lub obsługujących maszyny, ponieważ lek może wywoływać mniejsze lub większe zawroty głowy.

Stosowanie leków przez kobiety w czasie ciąży i laktacji

Dane kliniczne są ograniczone, badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i okres poporodowy.

Ze względu na brak danych dotyczących narażenia na leki w czasie ciąży, dla zachowania ostrożności, najlepiej nie stosować tego leku u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki, czy nie. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka, dlatego należy zachować ostrożność podczas karmienia piersią.

Leku interaktywnego

nie należy stosować jednocześnie z innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększyć poziom krwawienia.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania z inhibitorami glikoprotein z grupy ILB/LLA, selektywnymi inhibitorami odzyskiwania serotoniny. Aspiryna nie zmienia zdolności hamowania treningu płytek krwi poprzez dodanie klopidogrelu, ale klopidogrel zwiększa skuteczność aspiryny w agregacji płytek krwi poprzez kolagen. Jednakże połączenie 500 mg aspiryny 2 razy dziennie z klopidogrelem raz dziennie nie zwiększyło znaczenia czasu krwawienia.

Stosowanie heparyny, mimo że może zachodzić interakcja farmakologiczna, wydłuża czas przepływu krwi, ale w badaniu klinicznym nie wymaga dostosowania dawki heparyny i heparyny ani nie wpływa na kondensację płytek krwi w platelogramie.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu, nawozów fibrynowych lub niefibrynowych oraz heparyny oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Klinicznie istotna częstość krwawień jest porównywalna z lekami trombolitycznymi i heparyną stosowanymi w połączeniu z aspiryną.

W połączeniu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym Naproksen, stosowany z klopidogrelem, powoduje nasilenie ukrytego krwawienia z żołądka. Podobnie jak w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, nie ma badań, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania.Silne i średnio silne inhibitory enzymów CYP2C9 mogą zmniejszać przemianę klopidogrelu w aktywne metabolity i zmniejszać działanie leku. Leki te obejmują omeprazol, esomeprazol, fluwoksaminę, fluoksetynę, moklobemid, warykonazol, flukonazol, tiklopidynę, karbamepinę i karbamepinę efawirenz.

Nie ma interakcji klinicznych o znaczeniu farmakologicznym w przypadku stosowania w skojarzeniu z atenololem lub nifedypiną.

Fenobarbital, estrogen i leki zobojętniające żołądek nie wpływają znacząco na klopidogrel.

Farmakokinetyka digoksyny i teofiliny nie wpływa w połączeniu z klopidogrelem.

Dane badawcze pokazują, że fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie łączyć z klopidogrelem.

Badania pokazują, że leki moczopędne, beta-inhibitory, inhibitory enzymów, inhibitory wapnia, leki obniżające cholesterol, leki na rozkurcz naczyń wieńcowych, leki przeciwcukrzycowe (z wyłączeniem insuliny), leki przeciwpadaczkowe, antagoniści GPILB/LLA nie powodują interakcji lekowych.

Inhibitory pompy protonowej:

Stosowanie omeprazolu 80 mg 1 raz dziennie o tej samej porze lub stosowanie 12 godzin z klopidogrelem zmniejsza ekspozycję na metabolity o działaniu 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek ten wiąże się ze zmniejszeniem hamującego działania dawki płytkowej o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Mówi się również, że esomeprazol ma taką samą interakcję z klopidogrelem.

Zarówno w badaniach obserwacyjnych, jak i w badaniach klinicznych zgłaszano niespójne dane dotyczące klinicznego wpływu interakcji farmakokinetycznych/farmakokinetycznych na główne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Ze względów ostrożności nie zaleca się stosowania jednocześnie z omeprazolem lub esomeprazolem.

W przypadku pantoprazolu i lansoprazolu zauważalnie obserwuje się również stopień narażenia przy mniejszej liczbie metabolitów.

Stosuj pantoprazol 80 mg 1 raz dziennie. Stężenie metabolitów w osoczu wykazuje w trakcie leczenia jednocześnie zmniejszenie aktywności o 20% (dawka nasycająca) i zmniejszenie o 14% (dawka podtrzymująca). Jest to związane ze średnim zmniejszeniem inhibitorów agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te pokazują, że klopidogrel można stosować z pantoprazolem.

Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, hamują działanie inhibitorów płytek krwi klopidogrelu.