Votrient 200 mg Novartis trattamento farmacologico per il carcinoma a cellule renali (RCC) e il cancro del software (STS) (30 compresse)

Forma farmaceutica Confezione da 30 compresse
Specifiche Pazopanib

Ingrediente

Informazioni sulla composizione	Contenuto
Pazopanib	200mg

Usi

indicazioni

Farmaco Votrient 200mg indicato nei seguenti casi:

Carcinoma a cellule RCE (RCC)

Votrient è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali progressivo e/o metastatico.

Cancro software (STS)

Votrient è indicato per il trattamento di pazienti adulti con una serie di sottogruppi selettivi di software progressivo (STS) che hanno utilizzato la chemioterapia per un precedente trattamento metastatico o per pazienti che continuano a progredire verso la malattia entro 12 mesi dopo il trattamento supplementare.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco sono stabilite solo su alcuni tipi di gruppi di tessuti tumorali software.

Farmacologia

Gruppo farmaceutico: Agenti antitumorali - Agenti inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01xe11.

Pazopanib è utilizzato per via orale, un agente inibitore efficace della tirosina chinasi (TKI) in molte destinazioni dei recettori dei fattori di crescita dell'endocardio (VEGFR) -1, -2 e -3, dei fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGFR) -α e -β e dei recettori delle cellule staminali (C -KIT), con valori IIC50 equivalenti, valori IC50 pari a 10, equivalenti 30, 47, 71, 84 e 74Nm.

Negli studi preclinici, Pazopanib inibisce il dosaggio sulla fosforilazione automatizzata dalle radici combinate sui recettori Vegfr-2, C-KIT e PDGFR-β nelle cellule. In vivo, Pazopanib inibisce la fosforilazione dell'induzione di VEGFR-2 da parte del VEGF nei polmoni, la formazione di impulsi in molti modelli di test su diversi animali e la crescita del tumore nelle persone microtrapiantate nel topo.

Farmacocinetica dinamica

In un'analisi genetica-farmacologia generale di 31 studi clinici su Votrient usato da solo o in combinazione con altri farmaci, ALT> 5 volte ULN (livello NCI CTC 3) si verifica nel 19% dei pazienti con allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei pazienti che non portano questo allele. In questi dati, 133/2235 (6%) pazienti portatori dell'allelo HLA-B*57: 01 (vedi avvertenza).

Assorbimento: dopo la somministrazione orale di una dose singola di Votrient da 800 mg per pazienti con tumori solidi, il tempo mediano raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (CMAX) di circa 19 ± 13 µg/ml in 3,5 ore (circa 1,0-11,9 ore) e raggiunge un'AUC0 -∞ di circa 650 ± 500 ± 500 µg. La dose giornaliera aumenta l'AUC0-T da 1,23 a 4 volte.

L'AUC e la CMAX non aumentano in modo coerente quando si aumenta la dose di Votrient oltre gli 800 mg.

L'esposizione del corpo a Votrient aumenta quando si assume il medicinale con il cibo. L'uso di Votrient con pasti abbondanti o con un basso contenuto di grassi porta ad un aumento dei valori AUC e CMAX di circa 2 volte. Pertanto, Votrient deve essere utilizzato almeno 2 ore dopo i pasti o 1 ora prima dei pasti.

Assumi una dose di compresse frantumate di Votrient da 400 mg che è stata aumentata dell'AUC (0-72) del 46% e aumentata della cmax di 2 volte e riduce il TMAX di circa 2 ore rispetto all'assunzione di compresse intere. Questo risultato mostra che la biodisponibilità e il rapporto di assorbimento orale sono aumentati quando si assumono compresse rispetto al consumo di compresse intere.

Distribuzione: In vivo, Votrient è stato associato alle proteine plasmatiche delle persone in oltre il 99% indipendentemente dalla concentrazione nell'intervallo 10-100 μg/ml. Studi in vitro suggeriscono che Votrient è il substrato di P-GP e BCRP.

Metabolismo: i risultati degli studi in vitro mostrano che il metabolismo di Votrient avviene principalmente attraverso gli intermediari del CYP3A4 e in piccola parte attraverso il CYP1A2 e il CYP2C8. I quattro metaboliti originali di Votrient rappresentano solo il 6% dell'esposizione plasmatica. Uno di questi metaboliti inibisce la crescita delle cellule endoteliali endovenose ombelicali che VEGF ha attivato con lo stesso effetto di Votrient, altri metaboliti con attività meno attiva 10-20 volte. Pertanto, l'effetto di Votrient dipende principalmente dall'esposizione al Votrient originale.

Eliminazione: Votrient viene eliminato lentamente con un tempo medio di vendita di 30,9 ore dopo la dose raccomandata di 800 mg. Il farmaco escreto principalmente nelle feci con escrezione attraverso i reni rappresenta

Prima di prendere Votrient 200 mg Novartis trattamento farmacologico per il carcinoma a cellule renali (RCC) e il cancro del software (STS) (30 compresse)

Come usare

votrient non deve essere assunto con il cibo (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti).

Deve inghiottire la compressa di Votrient con acqua e non rompere o frantumare la pillola.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato da Votrient per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) o del cancro del software (ST) è di 800 mg per via orale una volta al giorno.

In caso di dimenticanza di prendere il medicinale, non bere se mancano meno di 12 ore alla dose successiva.

Aggiustamento della dose

L'aggiustamento della dose, o l'aumento o la diminuzione della dose, deve seguire il modello ladder con ogni passaggio da 200 mg in base al livello di tolleranza di ciascun paziente per limitare gli effetti indesiderati del farmaco. La dose di Votrient non deve superare gli 800 mg.

Gruppi target speciali

Pazienti con insufficienza renale

Si ritiene che l'insufficienza renale non abbia effetti clinici sulla farmacocinetica di votrient per votrient e che attraverso i reni vengano eliminati meno metaboliti. Pertanto non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Fare attenzione ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min poiché non vi è esperienza sull'uso di votrient in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica

le dosi raccomandate per i pazienti con insufficienza epatica si basano sugli studi di farmacocinetica di Votrient condotti in pazienti con diversi livelli di disfunzione epatica. È necessario prestare attenzione quando si usa Votrient in pazienti con insufficienza epatica lieve o media e occorre controllare rigorosamente l'assunzione del farmaco. La dose di 800 mg di Votrient una volta al giorno è raccomandata per i pazienti con lievi anomalie nei test sierici per valutare la funzionalità epatica (definita come bilirubina normale e aumento dell'ALT a qualsiasi livello o aumento della bilirubina (> 35% direttamente) fino a 1,5 volte il limite superiore dei livelli normali (ULN) indipendentemente dai valori dell'ALT). Raccomandazione di ridurre la dose di votrient a 200 mg una volta al giorno per i pazienti con insufficienza epatica media (definita come aumento della bilirubina da > 1,5 a 3 volte ULN indipendentemente dai valori ALT).

Non è raccomandato l'uso di votrient nei pazienti con insufficienza epatica grave (definita come bilirubina totale > 3 volte limitata al di sopra del normale [x ULN] indipendentemente da eventuali valori ALT).

Bambini

Non usare Votrient per bambini di età inferiore a 2 anni a causa di problemi di sicurezza per lo sviluppo dell'organo e la maturità dei bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Votrient nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non è stata stabilita. Al momento non ci sono dati.

Anziani

I dati sull'uso di Votrient nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Negli studi con Votrient in pazienti con RCC, generalmente non si osserva una differenza significativa nelle differenze cliniche in termini di sicurezza quando si assume Votrient tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più anziani e più giovani. Le esperienze cliniche non indicano la differenza nella risposta ai farmaci tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non possono escludere la sensibilità al farmaco in alcuni pazienti anziani.

Nota: la dose sopra indicata è solo di riferimento. Il dosaggio specifico dipende dalle condizioni e dal livello di progressione della malattia. Per una dose adeguata è necessario consultare un medico o uno specialista. Cosa fare in caso di sovradosaggio? Livello di affaticamento 3 (la tossicità causa un limite di dose) e ipertensione di grado 3, ciascuna espressione è stata registrata in 1 su 3 pazienti utilizzando la dose di 2000 mg e 1000 mg al giorno nel sé corrispondente.

Sintomi e segni: attualmente solo un'esperienza limitata di sovradosaggio di Votrient.

Trattamento: il trattamento successivo deve seguire le indicazioni cliniche o le raccomandazioni del Centro nazionale antiveleni, se presente. Non si ritiene che l'emorragia aumenti l'escrezione di Votrient perché Votrient viene escreto attraverso i reni in modo trascurabile e a causa di farmaci ad alto legame con le proteine plasmatiche.

In caso di emergenza, chiama immediatamente il pronto soccorso 115 o recati alla stazione sanitaria locale più vicina.

Cosa fare quando si dimentica 1 dose? Tuttavia, se il tempo per rilassarsi con la dose successiva è troppo breve, saltare la dose e continuare il calendario del farmaco. Non utilizzare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Effetti collaterali

Dati dopo la circolazione:

I seguenti effetti indesiderati sono stati registrati durante l'uso di Votrient dopo l'approvazione. Questi effetti includono segnalazioni spontanee nonché gravi effetti indesiderati derivanti da studi condotti, studi farmacologici clinici e studi esplorativi per indicazioni impopolari.

Infezioni e parassiti

Non comune: infezione (con o senza neutropenia).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Raro: trombosi capillare (incluse emorragia trombocitopenica e sindrome dell'iperur emolitica).

Non comune: la sindrome del danno cerebrale posteriore è in grado di recuperare (vedi avvertenza).

Disturbi digestivi

Popolare: flatulenza.

Popolare: aumenta la gamma-glutamil transpeptidasi.

Molto comune: dolore articolare.

comune: spasmo muscolare.

Insaziabilmente: desquamazione/desquamazione della retina.

Raro: malattia polmonare interstiziale/polmonite

Avvertenze

Prima di utilizzare il farmaco è necessario leggere attentamente le istruzioni e fare riferimento alle informazioni di seguito.

controindicato

Farmaci Votrient controindicati nei seguenti casi:

Votrient è controindicato nei pazienti sensibili a qualsiasi ingrediente del farmaco.

Sii cauto quando usi

Gli effetti sul fegato: sono stati segnalati casi di insufficienza epatica (inclusa la morte) durante l'uso di Votrient. Precauzioni nell'uso di Votrient nei pazienti con insufficienza epatica lieve o media che necessitano di uno stretto controllo. La dose di 800 mg di Votrient una volta al giorno è raccomandata per i pazienti con lievi anomalie nei test sierici per valutare la funzionalità epatica (o bilirubina normale e aumento dell'ALT in qualsiasi misura o aumento della bilirubina di 1,5 volte l'ULN indipendentemente dai valori dell'ALT). La dose di Votrient ridotta a 200 mg una volta al giorno è raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica media (aumento della bilirubina da > 1,5 a 3 volte ULN indipendentemente dai valori di ALT). Non è raccomandato l’uso di votrient nei pazienti con grave insufficienza epatica (bilirubina totale > 3 volte ULN indipendentemente dai valori ALT). L'esposizione al farmaco a 200 mg è significativamente ridotta in questi pazienti, sebbene ci siano molti cambiamenti, questi valori non sono sufficienti per vedere se ha un impatto clinico.

Negli studi clinici con Votrient, è stato osservato l'aumento degli enzimi transaminasi (ALT, aspartat aminotransferasi [AST]) e della bilirubina nel siero. Nella maggior parte dei casi, si è verificato un aumento individuale di ALT e AST senza aumento della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni sono ad alto rischio di aumento dell'ALT.

I pazienti con allelo HLA-B*57:01 possono anche aumentare il rischio di aumento dell'ALT correlato a Votrient. È necessario monitorare la funzionalità epatica in tutti i pazienti che usano Votrient, indipendentemente dal genotipo e dall'età. L'aumento delle transaminasi dello smalto nella maggioranza (> 90%) si è verificato nelle prime 18 settimane. Il livello delle transaminasi dello smalto aumenta in base agli standard generali degli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 3 (NCI CTCAE).

deve monitorare attentamente i test sierici per valutare la funzionalità epatica prima del trattamento con Votrient e nelle settimane 3, 5, 7 e 9. È necessario continuare il monitoraggio periodico dopo il 4° mese. Le seguenti istruzioni vengono fornite ai pazienti con valore iniziale della bilirubina totale ≤1,5 x limite superiore del livello normale (ULN) e AST e ALT ≤2 x ULN.

I pazienti con aumenti individuali dell'ALT da 3 a 8 volte il limite superiore dei livelli normali (ULN) possono continuare a utilizzare votrient insieme al monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino al ritorno delle transaminasi al livello 1 (NCI CTCAE) o prima del trattamento.

I pazienti con aumenti di ALT > 8 volte l'ULN devono sospendere votrient fino al ritorno delle transaminasi al livello 1 (NCI CTCAE) o prima del trattamento. Se considerando che i potenziali benefici derivanti dal riutilizzo di Votrient sono più importanti del rischio di tossicità epatica, Votrient può essere riutilizzato a un dosaggio ridotto ed effettuare test di valutazione della funzionalità epatica a settimana per 8 settimane (vedere dosaggio e utilizzo). Dopo aver riutilizzato Votrient, se l'ALT aumenta nuovamente> 3 volte ULN, è necessario arrestare Votrient.

Se Alt aumenta> 3 volte ULN contemporaneamente alla bilirubina aumenta> 2 volte ULN, è necessario interrompere l'uso di votrient a lungo termine. I pazienti devono essere monitorati fino a quando le transaminasi ritornano al livello 1 (NCI CTCAE) o al livello precedente al trattamento. Votrient è un inibitore dell'UGT1A1. Nei pazienti con sindrome di Gilbert può verificarsi un lieve aumento non diretto della bilirubina nel sangue. I pazienti che soffrono solo di lieve bilirubina nel sangue, che hanno la sindrome di Gilbert nota o sospettano e che aumentano l'ALT > 3 Uln devono essere monitorati secondo le raccomandazioni per un aumento dell'ALT.

L'uso simultaneo di votrient e simvastatina aumenta il rischio di aumento dell'ALT e deve essere utilizzato con attenzione e monitorato attentamente.

Ad eccezione dei pazienti con insufficienza epatica lieve trattati con Votrient 800 mg una volta al giorno e della riduzione della dose iniziale a 200 mg al giorno per i pazienti con insufficienza epatica media, non vi sono altre istruzioni per l'aggiustamento della dose basate sui risultati degli esami del sangue che valutano la funzionalità epatica durante il trattamento per i pazienti che hanno avuto insufficienza epatica in precedenza.

Ipertensione: Negli studi clinici con Votrient si sono verificati eventi di ipertensione, inclusa ipertensione di nuova diagnosi (ipertensione). È necessario controllare bene la pressione sanguigna prima di iniziare a usare Votrient. I pazienti devono essere monitorati precocemente e rigorosamente per l'ipertensione immediatamente dopo l'inizio del trattamento (non più di 1 settimana dopo l'inizio di Votrient) e poi regolarmente per garantire il controllo della pressione arteriosa. I livelli di ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) sono comparsi all'inizio del trattamento (circa il 40% dei casi si manifesta prima del 9° giorno e circa il 90% dei casi entro le prime 18 settimane). La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata e immediatamente controllata utilizzando una terapia di associazione per l'ipotensione e aggiustando la dose di Votrient (sospensione o riutilizzo con una dose bassa con diminuzioni cliniche in base alla valutazione clinica). Votrient deve essere interrotto se vi è evidenza di ipertensione persistente (140/90 mmHg) o se l'ipertensione è grave e persistente nonostante l'uso di una terapia antipertensiva e la riduzione della dose di votrient.

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (preses)/sindrome da sbiancamento del cervello bianco può guarire (sindrome da leucecefalopatia posteriore reversibile (RPLS): è stato segnalato Pres/RPLS correlato a Votrient. Pres/Rpls può avere mal di testa, ipertensione, convulsioni, sonno, confusione, cecità e altri disturbi neurologici e visivi e potrebbero morire. Stop Votrient nei pazienti affetti da Pres/Rpls.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite: è stato segnalato che la malattia polmonare interstiziale, che può essere fatale, è correlata a votrient (vedere effetti avversi). I pazienti con sintomi polmonari devono suggerire una polmonite interstiziale. Smettere di usare Votrient nei pazienti con polmonite interstiziale o polmonite progressiva.

Disfunzione cardiaca: negli studi clinici con Votrient, si sono verificati eventi di disfunzione cardiaca come insufficienza cardiaca congestizia e ridotta emulsione sanguigna del ventricolo sinistro (LVEF). In uno studio randomizzato sul carcinoma a cellule renali (RCC), controllo di Votrient con sunitinib, in coloro ai quali è stata misurata la LVEF iniziale e monitorata, la disfunzione cardiaca è stata osservata nel 13% (47/362) dei gruppi di soggetti Votrient rispetto all'11% (42/369) nel gruppo di soggetti che utilizzavano Sunitinib. È stata osservata una sana insufficienza ematica nello 0,5% degli oggetti in ciascun gruppo di trattamento. Nello studio clinico di fase III sul cancro del software (STS), è stata segnalata insufficienza cardiaca congestizia in 3 soggetti su 240 (1%). In questo studio si è riscontrato che la riduzione del sangue ventricolare sinistro nei soggetti che hanno analizzato questo indice dopo il trattamento è stata dell'11% (16/142) nel gruppo Votrient rispetto al 5% (2/40) nel gruppo placebo. Nel gruppo Votrient sono presenti 14/16 soggetti affetti da ipertensione e ciò potrebbe aumentare la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio (ad esempio, il precedente paziente trattato con antracicline) aumentando il carico cardiaco.

È necessario monitorare la pressione arteriosa e controllarla immediatamente coordinando il regime di trattamento dell'ipertensione e aggiustando la dose di Votrient (interrompendo o iniziando con una dose inferiore in base alla valutazione clinica). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda di valutare la LVEF prima del trattamento e il trattamento periodico nei pazienti a rischio di disfunzione cardiaca.

estende l'intervallo QT e l'intervallo di torsione: negli studi clinici con Votrient, si è verificato un evento che estende la distanza dell'intervallo QT o di torsione. Votrient deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di estensione del QT, nei pazienti che utilizzano farmaci antiaritmici o altri farmaci che possono estendere l'intervallo QT o nei pazienti con pregressa malattia cardiaca. Quando si utilizza Votrient, è necessario monitorare gli elettrocardiogrammi prima del trattamento e periodicamente e mantenere la concentrazione di elettroliti (calcio, magnesio, potassio) nell'intervallo normale.

Trombosi aortica: negli studi clinici con Votrient si sono verificati eventi di infarto miocardico, angina, ictus infarto cerebrale e anemia cerebrale transitoria (ray). Osservato anche gli eventi di morte. Votrient deve essere utilizzato nei pazienti ad alto rischio di trombosi o in quelli che si sono verificati negli ultimi 6 mesi. È necessario prendere decisioni terapeutiche basate sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio in ciascun paziente.

Eventi di trombosi varicomatica: negli studi clinici con Votrient si sono verificati eventi di tromboembolia venosa, comprese trombosi venosa ed embolia arteriosa fatale. L'incidenza è maggiore negli oggetti STS (5%) rispetto al gruppo RCC (2%).

trombosi capillare: negli studi clinici condotti da Votrient sono stati segnalati casi di trombosi capillare (TMA) utilizzati per monomeri, in combinazione con Bevacizumab e in combinazione con Topotecan. Interrompere completamente Votrient nei pazienti con trombosi capillare. Osservazione della regressione della trombosi capillare dopo l’interruzione del trattamento. Votrient non è indicato in associazione con altre sostanze.

Eventi di sanguinamento: negli studi clinici con Votrient si sono verificati eventi emorragici. Si sono verificati eventi emorragici mortali. Votrient non è stato studiato in pazienti con anamnesi di ematuria, emorragia cerebrale o grave sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti. Fare attenzione nell'usare Votrient in pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Perforazione e perdite gastrointestinali: negli studi clinici con Votrient si sono verificati eventi di puntura o perdite gastrointestinali. La morte della morte è avvenuta. È necessario prestare cautela con Votrient nei pazienti a rischio di puntura o perdita gastrointestinale.

Guarisci le ferite: non esistono ricerche ufficiali sull'influenza di Votrient sul processo di guarigione. Poiché i fattori che inibiscono i fattori di crescita dei vasi sanguigni (VEGF) possono rallentare la guarigione delle ferite, è necessario interrompere il trattamento con Votrient almeno 7 giorni prima del programma chirurgico. La decisione di riutilizzare Votrient dopo l’intervento chirurgico deve basarsi su una valutazione clinica che dimostri che il processo di guarigione della ferita è stabile. Votrient deve essere interrotto nei pazienti con ferite aperte.

Riduzione della funzione tiroidea: negli studi clinici con Votrient si è verificato un problema con la funzione tiroidea. Dovrebbe supervisionare in modo proattivo i test di funzionalità tiroidea.

proteinuria: Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati casi di proteinuria. L'analisi delle urine deve essere condotta prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento e deve monitorare i pazienti per quanto riguarda il peggioramento dello sviluppo di proteinuria. Votrient deve essere interrotto se il paziente progredisce verso una sindrome renale.

Pneumotorace: negli studi clinici con Votrient nel cancro del software progressivo, si sono verificati pneumotorace. I pazienti in trattamento con Votrient devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di pneumotorace.

Infezioni: sono state segnalate infezioni gravi (con o senza neutropenia) in alcuni casi mortali.

Collaborare con altre terapie antitumorali che utilizzano il tratto sistemico: gli studi clinici che utilizzano Votrient in combinazione con Pemeterxed (cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)) e Lapatinib (cancro della cervice) devono terminare anticipatamente a causa delle preoccupazioni sull'aumento della tossicità e/della morte e non hanno ancora stabilito un coordinamento sicuro ed efficace con questi regimi. Votrient non è indicato in combinazione con altre sostanze.

Tossicità sugli animali adulti: a causa del meccanismo d'azione di Votrient può compromettere seriamente la crescita e la maturità dell'organismo durante le prime fasi dello sviluppo postpartum. Non utilizzare votrient per bambini di età inferiore a 2 anni.

Gravidanza: studi preclinici sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Se Votrient viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente è incinta mentre utilizza Votrient, è necessario spiegare alla paziente i potenziali pericoli per il feto. È necessario consigliare alle donne in età riproduttiva di eseguire la contraccezione quando trattate con Votrient.

Interattivo: evitare il trattamento simultaneo con forti inibitori del CYP3A4, della glicoproteina P (P-GP) o della proteina resistente al cancro al seno (BCRP) a causa del rischio di una maggiore esposizione a Votrient. È consigliabile prendere in considerazione la scelta di farmaci alternativi che non siano disponibili contemporaneamente o che abbiano la capacità di inibire almeno CYP3A4, P-GP o BCRP.

Dovrebbero essere evitati contemporaneamente ai farmaci che inducono il CYP3A4 a causa del rischio di esposizione a Votrient.

Casi osservati di iperglicemia se usato contemporaneamente al ketoconazolo.

Prestare attenzione quando si usa contemporaneamente votrient e uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio Irinotecan) perché Votrient è un inibitore dell'UGT1A.

Deve evitare l'uso di succo di pompelmo durante il trattamento con Votrient.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

La capacità di eseguire compiti richiede capacità di giudizio, cognitive o di esercizio: nessuna ricerca ha determinato l'effetto di Votrient sulla guida o sull'uso di macchinari. Gli effetti dannosi su tali attività non possono essere previsti sulla base delle proprietà farmacologiche di Votrient. Le condizioni cliniche del paziente e la documentazione degli incidenti avversi di Votrient quando si considera la capacità del paziente di eseguire compiti richiedono giudizio, capacità motorie o percezione.

Utilizzo di farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

Gravidanza:

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di Votrient nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali dimostrano che i farmaci sono tossici per la riproduzione. I potenziali rischi per le persone non sono stati determinati. Non usare Votrient durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente non richiedano il trattamento con Votrient. Se Votrient viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente è incinta mentre utilizza Votrient, è necessario spiegare alla paziente il potenziale pericolo per il feto.

Le donne che potrebbero essere incinte devono essere informate di usare un metodo contraccettivo appropriato durante il trattamento e 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Votrient e devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Votrient.

Fertilità: Votrient può compromettere la fertilità sia negli uomini che nelle donne. Negli studi sulla tossicità riproduttiva su varietà femminili nei ratti, la fertilità è stata ridotta.

Periodo dell'allattamento al seno:

La sicurezza dell'uso di Votrient durante l'allattamento al seno non è stata determinata. Non so se Votrient venga escreto attraverso il latte materno. Dovrebbe interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Votrient.

Interazione farmacologica

L'effetto di altri farmaci su Votrient

Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo ossidativo di Votrient a livello dei microsomi nel fegato avviene principalmente attraverso gli intermediari del CYP3A4, con una piccola parte del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli agenti inibitori e di contatto del CYP3A4 possono modificare il metabolismo di Votrient.

Inibitori di CYP3A4, P-GP, BCRP

Votrient è un substrato per CYP3A4, P-GP e BCRP.

L'uso simultaneo di Votrient (400 mg una volta al giorno) con potenti inibitori del CYP3A4 e P-GP, ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) per 5 giorni consecutivi, aumenta rispettivamente del 66% e del 45% il valore medio dell'AUC (0-24) e della CMAX di Votrient rispetto all'uso di Votrient singolo (400 mg una volta al giorno in 7 giorni). Confrontare i parametri farmacocinetici di Votrient CMAX (un valore medio compreso tra 27,5 e 58,1 µg/ml) e l'AUC (0-24) (il valore medio è compreso tra 48,7 e 1040 µg*ora/ml) dopo aver utilizzato Votrient 800 mg e dopo aver utilizzato Votrient 400 mg in combinazione con ketoconazolo 400 mg (CMAX media 59,2 µg/ml, AUC (0-24) In media, 1300 µg*ora/ml) mostra che, in presenza di forti inibitori CYP3A4 e P-GP, la riduzione della dose di Votrient 400 mg una volta al giorno nella maggior parte dei pazienti porterà alla stessa esposizione corporea osservata dopo l'utilizzo di 800 mg di Votrient una volta al giorno. Tuttavia, alcuni pazienti possono avere una maggiore esposizione a votrient rispetto ai pazienti che utilizzano 800 mg di votrient singolo.

L'uso simultaneo di Votrient con altri potenti inibitori dei gruppi CYP3A4 (ad esempio Itraconazolo, Claritromicina, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telitromicina, Voriconazolo) può aumentare i livelli di Votrient. Il succo di pompelmo contiene inibitori del CYP3A4 che possono anche aumentare il livello di votrient nel plasma.

L'uso di 1500 mg di Lapatinib (un substrato e un lieve inibitore del CYP3A4, della P-GP e un forte inibitore della BCRP) insieme a 800 mg di Votrient aumenta di circa il 50%-60% dell'AUC media (0-24) e della CMAX di Votrient rispetto all'uso di 800 mg di Votrient. L'inibizione di P-GP e/o BCRP da parte di Lapatinib ha probabilmente contribuito all'aumento dell'esposizione a Votrient.

L'uso simultaneo di Votrient con gli inibitori del CYP3A4, P-GP e BCRP, come Lapatinib, aumenterà la concentrazione di Votrient nel plasma. L'uso simultaneo con potenti inibitori della P-GP o della BCRP può anche modificare l'esposizione e la distribuzione di Votrient, inclusa la distribuzione al sistema nervoso centrale (SNC).

Deve evitare l'uso simultaneo di votrient con forti inibitori del CYP3A4. Se non esiste altra opzione medica accettabile per sostituire i potenti inibitori del CYP3A4, la dose di Votrient deve essere ridotta a 400 mg al giorno durante l’utilizzo di una combinazione. In questi casi, è necessario monitorare attentamente gli effetti indesiderati e prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose aggiuntiva se le osservazioni rilevano effetti indesiderati che potrebbero essere correlati ai farmaci.

Evitare la combinazione con potenti inibitori P-GP o BCRP o consigliare di scegliere un'alternativa senza o in grado di inibire contemporaneamente almeno P-GP o BCRP.

Farmaci che inducono CYP3A4, P-GP, BCRP

I farmaci che inducono il CYP3A4 come la rifampicina possono ridurre il livello di votrient nel plasma. L'uso simultaneo di Votrient con potenti farmaci che inducono P-GP o BCRP può modificare l'esposizione e la distribuzione di Votrient, inclusa la distribuzione al sistema nervoso centrale (SNC). Si consiglia di scegliere un'alternativa allo stesso tempo senza o avere la capacità di toccare almeno l'enzima o il trasporto.

L'effetto di Votrient su altri farmaci

Studi in vitro sui microsomi epatici del fegato hanno dimostrato che votrient ha l'effetto di inibire gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Il potenziale effetto di induzione sul CYP3A4 nell’uomo è stato dimostrato in un test PXR in vitro nell’uomo. Studi clinici farmacologici, utilizzando Votrient 800 mg una volta al giorno, hanno dimostrato che Votrient non ha effetti clinici correlati sulla farmacocinetica della caffeina (substrato di polling del CYP1A2), warfarin (substrato di esplorazione del CYP2C9) o omeprazolo (substrato di esplorazione del CYP2C19) in pazienti affetti da cancro. Votrient aumenta di circa il 30% il valore medio di AUC e CMAX del midazolam (substrato di esplorazione del CYP3A4) e aumenta dal 33% al 64% del rapporto di concentrazione di destrometrofano rispetto al destrorfano nelle urine dopo aver bevuto destrometorfano (inquinanti del CYP2D6). L'uso simultaneo di Votrient 800 mg una volta al giorno e Paclitaxel 80 mg/m2 (substrato di CYP3A4 e CYP2C8) una volta alla settimana porta ad un aumento medio del 25% e del 31% dei valori AUC e CMAX di Paclitaxel.

Sulla base dei valori di IC50 in vitro e CMAX nel plasma in vivo, i metaboliti di Votrient GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all'effettivo effetto inibitore di Votrient su BCRP. Inoltre, Votrient non viene eliminato inibendo BCRP e P-GP nel tratto digestivo. Fare attenzione quando si utilizza Votrient contemporaneamente ad altri substrati BCRIC e P-GP per via orale.

In vitro, Votrient inibisce il trasporto polipeptidico dell'anione organico nell'uomo (OATP1B1). Non è escluso Votrient, che influenzerà la farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad esempio statina, vedere "Effetto quando si utilizza Votrient e Simvastatina" di seguito).

Votrient è un'uridina difosforonosil-gansferasi 1A1 (UGT1A1) in vitro. I metaboliti hanno l'attività dell'Irinotecan, SN-38, un substrato di OATP1B1 e UGT1A1. L’uso simultaneo di Votrient 400 mg una volta al giorno con Cetuximab 250 mg/m2 e Irinotecan 150 mg/m2 porta ad un aumento di circa il 20% dell’esposizione corporea all’SN-38. Votrient potrebbe avere una maggiore influenza sulla disposizione SN-38 negli oggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto a quelli con Allen naturale. Tuttavia, il genotipo UGT1A1 non sempre predice l’effetto di Votrient sulla disposizione SN-38. Sii cauto quando usi Votrient insieme ai substrati di UGT1A1.

Effetti quando si usano contemporaneamente votrient e simvastatina

L'uso simultaneo di votrient e simvastatina aumenta l'aumento dell'ALT. Il risultato di un’analisi complessiva effettuata utilizzando i dati degli studi clinici con Votrient mostra che ALT > 3 volte ULN è stato riportato in 126/895 (14%) pazienti che non usano statine, rispetto a 11/41 (27%) pazienti che usano contemporaneamente simvastatina (P = 0,038). Se il paziente assume contemporaneamente simvastatina, si verifica un aumento dell'ALT, è necessario seguire le istruzioni su come usare votrient e interrompere l'uso di simvastatina. Inoltre, è necessario essere prudenti quando si usa Votrient contemporaneamente ad altre statine perché non ci sono dati sufficienti per valutare l’effetto di questi farmaci sui livelli di ALT. Votrient potrebbe non influenzare la farmacocinetica di altre statine (ad esempio, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina).

Effetto del cibo sul voto

Utilizzare votrient insieme a pasti ricchi o poveri di grassi, il che porta ad un aumento dei valori AUC e CMAX. Pertanto Votrient deve essere utilizzato almeno 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti.

Farmaci per pH gastrointestinale

L'uso simultaneo di votrient ed esomeprazolo riduce la biodisponibilità di Votrient di circa il 40% (AUC e CMAX) e deve essere evitato contemporaneamente a Votrient e farmaci per il pH gastrico. Se l'uso in combinazione con inibitori della pompa protonica (PPI) è necessario dal punto di vista medico, si consiglia di utilizzare le dosi di Votrient una volta al giorno senza cibo e la sera contemporaneamente ai PPI. Se da un punto di vista medico è necessario l’uso concomitante con un farmaco che agisce sui recettori H2, Votrient non deve essere usato con il cibo almeno 2 ore prima o almeno 10 ore dopo l’assunzione della dose di resistenza ai recettori H2. Votrient deve essere utilizzato almeno 1 ora prima e 2 ore dopo l'assunzione degli antiacidi per agire a breve termine. Le raccomandazioni simultanee con farmaci PPI e farmaci recettori H2 saranno basate su revisioni fisiologiche.

Conservazione

Lasciare un luogo fresco, evitare la luce, temperature inferiori a 30⁰C.

Altri farmaci

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