腎細胞癌 (RCC) およびソフトウェア癌 (STS) に対する Votrient 200mg ノバルティス薬物療法 (30 錠)

剤形 30錠入り箱
仕様パゾパニブ

成分

成分情報	コンテンツ
パゾパニブ	200mg

用途

適応症

ヴォトリエント 200mg は次の場合に適応されます。

RCE 細胞癌 (RCC)

Votrient は進行性および/または転移性腎細胞癌の治療に適応されます。

ソフトウェア癌 (STS)

Votrient は、以前の転移治療に化学療法が使用された進行性ソフトウェア (STS) の選択的サブグループを有する成人患者、または補助治療後 12 か月以内に依然として疾患が進行している患者の治療に適応されます。

薬剤の効率と安全性は、特定の種類のソフトウェアがん組織グループに対してのみ設定されています。

薬理学

薬局グループ: 抗がん剤 - プロテインキナーゼ阻害剤、ATC コード: L01xe11。

パゾパニブは経口で使用され、心内膜増殖因子 (VEGFR) -1、-2、および -3、血小板由来増殖因子 (PDGFR) -α および -β、幹細胞受容体 (C -KIT) の受容体の多くの目的地でチロシンキナーゼ (TKI) を効果的に阻害します。IIC50 値は同等です。IC50 値は 10 と同等です。 30、47、71、84、74Nm。

前臨床試験では、パゾパニブは、細胞内の Vegfr-2、C-KIT、PDGFR-β 受容体上で結合する根によって自動化される自動リン酸化を、用量に応じて阻害します。 In vivo では、パゾパニブは、肺における VEGF による VEGFR-2 のリン酸化誘導、さまざまな動物の多くの試験モデルにおけるパルス形成、およびマウスにおける顕微移植を受けたヒトからの腫瘍の増殖を阻害します。

動的薬物動態

ヴォトリエントを単独または他の薬物と組み合わせて使用した 31 件の臨床研究からの遺伝子分析 - 一般薬理学において、ALT> 5 ULN (NCI CTC レベル 3) は、アレル HLA-B*57:01 を持つ患者の 19% に発生し、このアレルを持たない患者の場合は 10% に発生します。このデータでは、2,235 人中 133 人 (6%) の患者が対立遺伝子 HLA-B*57: 01 (警告を参照) を保有しています。

吸収: 固形腫瘍患者に Votrient 800mg を単回経口投与した後、中央時間は 3.5 時間 (約 1.0 ～ 11.9 時間) で血漿中ピーク濃度 (CMAX) 約 19 ± 13 μg/ml に達し、AUC0 -∞ 約 650 ± 500 ± 500 μg に達しました。 1 日あたりの投与量により、AUC0-T は 1.23 倍から 4 倍に増加します。

ヴォトリエントの用量を 800 mg を超えて増加しても、AUC と CMAX は一貫して増加しません。

食べ物と一緒に薬を服用すると、ヴォトリエントの体内への曝露が増加します。ヴォトリエントを多量の食事または低脂肪の食事と一緒に使用すると、AUCおよびCMAX値が約2倍に増加します。したがって、ヴォトリエントは食後少なくとも 2 時間、または食の 1 時間前に使用する必要があります。

AUC (0-72) が 46% 増加し、cmax が 2 倍増加した、粉砕された Votrient 400mg 錠剤を 1 回摂取すると、錠剤全体を飲む場合と比較して TMAX が約 2 時間短縮されます。この結果は、錠剤を丸ごと飲む場合と比較して、粉砕した錠剤を摂取すると、経口による生物学的利用能とボトリエントの吸収率が増加することを示しています。

分布: In Vivo では、Votrient は 10 ～ 100 μg/ml の範囲の濃度に関わらず、99% 以上の人の血漿タンパク質と関連しています。インビトロ研究では、ヴォトリエントが P-GP と BCRP の基質であることが示唆されています。

代謝: インビトロ研究の結果は、ヴォトリエントの代謝は主に CYP3A4 中間体を通じて行われ、一部は CYP1A2 および CYP2C8 を通じて行われることを示しています。ヴォトリエントの 4 つの元の代謝産物は、血漿曝露の 6% のみを占めます。これらの代謝産物の 1 つは、VEGF が活性化した臍帯静脈内皮細胞の増殖を Votrient と同じ効果で阻害しますが、他の代謝産物の活性は 10 ～ 20 分の 1 です。したがって、ヴォトリエントの効果は主に元のヴォトリエントへの曝露に依存します。

除去: Votrient は、推奨用量 800mg の投与後、平均販売時間 30.9 時間でゆっくりと除去されます。主に糞便中に排泄され、腎臓から排泄される薬剤は使用量の 4% 未満を占めます。

服用する前に腎細胞癌 (RCC) およびソフトウェア癌 (STS) に対する Votrient 200mg ノバルティス薬物療法 (30 錠)

使用方法

ボトリエントは食事と一緒に（少なくとも食事の 1 時間前または食後 2 時間以内に）服用しないでください。

ボトリエント錠剤は水と一緒に飲み込む必要があり、錠剤を割ったり、押しつぶしたりしないでください。

用量

腎細胞癌 (RCC) またはソフトウェア癌 (ST) の治療に Votrient が推奨する用量は、1 日 1 回 800 mg を経口投与します。

薬を飲み忘れた場合は、次の服用まで 12 時間以内は飲まないでください。

投与量の調整

用量の調整、または用量の増減は、薬物の望ましくない影響を制限するために、各患者の耐性レベルに基づいて 200mg ずつ段階的に行うラダーモデルに従う必要があります。 Votrient の投与量は 800mg を超えてはなりません。

特別なターゲットグループ

腎不全の患者

腎不全は、ボトリエントごとのボトリエントの薬物動態に臨床的な影響を及ぼさず、腎臓から排出される代謝物の量が少ないと言われています。したがって、クレアチニンクリアランスが 30ml/分を超える患者では用量を調整する必要はありません。クレアチニンクリアランスが 30ml/分未満の患者には注意してください。この患者グループにはボトリエントの使用経験がないためです。

肝不全の患者

肝不全患者に対する推奨用量は、さまざまなレベルの肝機能不全を持つ患者を対象とした Votrient の薬物動態研究に基づいています。軽度または中度の肝不全を患っており、薬物摂取を厳密に管理する必要がある患者にヴォトリエントを使用する場合は注意が必要です。肝機能（正常ビリルビンとして定義され、任意のレベルでALTを増加させるか、ALT値に関係なくビリルビン（直接>35％）を正常レベルの上限（ULN）の1.5倍に増加させる）を評価するために、血清検査で軽度の異常がある患者には、1日1回800mgのヴォトリエントの用量が推奨される。中等度の肝不全患者（ALT 値に関係なく、ULN の 1.5 ～ 3 倍を超えるビリルビンの増加と定義）に対して、ボトリエントの用量を 1 日 1 回 200 mg に減らすことを推奨。

重度の肝不全（ALT 値に関係なく、総ビリルビンが正常 [x ULN] の 3 倍を超えると定義される）の患者にボトリエントを使用することは推奨されません。

子供

子供の器官の発達と成熟に対する安全上の懸念があるため、2 歳未満の子供には Votrient を使用しないでください。

2 歳から 18 歳までの子供に対する Votrient の安全性と有効性は確立されていません。現在データはありません。

高齢者

65 歳以上の患者における Votrient の使用に関するデータは限られています。 RCC患者を対象としたヴォトリエントを用いた研究では、65歳以上の患者とそれより若い患者の間でヴォトリエントを服用した場合の安全性の臨床的差異に有意な差があることは一般に観察されない。臨床経験では、高齢患者と若年患者の間で薬物に対する反応に違いがあることは示されていませんが、一部の高齢患者における薬物過敏症を排除することはできません。

注: 上記の用量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または専門家に相談する必要があります。過剰摂取した場合はどうすればよいですか?疲労レベル 3 (毒性により用量制限が生じる) および高血圧度 3、それぞれの発現は、対応する自己で毎日 2000 mg および 1000 mg の用量を使用した患者 3 人中 1 人で記録されました。

症状と兆候: 現在のところ、ヴォトリエントの過剰摂取の経験は限られています。

治療: 次の治療は、臨床適応症または国立中毒管理センターの推奨事項 (ある場合) に従わなければなりません。ヴォトリエントの腎臓からの排泄はごくわずかであり、血漿タンパク質と高相関の薬物のため、出血によってヴォトリエントの排泄が増加するとは考えられていません。

緊急の場合は、すぐに 115 緊急センターに電話するか、最寄りの地域の保健ステーションに行ってください。

1 回分を忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用でリラックスできる時間が短すぎる場合は、服用をスキップし、薬のカレンダーを継続してください。飲み忘れた分を補うために倍量を使用しないでください。

副作用

配布後のデータ:

承認後の Votrient の使用中に、次の望ましくない影響が記録されています。これらの影響には、自発的な報告だけでなく、実施された研究、臨床薬理学的研究、不人気な適応症の探索研究から生じる重大な望ましくない影響も含まれます。

感染症と寄生虫

一般的ではない：感染症（好中球減少症の有無にかかわらず）。

血液疾患とリンパ系

まれ：毛細血管血栓症（血小板減少性出血および溶血性高尿路症候群を含む）。

一般的ではありません: 後部脳損傷症候群は回復することができます (警告を参照)。

消化器疾患

人気のあるもの: 鼓腸。

人気: ガンマグルタミルトランスペプチダーゼを増加させます。

非常に一般的: 関節痛。

共通: 筋肉のけいれん。

不快感：網膜の剥離/剥離。

まれ: 間質性肺疾患/肺炎

警告

薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。

禁忌

ヴォトリエント薬は次の場合には禁忌です:

ヴォトリエントは、薬剤の成分に敏感な患者には禁忌です。

使用時には注意してください

肝臓への影響: ヴォトリエントの使用により肝不全（死亡を含む）が発生した例が報告されています。軽度または中度の肝不全で厳密な管理が必要な患者に Votrient を使用する場合の注意事項。肝機能を評価するための血清検査で軽度の異常がある患者には、1日1回800mgのヴォトリエントの用量が推奨されます（または正常なビリルビンでALTが任意の程度増加するか、ALT値に関係なくビリルビンがULNの1.5倍増加します）。中等度の肝不全患者（ALT値に関係なく、ビリルビンの増加がULNの1.5～3倍を超えている）には、1日1回200mgに減量したヴォトリエントの用量が推奨される。重度の肝不全患者（ALT 値に関係なく、総ビリルビンが ULN の 3 倍を超える）にボトリエントを使用することは推奨されません。これらの患者では 200 mg の薬物曝露が大幅に減少しますが、多くの変化はありますが、これらの値は臨床的な影響があるかどうかを確認するのに十分ではありません。

Votrient を用いた臨床試験では、血清中のトランスアミナーゼ酵素 (ALT、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ [AST]) とビリルビンの増加が観察されました。ほとんどの場合、アルカリホスファターゼやビリルビンは増加せずに、ALT と AST が個別に増加しました。 60 歳以上の患者は、ALT 上昇のリスクが高くなります。

対立遺伝子 HLA-B*57:01 を持つ患者も、ヴォトリエントに関連して ALT 上昇のリスクが高まる可能性があります。遺伝子型や年齢に関係なく、ヴォトリエントを使用しているすべての患者の緊密な肝機能を監視する必要があります。トランスアミナーゼエナメル質の増加は、大部分 (> 90%) で最初の 18 週間に起こりました。トランスアミナーゼエナメル質のレベルは、国立がん研究所バージョン 3 (NCI CTCAE) の有害事象の一般用語基準に基づいて増加します。

は、ヴォトリエントによる治療前、および 3、5、7、9 週間目に肝機能を評価するために血清検査を注意深く監視する必要があります。4 か月目以降も定期的に監視を続ける必要があります。以下の指示は、総ビリルビンの初期値が 1.5 x 正常レベルの上限 (ULN) 以内、AST および ALT が 2 x ULN 以内の患者に提供されます。

個々の ALT が正常レベルの上限 (ULN) の 3 倍から 8 倍に増加している患者は、トランスアミナーゼがレベル 1 (NCI CTCAE) に戻るまで、または治療前に肝機能を毎週モニタリングしながら、ボトリエントの使用を続けることができます。

ALT が ULN の 8 倍を超えて増加している患者は、トランスアミナーゼがレベル 1 (NCI CTCAE) に戻るまで、または治療前にボトリエントを一時停止する必要があります。ヴォトリエントを再利用することによる潜在的な利点が、肝臓における毒性のリスクよりも顕著であることを考慮すると、ヴォトリエントを減量した用量レベルで再利用し、毎週肝機能評価試験を 8 週間実施することができます (用量と用法を参照)。 Votrient を再利用した後、ALT が ULN の 3 倍を超えて再び上昇した場合は、Votrient を停止する必要があります。

Alt が ULN の 3 倍以上増加し、同時にビリルビンが ULN の 2 倍以上増加した場合は、長期のボトリエントの使用を中止する必要があります。トランスアミナーゼがレベル 1 (NCI CTCAE) または治療前のレベルに戻るまで、患者をモニタリングする必要があります。 Votrient は UGT1A1 阻害剤です。ギルバート症候群の患者では、軽度の非直接的な血中ビリルビンの増加が発生する可能性があります。軽度の血中ビリルビンのみを患っており、ギルバート症候群の既知または疑いがあり、ALT が 3 Uln を超えて上昇している患者は、ALT 上昇に関する推奨事項に従ってモニタリングする必要があります。

ボトリエントとシンバスタチンの同時使用は、ALT 上昇のリスクを高めるため、慎重に使用し、注意深く監視する必要があります。

軽度の肝不全患者を 1 日 1 回ヴォトリエント 800 mg で治療し、平均的な肝不全患者の場合は開始用量を 1 日 200 mg に減らす場合を除き、以前に肝不全を患った患者の治療中に肝機能を評価する血液検査結果に基づく他の用量調整指示はありません。

高血圧: Votrient を用いた臨床研究では、新たに診断された高血圧 (高血圧症) を含む高血圧の事象が発生しています。ヴォトリエントの使用を開始する前に、血圧を十分に管理する必要があります。患者は、治療開始直後（ヴォトリエント開始後 1 週間以内）、血圧管理を確実にするために定期的に高血圧を早期に厳密に監視する必要があります。高血圧レベル（収縮期血圧 ≥150 または拡張期血圧 ≥100 mmHg）は、治療の早期に出現しました（症例の約 40% が 9 日目までに出現し、症例の約 90% が最初の 18 週間以内に出現しました）。血圧は注意深く監視し、低血圧併用療法を使用し、ヴォトリエントの用量を調整する（臨床評価に基づいて、臨床的に低用量に減らして中断または再使用する）ことにより、直ちに管理する必要があります。持続性高血圧（140/90 mmHg）の証拠がある場合、または抗高血圧療法を使用し、ボトリエントの用量を減らしたにもかかわらず高血圧が重篤で持続する場合は、ヴォトリエントを中止する必要があります。

可逆性後部白質脳症症候群症候群（preses）/白脳白化症候群は回復する可能性があります（可逆性後白質脳症症候群（RPLS）: Pres/RPLSはヴォトリエントに関連して報告されています。 Pres/Rpls では、頭痛、高血圧、けいれん、睡眠、錯乱、失明、その他の神経障害や視覚障害が発生する可能性があり、Pres/Rpls の患者は Votrient を中止してください。

間質性肺炎 (ILD)/肺炎: 死に至る可能性がある間質性肺疾患は、ボトリエントに関連していることが報告されています (副作用を参照)。肺症状のある患者は、間質性/肺炎を示唆する必要があります。間質性肺炎または進行性肺炎の患者にはヴォトリエントの使用を中止してください。

心機能障害: ヴォトリエントの臨床試験では、うっ血性心不全や左心室血液乳濁液（LVEF）の減少などの心機能障害が発生しました。腎細胞癌（RCC）、スニチニブによるヴォトリエント対照のランダム試験では、初期LVEFで測定されモニターとなった被験者において心機能障害がヴォトリエント被験者群の13%（47/362人）で観察されたのに対し、スニチニブを使用した被験者群では11%（42/369人）であった。健全な血液不全が各治療グループの対象の 0.5% で観察されました。ソフトウェアがん（STS）に関する第III相臨床試験では、被験者240人中3人（1％）でうっ血性心不全が報告されています。この試験では、治療後にこの指標を実施した被験者の左心室血の減少が、プラセボ群の5%（2/40）と比較して、ヴォトリエント群では11%（16/142）であったことが判明した。ヴォトリエント群の被験者は 14/16 人に高血圧があり、リスクのある患者（以前にアントラサイクリン治療を受けた患者など）の心臓への負担が増加することで心機能障害が増加する可能性があります。

血圧を監視し、高血圧の治療計画を調整し、ヴォトリエントの用量を調整する（臨床評価に基づいて中止または低用量で開始する）ことにより、直ちに血圧を管理する必要があります。患者はうっ血性心不全の臨床徴候や症状を注意深く監視する必要があります。心機能不全のリスクがある患者では、治療前および定期的な治療前に LVEF を評価することをお勧めします。

は QT とねじれの間隔を延長します: Votrient を用いた臨床研究では、QT またはねじれの間隔を延長する事象が発生しました。ヴォトリエントは、QT 延長の病歴がある患者、抗不整脈薬やその他の薬剤を使用している患者で QT 範囲が延長する可能性がある患者、または以前に心臓病を患っていた患者には慎重に使用する必要があります。 Votrient を使用する場合は、治療前および定期的に心電図を監視し、電解質 (カルシウム、マグネシウム、カリウム) の濃度を正常範囲に維持する必要があります。

大動脈血栓症: Votrient を用いた臨床研究では、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中、一過性脳貧血 (ray) の発生が報告されています。死亡イベントも観察されました。ヴォトリエントは、血栓症のリスクが高い患者、または過去 6 か月以内に血栓症が発生した患者に使用する必要があります。各患者の利益とリスクの評価に基づいて治療法を決定する必要があります。

静脈瘤性血栓症イベント: Votrient を用いた臨床研究では、静脈血栓症や致命的な動脈塞栓症を含む静脈血栓塞栓症のイベントが発生しました。発生率は、RCC グループ (2%) と比較して、STS オブジェクト (5%) で高くなります。

毛細管血栓症: 毛細管血栓症 (TMA) は、単量体、ベバシズマブとの併用、およびトポテカンとの併用を対象とした Votrient の臨床試験で報告されています。毛細血管血栓症の患者にはヴォトリエントの使用を完全に中止してください。治療を中止した後の毛細血管血栓症の回復を観察します。ヴォトリエントは他の物質と組み合わせて使用することはできません。

出血事象: Votrient を用いた臨床研究では、出血事象が発生しました。致死的な出血事故も発生している。ヴォトリエントは、過去 6 か月以内に血尿、脳出血、または重篤な胃腸出血の病歴がある患者では研究されていません。出血のリスクが高い患者への Votrient の使用には注意してください。

穿孔と胃腸の漏れ: Votrient を用いた臨床研究では、穿孔や胃腸の漏れが発生しました。死の死が起こった。穿刺または胃腸漏出のリスクがある患者に対するヴォトリエントの使用には注意が必要です。

傷の治癒: 治癒プロセスに対するヴォトリエントの影響に関する公式の研究はありません。血管成長因子（VEGF）を阻害する因子により創傷の治癒が遅くなる可能性があるため、手術予定の少なくとも7日前にはヴォトリエントの治療を中止する必要があります。手術後にヴォトリエントを再使用するかどうかは、創傷治癒過程が安定していることを示す臨床評価に基づいて決定する必要があります。開いた傷のある患者にはヴォトリエントを中止する必要があります。

甲状腺機能の低下: Votrient を用いた臨床研究では、甲状腺機能に関する事故が発生しました。甲状腺機能検査を積極的に監督する必要があります。

蛋白尿: Votrient を用いた臨床研究では、蛋白尿の症例が報告されています。尿分析は治療前および治療中に定期的に実施する必要があり、タンパク尿の発症の悪化について患者を監視する必要があります。患者が腎臓症候群に進行した場合は、ヴォトリエントを中止する必要があります。

気胸: 進行性ソフトウェアがんを対象とした Votrient の臨床研究では、気胸が発生しました。ヴォトリエントによる治療を受けている患者は、気胸の徴候や症状がないか注意深く監視する必要があります。

感染症: 重度の感染症（好中球減少症の有無にかかわらず）が発生し、死亡するケースも報告されています。

全身管を使用する他の抗がん療法との連携: ヴォトリエントとペメトレキセド (非小細胞肺がん (NSCLC)) およびラパチニブ (子宮頸がん) を併用する臨床試験は、毒性の増加や死亡の懸念から早期に終了する必要があり、これらのレジメンとの安全かつ効果的な連携はまだ確立されていません。 Votrient は他の物質と組み合わせて使用することはできません。

成体動物に対する毒性: ヴォトリエントの作用機序により、産後発育の初期段階における動物の成長と成熟に重大な影響を与える可能性があります。 2 歳未満の子供にはボトリエントを使用しないでください。

妊娠: 動物での前臨床研究では、生殖毒性が示されています。

妊娠中にヴォトリエントを使用する場合、または患者が妊娠中にヴォトリエントを使用する場合は、胎児に対する潜在的な危険性について患者に説明する必要があります。ヴォトリエントによる治療を受ける場合は、生殖年齢の女性に避妊を行うようアドバイスする必要があります。

インタラクティブ: Votrient への曝露が増加するリスクがあるため、強力な阻害剤 CYP3A4、P 糖タンパク質 (P-GP)、または乳がん耐性タンパク質 (BCRP) との同時治療は避けてください。同時に利用できない代替薬、または少なくとも CYP3A4、P-GP、または BCRP を阻害する能力のある代替薬の選択を検討することをお勧めします。

ヴォトリエントへの曝露のリスクがあるため、CYP3A4 導入薬との同時使用は避けるべきです。

ケトコナゾールと同時に使用した場合に観察された高血糖の症例。

ヴォトリエントは UGT1A 阻害剤であるため、ヴォトリエントとウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A1 (UGT1A1) (イリノテカンなど) を同時に使用する場合は注意してください。

ヴォトリエントによる治療中はグレープフルーツジュースの使用を避けてください。

機械の運転および操作能力に対する薬物の影響

作業を実行する能力には、判断力、認知スキル、または運動スキルが必要です。機械の運転や操作に対するヴォトリエントの影響を決定した研究はありません。このような活動に対する有害な影響は、ヴォトリエントの薬理学的特性に基づいて予測することはできません。判断力、運動能力、または知覚を必要とする作業を遂行する患者の能力を考慮する場合、患者の臨床状態とヴォトリエントの有害事象の記録を考慮します。

妊娠中および授乳中の女性向けの薬物の使用

妊娠:

There is no enough data from using Votrient in pregnant women.動物実験では、薬物が生殖に有毒であることが示されています。人に対する潜在的なリスクは特定されていません。患者の臨床状態がヴォトリエントによる治療を必要とする場合を除き、妊娠中にヴォトリエントを使用しないでください。妊娠中にヴォトリエントを使用する場合、またはヴォトリエント使用中に患者が妊娠している場合は、胎児に対する潜在的な危険性について患者に説明する必要があります。

妊娠の可能性がある女性には、治療中およびヴォトリエント治療中止後 2 週間は適切な避妊を行うようアドバイスする必要があり、ヴォトリエント治療中は妊娠を避ける必要があります。

生殖能力: ヴォトリエントは男性と女性の両方の生殖能力を損なう可能性があります。ラットの雌品種に対する生殖毒性に関する研究では、生殖能力が低下しています。

授乳期間:

授乳中にボトリエントを使用する場合の安全性はまだ確認されていません。ヴォトリエントが母乳を通じて排泄されるかどうかは不明です。ヴォトリエントによる治療中は授乳を中止する必要があります。

薬物相互作用

ボトリエントに対する他の薬物の影響

インビトロ研究では、肝臓のミクロソームにおけるヴォトリエントの酸化代謝は主に CYP3A4 中間体を介して行われ、CYP1A2 と CYP2C8 の一部も介在することが示唆されています。したがって、CYP3A4 の阻害剤と接触剤は、ヴォトリエントの代謝を変化させる可能性があります。

CYP3A4、P-GP、BCRP 阻害剤

Votrient は、CYP3A4、P-GP、BCRP の基質です。

強力な阻害剤 CYP3A4 および P-GP、ケトコナゾール (1 日 1 回 400mg) と、ヴォトリエント (1 日 1 回 400 mg) を 5 日間連続で同時使用すると、ヴォトリエントを単独で使用した場合 (1 日 1 回 400 mg を 7 日間) と比較して、ヴォトリエントの AUC (0-24) および CMAX の平均値が対応する 66% および 45% 増加します。ヴォトリエント 800mg 使用後と、ヴォトリエント 400mg とケトコナゾール 400mg の併用使用後のヴォトリエント CMAX (平均値は 27.5 ～ 58.1 μg/ml) と AUC (0-24) (平均値は 48.7 ～ 1040 μg*時間/ml) の薬物動態パラメーターを比較します (CMAX 平均 59.2 μg/ml、AUC (0-24) 平均、1300 μg*時間/ml) は、強力な阻害剤 CYP3A4 および P-GP の存在下で、ほとんどの患者で 1 日 1 回の Votrient 400 mg の用量を減らすと、800 mg の Votrient を 1 日 1 回使用した後に観察されるのと同じ身体曝露につながることを示しています。ただし、一部の患者は、800mg の単独ボトリエントを使用した患者よりも多くのボトリエントに曝露される可能性があります。

ヴォトリエントと CYP3A4 グループの他の強力な阻害剤 (イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾールなど) を同時に使用すると、ヴォトリエントのレベルが上昇する可能性があります。グレープフルーツジュースには CYP3A4 阻害剤が含まれており、血漿中のボトリエントのレベルを上昇させる可能性があります。

1500 mg のラパチニブ (基質および軽度の阻害剤 CYP3A4、P-GP、強力な BCRP 阻害剤) を 800 mg のヴォトリエントと併用すると、800 mg のヴォトリエントを使用した場合と比較して、平均 AUC (0-24) および CMAX が約 50% ～ 60% 増加します。ラパチニブによる P-GP および/または BCRP の阻害は、おそらくヴォトリエントへの曝露の増加に寄与したと考えられます。

ヴォトリエントを CYP3A4、P-GP、ラパチニブなどの BCRP 阻害剤と同時使用すると、血漿中のヴォトリエント濃度が増加します。強力な P-GP 阻害剤または BCRP 阻害剤と同時に使用すると、中枢神経系 (CNS) への分布を含む、ヴォトリエントの曝露と分布が変化する可能性があります。

ボトリエントと強力な阻害剤 CYP3A4 の同時使用は避けてください。強力な CYP3A4 阻害剤に代わる他の許容可能な医療選択肢がない場合は、組み合わせて使用している間、ヴォトリエントの用量を 1 日あたり 400 mg に減らす必要があります。このような場合、望ましくない影響を注意深く監視する必要があり、薬物に関連している可能性が高い望ましくない影響が観察により認められた場合は、追加用量を減らすことを検討する必要があります。

強力な阻害剤である P-GP または BCRP との併用を避けるか、少なくとも P-GP または BCRP を阻害しないか、同時に阻害できる代替薬を選択することをお勧めします。

CYP3A4、P-GP、BCRP 誘導薬

リファンピンなどの

CYP3A4 誘導薬は、血漿中のボトリエントのレベルを低下させる可能性があります。ヴォトリエントと強力な P-GP または BCRP 誘導薬を同時に使用すると、中枢神経系 (CNS) への分布を含む、ヴォトリエントの曝露と分布が変化する可能性があります。少なくとも酵素や交通機関に触れることができないか、同時にできる代替手段を選択することをお勧めします。

他の薬物に対するボトリエントの影響

肝臓の肝ミクロソームに関するインビトロ研究では、ボトリエントが CYP 酵素 1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19、および 2E1 を阻害する効果があることが示されています。ヒトにおける CYP3A4 に対する潜在的な誘導効果は、ヒトにおける in vitro 試験 PXR で示されています。ヴォトリエント 800mg を 1 日 1 回使用した臨床薬理学研究では、ヴォトリエントががん患者におけるカフェイン (CYP1A2 のポーリング基質)、ワルファリン (CYP2C9 の探索基質)、またはオメプラゾール (CYP2C19 探索基質) の薬物動態に臨床関連の影響を及ぼさないことが示されています。ヴォトリエントは、ミダゾラム（CYP3A4の探索基質）のAUCとCMAXの平均値の約30％を増加させ、デキストロメトルファン（CYP2D6の汚染物質）摂取後の尿中のデキストロメトルファンに対するデキストロメトロファン濃度比を33％から64％増加させます。ヴォトリエント 800mg を 1 日 1 回、パクリタキセル 80mg/m2 (CYP3A4 および CYP2C8 の基質) を週 1 回同時に使用すると、パクリタキセルの AUC 値と CMAX 値が平均 25% および 31% 増加します。

in vitro の IC50 および in vivo 血漿 CMAX の値に基づいて、Votrient GSK1268992 および GSK1268997 の代謝産物は、BCRP に対する Votrient の実際の阻害効果に寄与している可能性があります。さらに、ヴォトリエントは除去されず、消化管上のBCRPおよびP-GPを阻害します。 Votrient を他の経口 BCRIC および P-GP 基質と同時に使用する場合は注意してください。

インビトロで、Votrient はヒトの有機アニオンのポリペプチド輸送を阻害します (OATP1B1)。 Votrient は除外されず、OATP1B1 の基質の薬物動態に影響を及ぼします (スタチンなど、下記の「Votrient およびシンバスタチンを使用した場合の影響」を参照)。

Votrient は、in vitro のウリジンジホスホロノシルガンスフェラーゼ 1A1 (UGT1A1) です。この代謝産物は、OATP1B1 および UGT1A1 の基質であるイリノテカン、SN-38 の活性を持っています。ボトリエント 400mg を 1 日 1 回、セツキシマブ 250mg/m2 およびイリノテカン 150mg/m2 と同時使用すると、SN-38 による体内暴露の約 20% が増加します。 Votrient は、UGT1A1*28 多型を持つ天体の SN-38 配置に対して、天然の Allen を持つ天体の SN-38 配置に比べてより大きな影響を与える可能性があります。ただし、UGT1A1 遺伝子型は、SN-38 の配置に対する Votrient の影響を常に予測するとは限りません。 Votrient を UGT1A1 の基質と一緒に使用する場合は注意してください。

ボトリエントとシンバスタチンを同時に使用した場合の影響

ボトリエントとシンバスタチンを同時に使用すると、ALT の増加が増加します。 Votrientによる臨床試験のデータを使用した全体的な分析の結果は、シンバスタチンを同時に使用した患者11/41（27%）と比較して、スタチンを使用しなかった患者895人中126人（14%）でULNの3倍を超えるALTが報告されたことを示しています（P = 0.038）。患者がシンバスタチンを同時に服用するとALTが上昇するため、ボトリエントの使用方法の指示に従い、シンバスタチンの使用を中止する必要があります。さらに、ボトリエントを他のスタチンと併用する場合には、ALT レベルに対するこれらの薬剤の効果を評価するための十分なデータがないため、注意が必要です。 Votrient は、他のスタチン (アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンなど) の薬物動態に影響を及ぼさない可能性があります。

食物がヴォトリエントに及ぼす影響

ボトリエントを高脂肪または低脂肪の食事と一緒に使用すると、AUC と CMAX の値が増加します。したがって、ヴォトリエントは食事の少なくとも1時間前または食事の2時間後までに使用する必要があります。

胃腸用 pH 薬

ヴォトリエントとエソメプラゾールを同時に使用すると、ヴォトリエントのバイオアベイラビリティ (AUC および CMAX) が約 40% 低下するため、胃内 pH 薬とヴォトリエントの同時使用は避けてください。プロトンポンプ阻害剤（PPI）との併用が医学的に必要な場合、ヴォトリエントを1日1回、食事なしで夕方にPPIと同時に使用することを推奨しています。医学的観点から H2 受容体薬との併用が必要な場合は、H2 受容体耐性用量の服用後少なくとも 2 時間前または少なくとも 10 時間以内に Votrient を食事と一緒に使用しないでください。ヴォトリエントは、制酸薬を短期間効果を発揮させるために、服用前少なくとも 1 時間と服用後 2 時間使用する必要があります。 PPI 薬と H2 受容体薬の同時推奨は、生理学的レビューに基づいて行われます。

保管

光を避け、温度が 30 °C 以下の涼しい場所に保管してください。

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