Votrient 200 mg Novartis medikamentöse Behandlung von Nierenzellkarzinom (RCC) und Softwarekrebs (STS) (30 Tabletten)

Darreichungsform Schachtel mit 30 Tabletten
Spezifikationen Pazopanib

Inhaltsstoff

Informationen zur Zusammensetzung	Inhalt
Pazopanib	200 mg

Verwendet

Indikationen

Votrient 200 mg Arzneimittel ist in folgenden Fällen angezeigt:

RCE-Zellkarzinom (RCC)

Votrient ist zur Behandlung von progressivem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom indiziert.

Software Cancer (STS)

Votrient ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit einer Reihe selektiver Untergruppen von Progressive Software (STS) indiziert, die bei einer vorangegangenen Metastasenbehandlung eine Chemotherapie erhalten haben, oder für Patienten, bei denen die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach der ergänzenden Behandlung immer noch fortschreitet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels ist nur auf bestimmte Arten von Krebsgewebegruppen beschränkt.

Pharmakologie

Apothekengruppe: Antikrebsmittel – Proteinkinase-Hemmer, ATC-Code: L01xe11.

Pazopanib wird oral eingenommen und ist ein wirksamer Hemmer der Tyrosinkinase (TKI) an vielen Zielorten der Rezeptoren der Endokard-Wachstumsfaktoren (VEGFR) -1, -2 und -3, der aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktoren (PDGFR) -α und -β und der Stammzellrezeptoren (C-KIT). 71, 84 und 74 Nm.

In präklinischen Studien hemmt Pazopanib die Dosierung auf der Dosierung auf der automatischen Phosphorylierung, die durch die Wurzeln an den Vegfr-2-, C-KIT- und PDGFR-β-Rezeptoren in Zellen automatisiert wird. In vivo hemmt Pazopanib die Phosphorylierung der VEGFR-2-Induktion durch VEGF in der Lunge, die Pulsbildung in vielen Testmodellen an verschiedenen Tieren und das Wachstum des Tumors aus den mikrotransplantierten Menschen bei der Maus.

Dynamische Pharmakokinetik

In einer genetischen Analyse – allgemeine Pharmakologie aus 31 klinischen Studien zu Votrient, das allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet wurde, betrug die ALT > das 5-fache der ULN (NCI CTC Level 3) tritt bei 19 % der Patienten mit Allel HLA-B*57:01 und bei 10 % bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen. In diesen Daten tragen 133/2235 (6 %) Patienten Allel HLA-B*57:01 (siehe Warnung).

Resorption: Nach oraler Einnahme der Einzeldosis Votrient 800 mg für Patienten mit soliden Tumoren erreicht die mittlere Zeit die maximale Plasmakonzentration (CMAX) von etwa 19 ± 13 µg/ml nach 3,5 Stunden (etwa 1,0–11,9 Stunden) und erreicht eine AUC0 -∞ von etwa 650 ± 500 ± 500 µg. Die tägliche Dosis erhöht die AUC0-T um das 1,23- bis 4-fache.

AUC und CMAX steigen nicht konsistent an, wenn die Votrient-Dosis auf über 800 mg erhöht wird.

Die Exposition gegenüber Votrient im Körper erhöht sich, wenn das Arzneimittel zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird. Die Einnahme von Votrient zu vielen Mahlzeiten oder mit wenig Fett führt zu einem etwa zweifachen Anstieg des AUC- und CMAX-Wertes. Daher muss Votrient mindestens 2 Stunden nach den Mahlzeiten oder 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nehmen Sie eine Dosis zerkleinerter Votrient 400-mg-Tabletten ein, deren AUC (0-72) um 46 % und Cmax um das Zweifache erhöht ist und die TMAX im Vergleich zum Trinken ganzer Tabletten um etwa 2 Stunden reduziert. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Bioverfügbarkeit und das Verhältnis der Votrient-Resorption durch orale Einnahme erhöht wurden, wenn die Tabletten gemahlen wurden, im Vergleich zum Trinken ganzer Tabletten.

Verteilung: In vivo assoziiert Votrient zu über 99 % mit Plasmaproteinen von Menschen, unabhängig von der Konzentration im Bereich von 10–100 μg/ml. In-vitro-Studien legen nahe, dass Votrient das Substrat von P-GP und BCRP ist.

Metabolismus: Die Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass der Metabolismus von Votrient hauptsächlich über CYP3A4-Vermittler und zu einem kleinen Teil über CYP1A2 und CYP2C8 erfolgt. Die ursprünglichen Metaboliten der vier Votrient machen nur 6 % der Plasmaexposition aus. Einer dieser Metaboliten hemmt das Wachstum intravenöser Endothelzellen der Nabelschnur, die durch VEGF aktiviert werden, mit der gleichen Wirkung wie Votrient, andere Metaboliten mit weniger aktiver Aktivität um das 10- bis 20-fache. Daher hängt die Wirkung von Votrient hauptsächlich von der Exposition gegenüber dem ursprünglichen Votrient ab.

Elimination: Votrient wird langsam eliminiert, mit einer durchschnittlichen Verkaufszeit von 30,9 Stunden nach der empfohlenen Dosis von 800 mg. Das Medikament wird hauptsächlich über den Kot ausgeschieden und die Ausscheidung über die Nieren macht

Vor der Einnahme Votrient 200 mg Novartis medikamentöse Behandlung von Nierenzellkarzinom (RCC) und Softwarekrebs (STS) (30 Tabletten)

Wie ist

Votrient sollte nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 1 Stunde oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten).

Die Votrient-Tablette sollte mit Wasser geschluckt werden und die Pille darf nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Die von Votrient empfohlene Dosierung zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen (RCC) oder Softwarekrebs (ST) beträgt 800 mg oral einmal täglich.

Falls Sie die Einnahme des Arzneimittels vergessen haben, trinken Sie nichts, wenn weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Dosis vergehen.

Dosisanpassung

Die Anpassung der Dosis bzw. das Erhöhen oder Verringern der Dosis muss dem Leitermodell mit jeder Stufe von 200 mg folgen, basierend auf dem Grad der Toleranz jedes Patienten, um die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels zu begrenzen. Die Dosis von Votrient darf 800 mg nicht überschreiten.

Spezielle Zielgruppen

Patienten mit Nierenversagen

Nierenversagen soll keine klinischen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Votrient haben und es werden weniger Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daher muss die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min nicht angepasst werden. Seien Sie vorsichtig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Votrient vorliegen.

Patienten mit Leberversagen

Die empfohlenen Dosierungen für Patienten mit Leberversagen basieren auf pharmakokinetischen Studien von Votrient bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Leberfunktionsstörungen. Bei der Anwendung von Votrient bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten und die Einnahme des Arzneimittels muss streng kontrolliert werden. Die Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich wird für Patienten mit leichten Anomalien bei Serumtests empfohlen, um die Leberfunktion zu beurteilen (definiert als normales Bilirubin und Erhöhung der ALT auf einem beliebigen Wert oder Erhöhung des Bilirubins (> 35 %) direkt auf das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN), unabhängig von den ALT-Werten). Empfehlung zur Reduzierung der Votrient-Dosis auf 200 mg einmal täglich bei Patienten mit mittlerem Leberversagen (definiert als erhöhter Bilirubinwert > 1,5- bis 3-fach ULN, unabhängig von den ALT-Werten).

Es wird nicht empfohlen, Votrient bei Patienten mit schwerem Leberversagen anzuwenden (definiert als Gesamtbilirubin, das dreimal über dem Normalwert [x ULN] liegt, unabhängig von etwaigen ALT-Werten).

Kinder

Verwenden Sie Votrient nicht bei Kindern unter 2 Jahren, da Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Entwicklung des Organs und der Reife von Kindern bestehen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Votrient bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren wurde nicht ermittelt. Derzeit liegen keine Daten vor.

Ältere Menschen

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Votrient bei Patienten ab 65 Jahren vor. In Studien mit Votrient bei RCC-Patienten wurde im Allgemeinen kein signifikanter Unterschied in der klinischen Sicherheit bei der Einnahme von Votrient zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Klinische Erfahrungen deuten nicht auf einen Unterschied in der Reaktion auf Arzneimittel zwischen älteren und jüngeren Patienten hin, können jedoch eine Arzneimittelüberempfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht ausschließen.

Hinweis: Die oben genannte Dosis dient nur als Referenz. Die spezifische Dosierung hängt vom Zustand und dem Fortschreiten der Krankheit ab. Für eine geeignete Dosis müssen Sie einen Arzt oder Facharzt konsultieren. Was tun bei einer Überdosierung? Ermüdungsgrad 3 (Toxizität führt zu Dosisbegrenzung) und Bluthochdruck Grad 3, jeder Ausdruck wurde bei einem von drei Patienten unter Verwendung einer Dosis von 2000 mg bzw. 1000 mg täglich im entsprechenden Selbst aufgezeichnet.

Symptome und Anzeichen: Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Votrient.

Behandlung: Die nächste Behandlung muss den klinischen Indikationen oder gegebenenfalls den Empfehlungen des National Poison Control Center entsprechen. Es wird nicht angenommen, dass eine Blutung die Ausscheidung von Votrient erhöht, da die Ausscheidung von Votrient über die Nieren vernachlässigbar gering ist und auf eine starke Verbindung der Arzneimittel mit Plasmaproteinen zurückzuführen ist.

Rufen Sie im Notfall sofort die Notrufzentrale 115 an oder gehen Sie zur nächsten örtlichen Gesundheitsstation.

Was tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben? Wenn jedoch die Zeit zum Entspannen mit der nächsten Dosis zu kurz ist, lassen Sie die Dosis aus und setzen Sie den Medikamentenkalender fort. Verwenden Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Nebenwirkungen

Daten nach der Verbreitung:

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Verwendung von Votrient nach der Zulassung aufgezeichnet. Zu diesen Wirkungen zählen Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aus durchgeführten Studien, klinisch-pharmakologischen Studien und Explorationsstudien für unpopuläre Indikationen.

Infektionen und Parasiten

Nicht häufig: Infektion (mit oder ohne Neutropenie).

Bluterkrankungen und Lymphsysteme

Selten: Kapillarthrombose (einschließlich thrombozytopenischer Blutung und hämolytischem Hyperursyndrom).

Nicht häufig: Das hintere Hirnschädigungssyndrom ist in der Lage, sich zu erholen (siehe Warnung).

Verdauungsstörungen

Beliebt: Blähungen.

Beliebt: Gamma-Glutamyl-Transpeptidase erhöhen.

Sehr häufig: Gelenkschmerzen.

häufig: Muskelkrämpfe.

Unerträglich: Ablösung/Ablösung der Netzhaut.

Selten: interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonie

Warnungen

Bevor Sie das Medikament verwenden, müssen Sie die Anweisungen sorgfältig lesen und die folgenden Informationen beachten.

kontraindiziert

Votrient-Medikamente sind in folgenden Fällen kontraindiziert:

Votrient ist bei Patienten kontraindiziert, die auf einen der Inhaltsstoffe des Arzneimittels empfindlich reagieren.

Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung

Die Auswirkungen auf die Leber: Es gibt Berichte über Fälle von Leberversagen (einschließlich Tod) bei der Anwendung von Votrient. Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Votrient bei Patienten mit leichter oder mittlerer Leberinsuffizienz, die einer strengen Kontrolle bedürfen. Die Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich wird für Patienten mit leichten Anomalien bei Serumtests zur Beurteilung der Leberfunktion empfohlen (oder normales Bilirubin und Erhöhung der ALT in jedem Ausmaß oder Erhöhung des Bilirubins um das 1,5-fache des ULN, unabhängig von den ALT-Werten). Bei Patienten mit mittlerer Leberinsuffizienz (Anstieg des Bilirubins auf > das 1,5- bis 3-fache des ULN, unabhängig von den ALT-Werten) wird eine Senkung der Votrient-Dosis auf 200 mg einmal täglich empfohlen. Es wird nicht empfohlen, Votrient bei Patienten mit schwerem Leberversagen anzuwenden (Gesamtbilirubin > 3-fach ULN, unabhängig von den ALT-Werten). Die Arzneimittelexposition bei 200 mg ist bei diesen Patienten deutlich reduziert, obwohl es viele Veränderungen gibt, reichen diese Werte nicht aus, um zu sehen, ob es eine klinische Auswirkung hat.

In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Transaminase-Enzyme (ALT, Aspartat-Aminotransferase [AST]) und des Bilirubins im Serum beobachtet. In den meisten Fällen kam es zu einem individuell erhöhten ALT- und AST-Anstieg ohne Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins. Bei Patienten über 60 Jahren besteht ein hohes Risiko für einen Anstieg der ALT.

Patienten mit Allel HLA-B*57:01 können auch das Risiko eines Anstiegs des ALT im Zusammenhang mit Votrient erhöhen. Bei allen Patienten, die Votrient anwenden, sollte unabhängig von Genotyp und Alter eine eingeschränkte Leberfunktion überwacht werden. Der Anstieg der Transaminase-Schmelze erfolgte größtenteils (> 90 %) in den ersten 18 Wochen. Der Transaminasespiegel steigt basierend auf den allgemeinen Begriffsstandards für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 3 (NCI CTCAE).

sollte vor der Behandlung mit Votrient sowie in den Wochen 3, 5, 7 und 9 die Serumtests genau überwachen, um die Leberfunktion zu beurteilen. Nach dem 4. Monat ist es notwendig, die Überwachung regelmäßig fortzusetzen. Die folgenden Anweisungen gelten für Patienten mit einem Anfangswert des Gesamtbilirubins von ≤ 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und AST und ALT ≤ 2 x ULN.

Patienten mit individuellen ALT-Anstiegen vom 3- bis 8-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) können Votrient weiterhin verwenden und die Leberfunktion wöchentlich überwachen, bis die Transaminase auf Wert 1 (NCI CTCAE) zurückkehrt oder vor der Behandlung.

Patienten mit einem ALT-Anstieg > um das 8-Fache des ULN sollten Votrient aussetzen, bis die Transaminase wieder auf den Wert 1 (NCI CTCAE) zurückkehrt, oder vor der Behandlung. Wenn der potenzielle Nutzen der Wiederverwendung von Votrient wichtiger ist als das Risiko einer Toxizität in der Leber, kann Votrient in einer reduzierten Dosis wiederverwendet werden und 8 Wochen lang wöchentlich Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Dosierung und Anwendung). Wenn ALT nach der Wiederverwendung von Votrient wieder auf das Dreifache des ULN ansteigt, muss Votrient gestoppt werden.

Wenn Alt um das Dreifache des ULN ansteigt und gleichzeitig Bilirubin um das Zweifache des ULN ansteigt, sollte die Verwendung von Votrient über einen längeren Zeitraum beendet werden. Die Patienten sollten überwacht werden, bis die Transaminase wieder den Wert 1 (NCI CTCAE) oder den Wert vor der Behandlung erreicht. Votrient ist ein UGT1A1-Inhibitor. Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann es zu einem Anstieg des milden, indirekten Bilirubinspiegels im Blut kommen. Patienten, die nur an leichtem Bilirubin im Blut leiden, ein bekanntes oder vermutetes Gilbert-Syndrom haben und ALT > 3 Uln erhöhen, sollten gemäß den Empfehlungen für einen ALT-Anstieg überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient und Simvastatin erhöht das Risiko eines ALT-Anstiegs und sollte sorgfältig und engmaschig überwacht werden.

Mit Ausnahme von Patienten mit leichter Leberinsuffizienz, die mit Votrient 800 mg einmal täglich behandelt werden, und der Reduzierung der Anfangsdosis auf 200 mg täglich bei Patienten mit durchschnittlicher Leberinsuffizienz, gibt es keine weiteren Anweisungen zur Dosisanpassung auf der Grundlage von Blutuntersuchungsergebnissen zur Beurteilung der Leberfunktion während der Behandlung für Patienten, die zuvor an Leberversagen gelitten haben.

Hypertonie: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu Ereignissen von Hypertonie, einschließlich neu diagnostizierter Hypertonie (Hypertonie). Vor Beginn der Anwendung von Votrient muss der Blutdruck gut kontrolliert werden. Patienten sollten unmittelbar nach Beginn der Behandlung (höchstens 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Votrient) frühzeitig und streng auf Bluthochdruck überwacht werden und anschließend regelmäßig, um eine Kontrolle des Blutdrucks sicherzustellen. Hypertoniewerte (systolischer Blutdruck ≥ 150 oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) traten zu Beginn der Behandlung auf (etwa 40 % der Fälle traten vor dem 9. Tag und etwa 90 % der Fälle innerhalb der ersten 18 Wochen auf). Der Blutdruck sollte engmaschig überwacht und durch Anwendung einer Hypotonie-Kombinationstherapie und Anpassung der Votrient-Dosis (Aussetzen oder erneute Anwendung mit einer niedrigen Dosis klinischer Senkung basierend auf klinischer Beurteilung) sofort kontrolliert werden. Votrient muss abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer anhaltenden Hypertonie (140/90 mmHg) vorliegen oder wenn die Hypertonie trotz Anwendung einer blutdrucksenkenden Therapie und Reduzierung der Votrient-Dosis schwerwiegend und anhaltend ist Bei Patienten mit Pres/Rpls treten Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Krämpfe, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Blindheit und andere neurologische und visuelle Störungen auf.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonie: Es wurde berichtet, dass eine interstitielle Lungenerkrankung, die tödlich sein kann, mit Votrient in Zusammenhang steht (siehe Nebenwirkungen). Patienten mit pulmonalen Symptomen müssen eine interstitielle/Pneumonie vorschlagen. Beenden Sie die Anwendung von Votrient bei Patienten mit interstitieller Pneumonie oder fortschreitender Pneumonie.

Herzfunktionsstörung: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu Herzfunktionsstörungen wie Herzinsuffizienz und verminderter linksventrikulärer Blutemulsion (LVEF). In einer Zufallsstudie zum Nierenzellkarzinom (RCC), Votrients Kontrolle mit Sunitinib, wurde bei Teilnehmern, die im anfänglichen LVEF gemessen und überwacht wurden, eine Herzfunktionsstörung bei 13 % (47/362) der Votrient-Gruppen beobachtet, verglichen mit 11 % (42/369) in der Gruppe der Patienten, die Sunitinib verwendeten. In jeder Behandlungsgruppe wurde bei 0,5 % der Objekte ein gesundes Blutversagen beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie zu Software-Krebs (STS) wurde bei 3 von 240 Probanden (1 %) über Stauungsherzinsuffizienz berichtet. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Verringerung des linksventrikulären Bluts bei den Probanden, die diesen Index durchführten, nach der Behandlung 11 % (16/142) in der Votrient-Gruppe betrug, verglichen mit 5 % (2/40) in der Placebo-Gruppe. In der Votrient-Gruppe leiden 14/16 Probanden an Bluthochdruck und können bei Risikopatienten (z. B. dem vorherigen Patienten mit Anthrazyklin-Behandlung) zu einer Herzfunktionsstörung führen, indem sie die Herzbelastung erhöhen.

Der Blutdruck sollte überwacht und sofort kontrolliert werden, indem das Behandlungsschema für Bluthochdruck koordiniert und die Votrient-Dosis angepasst wird (Beenden oder Beginn mit einer niedrigeren Dosis basierend auf der klinischen Beurteilung). Die Patienten sollten sorgfältig auf die klinischen Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Es wird empfohlen, die LVEF vor der Behandlung und bei regelmäßigen Behandlungen bei Patienten mit dem Risiko einer Herzfunktionsstörung zu bewerten.

verlängert das QT- und Torsionsintervall: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu einem Ereignis, das die Distanz des QT- oder Torsionsintervalls verlängerte. Votrient sollte bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, die den QT-Bereich verlängern können, oder bei Patienten mit einer früheren Herzerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei der Anwendung von Votrient müssen vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen Elektrokardiogramme überwacht und die Konzentration der Elektrolyte (Kalzium, Magnesium, Kalium) im normalen Bereich gehalten werden.

Aortenthrombose: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu Myokardinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt, Schlaganfall und vorübergehender Hirnanämie (Strahlung). Beobachtete auch die Todesereignisse. Votrient sollte bei Patienten mit hohem Thromboserisiko oder solchen, die in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind, angewendet werden. Es ist notwendig, Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Bewertung für jeden Patienten zu treffen.

Varikomatische Thromboseereignisse: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu Ereignissen venöser Thromboembolien, einschließlich Venenthrombose und tödlicher Arterienembolie. Die Inzidenz ist bei STS-Objekten (5 %) höher als in der RCC-Gruppe (2 %).

Kapillarthrombose: In den klinischen Studien von Votrient mit Monomeren, in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan wurde über Kapillarthrombose (TMA) berichtet. Bei Patienten mit Kapillarthrombose müssen Sie Votrient vollständig absetzen. Beobachtung der Umkehrung der Kapillarthrombose nach Beendigung der Behandlung. Votrient ist nicht in Kombination mit anderen Substanzen indiziert.

Blutungsereignisse: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu hämorrhagischen Ereignissen. Es kam zu tödlichen Blutungen. Votrient wurde nicht bei Patienten mit Hämaturie, Hirnblutung oder schweren gastrointestinalen Blutungen in den letzten 6 Monaten untersucht. Seien Sie bei der Anwendung von Votrient bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vorsichtig.

Perforation und Magen-Darm-Lecks: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu Punktionen oder Magen-Darm-Lecks. Der Tod des Todes ist eingetreten. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Punktion oder eines Magen-Darm-Lecks besteht, ist bei Votrient Vorsicht geboten.

Wunden heilen: Es gibt keine offizielle Forschung zum Einfluss von Votrient auf den Heilungsprozess. Da die Faktoren, die den Blutgefäßwachstumsfaktor (VEGF) hemmen, die Wundheilung verlangsamen können, muss die Behandlung mit Votrient mindestens 7 Tage vor dem Operationstermin abgebrochen werden. Die Entscheidung, Votrient nach einer Operation wiederzuverwenden, muss auf einer klinischen Bewertung basieren, die einen stabilen Wundheilungsprozess zeigt. Votrient muss bei Patienten mit offenen Wunden abgesetzt werden.

Reduzierte Schilddrüsenfunktion: In klinischen Studien mit Votrient kam es zu einem Vorfall mit der Schilddrüsenfunktion. Sollte proaktiv Schilddrüsenfunktionstests überwachen.

Proteinurie: In klinischen Studien mit Votrient wurden Fälle von Proteinurie festgestellt. Eine Urinanalyse sollte vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung durchgeführt werden und die Patienten sollten auf die Entwicklung einer schlimmeren Proteinurie hin überwacht werden. Votrient muss abgesetzt werden, wenn der Patient ein Nierensyndrom entwickelt.

Pneumothorax: In klinischen Studien mit Votrient bei fortschreitendem Softwarekrebs kam es zu Pneumothoraxen. Patienten, die mit Votrient behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines Pneumothorax überwacht werden.

Infektionen: Es wurde über schwere Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) in einigen Fällen mit Todesfolge berichtet.

Zusammenarbeit mit anderen Krebstherapien, die den systemischen Trakt nutzen: Klinische Studien mit Votrient in Kombination mit Pemetrexed (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)) und Lapatinib (Gebärmutterhalskrebs) müssen aufgrund von Bedenken hinsichtlich erhöhter Toxizität und/oder Todesfällen vorzeitig beendet werden und es ist noch keine sichere und wirksame Koordination mit diesen Therapien gelungen. Votrient ist nicht in Kombination mit anderen Substanzen angezeigt.

Toxizität bei erwachsenen Tieren: Aufgrund des Wirkmechanismus von Votrient kann es das Wachstum und die Reife des Wirkstoffs während der frühen Entwicklung oder der postpartalen Entwicklung ernsthaft beeinträchtigen. Verwenden Sie Votrient nicht für Kinder unter 2 Jahren.

Schwangerschaft: Präklinische Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Wenn Votrient während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Anwendung von Votrient schwanger ist, muss die Patientin über mögliche Gefahren für den Fötus aufgeklärt werden. Es ist notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter zu raten, während der Behandlung mit Votrient eine Empfängnisverhütung durchzuführen.

Interaktiv: Vermeiden Sie die gleichzeitige Behandlung mit den starken Inhibitoren CYP3A4, P-Glykoprotein (P-GP) oder Brustkrebs-resistentem Protein (BCRP), da das Risiko einer erhöhten Votrient-Exposition besteht. Es ist ratsam, die Wahl alternativer Medikamente in Betracht zu ziehen, die nicht gleichzeitig verfügbar sind oder die Fähigkeit haben, mindestens CYP3A4, P-GP oder BCRP zu hemmen.

Sollte aufgrund des Risikos einer Votrient-Exposition vermieden werden, gleichzeitig Medikamente zur CYP3A4-Induktion einzunehmen.

Beobachtete Fälle von Hyperglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Votrient gleichzeitig mit Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) (z. B. Irinotecan) anwenden, da Votrient ein UGT1A-Hemmer ist.

Während der Behandlung mit Votrient sollte die Verwendung von Grapefruitsaft vermieden werden.

Die Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit, Aufgaben auszuführen, erfordert Urteilsvermögen, kognitive Fähigkeiten oder körperliche Fähigkeiten: Es gibt keine Forschung, die die Wirkung von Votrient auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ermittelt hat. Schädliche Auswirkungen auf solche Aktivitäten können aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Votrient nicht vorhergesagt werden. Der klinische Zustand des Patienten und die Aufzeichnungen über unerwünschte Ereignisse von Votrient erfordern bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben auszuführen, Urteilsvermögen, motorische Fähigkeiten oder Wahrnehmung.

Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Votrient bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigen, dass Medikamente fortpflanzungsgefährdend sind. Mögliche Risiken für Menschen wurden nicht ermittelt. Verwenden Sie Votrient nicht während der Schwangerschaft, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Votrient. Wenn Votrient während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Anwendung von Votrient schwanger ist, muss die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

Frauen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, sollten angewiesen werden, während der Behandlung und 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Votrient geeignete Verhütungsmittel anzuwenden, und eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Votrient vermieden werden.

Fruchtbarkeit: Votrient kann die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen beeinträchtigen. In Studien zur Reproduktionstoxizität weiblicher Sorten bei Ratten wurde die Fruchtbarkeit verringert.

Stillzeit:

Die Sicherheit der Anwendung von Votrient während der Stillzeit wurde nicht ermittelt. Es ist nicht bekannt, ob Votrient über die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Behandlung mit Votrient sollte mit dem Stillen aufgehört werden.

Arzneimittelwechselwirkung

Die Wirkung anderer Arzneimittel auf Votrient

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Oxidationsstoffwechsel von Votrient an den Mikrosomen in der Leber hauptsächlich über CYP3A4-Vermittler erfolgt, wobei ein kleiner Teil über CYP1A2 und CYP2C8 erfolgt. Daher können die hemmenden und berührenden Wirkstoffe von CYP3A4 den Metabolismus von Votrient verändern.

CYP3A4-, P-GP- und BCRP-Inhibitoren

Votrient ist ein Substrat für CYP3A4, P-GP und BCRP.

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient (400 mg einmal täglich) mit den starken Inhibitoren CYP3A4 und P-GP, Ketoconazol (400 mg einmal täglich) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen führt zu einer entsprechenden Erhöhung des Durchschnittswerts von AUC (0-24) und CMAX von Votrient um 66 % bzw. 45 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Votrient (400 mg einmal täglich in 7 Tagen). Vergleichen Sie die pharmakokinetischen Parameter von Votrient CMAX (ein Durchschnittswertbereich von 27,5 bis 58,1 µg/ml) und AUC (0-24) (der Durchschnittswert liegt zwischen 48,7 und 1040 µg*Stunde/ml) nach der Anwendung von Votrient 800 mg und nach der Anwendung von Votrient 400 mg in Kombination mit Ketoconazol 400 mg (CMAX-Durchschnitt 59,2). µg/ml, AUC (0-24) Im Durchschnitt 1300 µg*Stunde/ml) zeigt, dass bei Anwesenheit der starken Inhibitoren CYP3A4 und P-GP eine Reduzierung der Dosis von Votrient 400 mg einmal täglich bei den meisten Patienten zu der gleichen Körperexposition führt, die nach der Anwendung von 800 mg Votrient einmal täglich beobachtet wird. Bei einigen Patienten kann es jedoch zu einer stärkeren Votrient-Exposition kommen als bei Patienten, die 800 mg Votrient allein einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient mit anderen starken Inhibitoren der CYP3A4-Gruppen (zum Beispiel Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) kann den Votrient-Spiegel erhöhen. Grapefruitsaft enthält CYP3A4-Inhibitoren, die auch den Votrientspiegel im Plasma erhöhen können.

Die Verwendung von 1500 mg Lapatinib (einem Substrat und einem milden Inhibitor von CYP3A4, P-GP und einem starken BCRP-Inhibitor) zusammen mit 800 mg Votrient erhöht die durchschnittliche AUC (0-24) und CMAX von Votrient im Vergleich zur Verwendung von 800 mg Votrient um etwa 50 bis 60 %. Die Hemmung von P-GP und/oder BCRP durch Lapatinib trug wahrscheinlich zum Anstieg der Votrient-Exposition bei.

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient mit CYP3A4-, P-GP- und BCRP-Inhibitoren wie Lapatinib führt zu einer Erhöhung der Votrient-Konzentration im Plasma. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-GP- oder BCRP-Inhibitoren kann auch die Exposition und Verteilung von Votrient verändern, einschließlich der Verteilung im Zentralnervensystem (ZNS).

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn es keine andere akzeptable medizinische Möglichkeit gibt, starke CYP3A4-Inhibitoren zu ersetzen, sollte die Votrient-Dosis bei Verwendung einer Kombination auf 400 mg täglich reduziert werden. In diesen Fällen sollten Sie unerwünschte Wirkungen genau überwachen und möglicherweise eine Reduzierung der zusätzlichen Dosis in Betracht ziehen, wenn bei der Beobachtung unerwünschte Wirkungen festgestellt werden, die wahrscheinlich mit Arzneimitteln in Zusammenhang stehen.

Vermeiden Sie die Kombination mit den starken Inhibitoren P-GP oder BCRP oder empfehlen Sie die Wahl einer Alternative zu gleichzeitig ohne oder mit der Fähigkeit, zumindest P-GP oder BCRP zu hemmen.

CYP3A4-, P-GP- und BCRP-Induktionsmedikamente

Medikamente zur CYP3A4-Induktion wie Rifampin können den Votrientspiegel im Plasma senken. Die gleichzeitige Anwendung von Votrient mit starken P-GP- oder BCRP-Induktionsmedikamenten kann die Exposition und Verteilung von Votrient, einschließlich der Verteilung im Zentralnervensystem (ZNS), verändern. Es wird empfohlen, eine Alternative zu wählen, die gleichzeitig ohne oder zumindest mit dem Enzym oder Transportmittel in Kontakt kommt.

Die Wirkung von Votrient auf andere Medikamente

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Votrient die Wirkung hat, die CYP-Enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 zu hemmen. Der potenzielle Induktionseffekt auf CYP3A4 beim Menschen wurde in einem PXR-Test in vitro am Menschen gezeigt. Klinische pharmakologische Studien mit Votrient 800 mg einmal täglich haben gezeigt, dass Votrient keine klinisch bedingten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Koffein (CYP1A2-Erkundungssubstrat), Warfarin (CYP2C9-Erkundungssubstrat) oder Omeprazol (CYP2C19-Erkundungssubstrat) bei Krebspatienten hat. Votrient erhöht den Durchschnittswert von AUC und CMAX von Midazolam (CYP3A4-Explorationssubstrat) um etwa 30 % und erhöht das Dextrometrophan-Konzentrationsverhältnis zu Dextrorphan im Urin nach dem Trinken von Dextromethorphan (Schadstoff von CYP2D6) um 33 % bis 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von Votrient 800 mg einmal täglich und Paclitaxel 80 mg/m2 (Substrat von CYP3A4 und CYP2C8) einmal wöchentlich führt zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC- und CMAX-Werte von Paclitaxel um 25 % bzw. 31 %.

Basierend auf den Werten von IC50 in vitro und CMAX in Vivo-Plasma können die Metaboliten von Votrient GSK1268992 und GSK1268997 zur tatsächlichen Hemmwirkung von Votrient auf BCRP beitragen. Darüber hinaus wird Votrient nicht ausgeschieden, da es BCRP und P-GP im Verdauungstrakt hemmt. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Votrient gleichzeitig mit anderen oralen BCRIC- und P-GP-Substraten verwenden.

In vitro hemmt Votrient den Polypeptidtransport organischer Anionen beim Menschen (OATP1B1). Votrient ist nicht ausgeschlossen, was Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Substrate von OATP1B1 hat (z. B. Statin, siehe „Wirkung bei der Verwendung von Votrient und Simvastatin“ unten).

Votrient ist eine Uridin-Diphosphoronosyl-Gansferase 1A1 (UGT1A1) in vitro. Die Metaboliten haben die Aktivität von Irinotecan, SN-38, einem Substrat von OATP1B1 und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Votrient 400 mg einmal täglich mit Cetuximab 250 mg/m2 und Irinotecan 150 mg/m2 führte zu einer Erhöhung der Körperexposition mit SN-38 um etwa 20 %. Votrient hat möglicherweise einen größeren Einfluss auf die SN-38-Anordnung in Objekten mit UGT1A1*28-Polymorphismus als in Objekten mit natürlichem Allen. Der UGT1A1-Genotyp sagt jedoch nicht immer die Wirkung von Votrient auf die SN-38-Anordnung voraus. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Votrient zusammen mit den Substraten von UGT1A1 verwenden.

Auswirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Votrient und Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient und Simvastatin erhöht den Anstieg der ALT. Das Ergebnis einer Bruttoanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Votrient zeigt, dass bei 126/895 (14 %) Patienten, die keine Statine verwendeten, über ALT > 3-fache ULN berichtet wurde, verglichen mit 11/41 (27 %) Patienten, die gleichzeitig Simvastatin verwendeten (P = 0,038). Wenn der Patient gleichzeitig Simvastatin einnimmt, kommt es zu einem Anstieg der ALT. Es ist notwendig, die Anweisungen zur Anwendung von Votrient zu befolgen und die Anwendung von Simvastatin abzubrechen. Darüber hinaus ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votrient mit anderen Statinen Vorsicht geboten, da nicht genügend Daten vorliegen, um die Wirkung dieser Arzneimittel auf den ALT-Spiegel zu beurteilen. Votrient beeinflusst möglicherweise nicht die Pharmakokinetik anderer Statine (z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin).

Auswirkung von Lebensmitteln auf Votrient

Verwenden Sie Votrient zusammen mit fettreichen oder fettarmen Mahlzeiten, was zu einem Anstieg der AUC- und CMAX-Werte führt. Daher muss Votrient mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Gastroenter-pH-Medikamente

Die gleichzeitige Anwendung von Votrient und Esomeprazol reduziert die Bioverfügbarkeit von Votrient um etwa 40 % (AUC und CMAX) und sollte vermieden werden, gleichzeitig Votrient mit Magen-pH-Medikamenten einzunehmen. Wenn die Anwendung in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPI) medizinisch notwendig ist, empfiehlt sich die Anwendung von Votrient-Dosen einmal täglich ohne Nahrung und abends gleichzeitig mit PPI. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit dem H2-Rezeptor-Arzneimittel aus medizinischen Gründen erforderlich ist, sollte Votrient mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 10 Stunden nach Einnahme der H2-Rezeptor-Resistenzdosis nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Um eine kurzfristige Wirkung zu erzielen, sollte Votrient mindestens 1 Stunde vor und 2 Stunden nach der Einnahme der Antazida eingenommen werden. Gleichzeitige Empfehlungen für PPI-Medikamente und H2-Rezeptor-Medikamente basieren auf physiologischen Untersuchungen.

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