زينتوجوت-40 دافيفارم علاج (2 شريط × 10 أقراص)

المجموعة الدوائية: علاج النقرس، التثبيط الاصطناعي لحمض البوليك.

آلية التأثير

حمض اليوريك هو المنتج النهائي لعملية التمثيل الغذائي البشري ويتم إنشاؤه في هيبوكسانثين ← زانثين ← حمض البوليك. كلاهما يدخل هذه التغييرات محفزًا بأكسيداز الزانثين (XO). فيبوكسوستات هو مشتق 2-أنلثيازول الذي يقلل تأثيره العلاجي من حمض البوليك في الدم عن طريق اختيار مثبطات الإنتان. فيبوكسوستات هو مثبط قوي وانتقائي للبيورين (NP-Sixo). لقد ثبت أن فيبوكسوستات يمنع الأشكال المؤكسدة وغير المؤكسدة من XO. عند تركيز العلاج بفيبوكسوستات، لا يثبط العلاج الإنزيمات الأخرى المشاركة في استقلاب البيورين أو بيريميدين، على وجه التحديد، جوانين دياميناز، هيبوكسانثين جوانين فسفوريبوسيل ترانسفيراز، فسفوريبوزيل ترانسفيرون أوروتات، أوروتيدين ديكاربوكسيلاز فسفوريلاز أحادي الفوسفات.

الحرائك الدوائية

في الأشخاص الأصحاء، تزداد التركيزات القصوى في البلازما (cmax) والمنطقة تحت المنحنى (AUC) للفيبوكسوستات بشكل متناسب مع الجرعة بعد الجرعة الوحيدة ومضاعفات 10 مجم إلى 120 مجم. بالنسبة للجرعة التي تبدأ من 120 مجم و300 مجم، فإن المعدل يزيد عن جرعة المساحة تحت المنحنى التي لوحظت في عقار فيبوكسوستات. لا يوجد تراكم ملحوظ عند استخدام 10 مجم إلى 240 مجم كل 24 ساعة. متوسط ​​عمر النصف للفيبوكسوستات (T1/2) هو حوالي 5-8 ساعات.

الامتصاص

يتم امتصاص فيبوكسوستات بسرعة (TMAX 1.0-1.5 ساعة) بفعالية (84%) على الأقل. بعد تناول جرعة واحدة أو جرعات متعددة من 80 و120 مجم مرة واحدة يوميًا، يبلغ الحد الأقصى حوالي 2.8-3.2 مجم/مل، و5.0-5.3 مجم/مل، على التوالي. لم تتم دراسة التوافر الحيوي المطلق لشكل فيبوكسوستات.

بعد تناول الجرعة المتكررة 80 ملغ/يوم أو جرعة واحدة 120 ملغ مع وجبة عالية الدهون، انخفض CMAX بنسبة 49% و38%. وانخفضت الجامعة الأمريكية بالقاهرة بنسبة 18% و16% على التوالي. ومع ذلك، فإن درجة الانخفاض في تركيز حمض اليوريك في المصل لا تتغير بشكل ملحوظ في الاختبار (80 ملغم متعدد الجرعات). يمكن استخدام فيبوكسوستات مع الطعام أو لا يمكن استخدامه.

التوزيع

يبلغ حجم التوزيع في الحالة المستقرة (VSS/ F) للفيبوكسوستات 29 - 75 لترًا بجرعة 10 - 300 مجم. يرتبط مع بروتين البلازما حوالي 99.2% (بشكل أساسي مع الألبومين)، ولا يتغير عند جرعة 80 و120 ملغ. وتبلغ نسبة نشاط بروتينات البلازما حوالي 82 - 91%.

التمثيل الغذائي

يتم استقلاب فيبوكسوستات بقوة عن طريق العملية المترافقة بواسطة يوريدين ثنائي فوسفات جلوكورونوسيل ترانسفيراز (UDPGT) والأكسدة من خلال نظام سيتوكروم P450 (CYP). تم تحديد مستقلبات الهيدروكسيل الدوائية الأربعة، بما في ذلك ثلاث مواد موجودة في البلازما البشرية. في الأبحاث التي أجريت على الكبد، أظهر ميكروسوم الكبد أن المستقلبات المؤكسدة تتشكل بشكل رئيسي بواسطة CYP1A1، CYP1A2، CYP2C8 أو CYP2C9 والجلوكورونيد فيبوكسوستات الذي يتكون بشكل رئيسي من UGT 1A1، 1A8 و1A9.

القضاء

تتم إزالة فيبوكسوستات عن طريق كل من خطوط الكبد والكلى. بعد تناول فيبوكسوستات 80 ملغ، يتم إطلاق حوالي 49% من الجرعة في البول على شكل فيبوكسوستات دون تغيير (3%)، العنصر النشط غلوكورونيد أسيل (30%)، مستقلبات مؤكسدة ومركباتها (13%)، ومستقلبات أخرى غير معروفة (3%). بالإضافة إلى ظهوره في البول فإن حوالي 45% من الجرعة الموجودة في البراز مثل الفيبوكسوستات لا تتغير (12%)، المادة الفعالة جلوكورونيد أسيل (1%)، المستقلبات المؤكسدة ومركباتها (25%)، ومستقلبات أخرى غير معروفة (7%).

مواضيع خاصة

مرضى الفشل الكلوي

بعد تناول جرعات متعددة من فيبوكسوستات 80 ملغ في المرضى الذين يعانون من فشل كلوي خفيف أو متوسط ​​أو شديد، لا يتغير CMAX الخاص بفيبوكسوستات، مقارنة مع أولئك الذين يتمتعون بوظائف الكلى الطبيعية. يزيد متوسط ​​إجمالي المساحة تحت المنحنى للفيبوكسوستات حوالي 1.8 مرة مقارنة بـ 7.5 ميكروجرام · ساعة/مل في مجموعة وظائف الكلى الطبيعية حتى 13.2 ميكروجرام · ساعة/مل في مجموعة الخلل الكلوي الحاد. تعمل CMAX وAUC للأيضات بمعدل 2 و4 مرات على التوالي. ومع ذلك، لا حاجة لتعديل الجرعة عند المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الخفيف أو المتوسط.

مرضى الفشل الكبدي

بعد تناول جرعات متعددة من 80 ملغ من فيبوكسوستات في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف (تشايلد-بف الفئة أ) أو متوسط ​​(تشايلد-بف الفئة ب)، لا يتغير Cmax وAUC لفيبوكسوستات ومستقلباته بشكل ملحوظ مقارنة مع أولئك الذين يتمتعون بوظائف الكبد الطبيعية. لم يتم إجراء أي بحث على المرضى الذين يعانون من فشل الكبد الحاد (المجموعة ج).

العمر

لم تتغير المساحة تحت المنحنى للفيبوكسوستات أو مستقلباته بشكل ملحوظ بعد استخدام الفيبوكسوستات كجرعة متكررة عن طريق الفم لدى كبار السن مقارنة بالأشخاص الأصغر سنًا.

الجنس

بعد عدة جرعات من فيبوكسوستات، يكون CMAX وAUC أعلى بنسبة 24% و12% من الرجال، على التوالي. ومع ذلك، فإن وزن تصحيح CMAX وAUC متشابه بين الجنسين. لا داعي لتعديل الجرعة حسب الجنس.

غير شائع، 1/1000

احتياطات عند استخدام

أمراض القلب والأوعية الدموية

لا تستخدم فيبوكسوستات في الأشخاص الذين يعانون من مرض نقص تروية القلب أو قصور القلب الاحتقاني.

تم الإبلاغ عن حدوث تأثيرات غير مرغوب فيها على القلب (بما في ذلك الوفاة القلبية الوعائية، واحتشاء عضلة القلب غير المميت)، والسكتة الدماغية عند تناول فيبوكسوستات بشكل أكبر من تناول الوبيورينول. ومع ذلك، لم يتم إثبات العلاقة السببية. يوصى بمراقبة علامات احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية.

فرط الحساسية/الحساسية للأدوية

نادرا ما تحدث تفاعلات حساسية/فرط حساسية، بما في ذلك متلازمة ستيفنز - جونسون (التي تهدد الحياة). تم الإبلاغ عن تسمم البشرة وتفاعل صدمة الحساسية / الحادة. تحدث معظمها في الشهر الأول باستخدام فيبوكسوستات. تفاعلات فرط الحساسية الخطيرة، بما في ذلك الأدوية مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية (تفاعل الدواء مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية (اللباس) المصحوبة بأعراض الحمى وأمراض الدم والكلى أو الكبد تحدث في بعض الحالات.

يحتاج المرضى إلى المشورة بشأن العلامات والأعراض ومراقبة أعراض تفاعلات الحساسية/فرط الحساسية عن كثب. أوقف الدواء إذا كان هناك فرط حساسية/فرط حساسية خطير، بما في ذلك متلازمة ستيفنز جونسون، ولا يستخدم فيبوكسوستات في هذا المريض.

درجة النقرس

لا تبدأ العلاج بفيبوكسوستات حتى يتم الشفاء التام من نوبة النقرس. قد يحدث النقرس الحاد في بداية العلاج بسبب التغيرات في مستويات حمض البوليك في الدم، مما يؤدي إلى نقل اليورات المتراكمة في الأنسجة. عند البدء بالعلاج بفيبوكسوستات، يوصى باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو الكولشيشين لمنع حدوث نوبة حادة لمدة 6 أشهر على الأقل.

في حالة حدوث نوبة النقرس الحادة، لا ينبغي إيقاف الدواء. يمكن علاج النقرس الحاد في وقت واحد مع كل مريض. العلاج المستمر باستخدام فيبوكسوستات يقلل من تكرار وشدة النقرس الحاد.

يترسب الزانثين

في المرضى الذين لديهم خطر كبير لتكوين اليورات (مثل الأورام الخبيثة ومتلازمة ليش نايلوس) يمكن أن يزيد التركيز المطلق للزانثين في البول بما يكفي للتسبب في ترسبه في المسالك البولية (نادرًا ما يحدث). نظرًا لعدم وجود معلومات كافية، لا ينبغي استخدام فيبوكسوستات مع هؤلاء المرضى.

الأعضاء

لا توجد معلومات كافية، ولا ننصح باستخدام الأدوية لهؤلاء المرضى.

الثيوفيلين

الاستخدام المتزامن لدواء فيبوكسوستات 80 ملغ وثيوفيللين بجرعة واحدة 400 ملغ في الأشخاص الأصحاء لا يلاحظ أي تفاعلات دوائية. يمكن استخدام فيبوكسوستات 80 ملغ مع الثيوفيلين، ولا يوجد خطر لزيادة تركيز الثيوفيلين في البلازما. لا توجد معلومات عن جرعة فيبوكسوستات 120 ملغ.

أمراض الكبد

في المرحلة الثالثة من البحث السريري، تمت ملاحظة خلل بسيط في اختبارات وظائف الكبد لدى المرضى الذين عولجوا بفيبوكسوستات (5.0%). يوصى بإجراء اختبار وظائف الكبد قبل بدء العلاج باستخدام فيبوكسوستات وبشكل دوري لاحقًا بناءً على التقييم السريري.

المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستوى المصل 3 مرات أعلى من الحد الأعلى للفاصل الطبيعي مع البيليروبين الكامل في المصل 2 مرات أعلى من الطبيعي دون أسباب أخرى لتلف الكبد بسبب الأدوية الشديدة ويجب عدم إعادة استخدام فيبوكسوستات. المرضى الذين يعانون من زيادة البيليروبين البديل أو المصلي أو لأسباب محددة أخرى، يمكنهم استخدام فيبوكسوستات ولكن يجب توخي الحذر.

اضطرابات الغدة الدرقية

لوحظت زيادة في هرمون TSH بمقدار 5.5 وحدة دولية/مل) في المرضى الذين يخضعون للعلاج طويل الأمد باستخدام فيبوكسوستات (5.5%). كن حذرًا عند استخدام فيبوكسوستات في المرضى الذين يعانون من خلل في الغدة الدرقية.

يحتوي الدواء على اللاكتوز، ويجب على المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية نادرة الجالاكتوز، أو نقص لاكتاز أو الجلوكوز - اضطرابات امتصاص الجالاكتوز عدم استخدام هذا الدواء.

استخدام الأدوية للنساء أثناء الحمل والرضاعة

النساء الحوامل

البيانات المتعلقة بالحوامل محدودة، ولا يوجد أي ضرر للفيبوكسوستات على النساء الحوامل والجنين/الرضيع. لا تظهر الأبحاث على الحيوانات ضررًا مباشرًا أو غير مباشر على الحمل أو نمو الجنين أو الولادة. ولأن الخطر لا يزال غير معروف، فلا ينبغي استخدام فيبوكسوستات أثناء الحمل.

المرأة المرضع

من غير المعروف ما إذا كان فيبوكسوستات يتوزع في حليب الأم أم لا. وقد أظهرت الأبحاث على الحيوانات أن توزيع الدواء في الحليب يقلل من نمو حيوانات الحليب. ونظرًا للخطر على الأطفال حديثي الولادة، لا ينبغي استخدام فيبوكسوستات في النساء المرضعات.

الخصوبة

في الحيوانات، جرعة تصل إلى 48 ملغم/كغم/يوم على الحيوانات لا ترى أي تأثير غير مرغوب فيه اعتمادًا على الجرعة على الخصوبة. من غير الواضح تأثير الفيبوكسوستات على خصوبة الإنسان.

تأثير الدواء على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

يمكن أن يسبب الدواء النعاس، والدوخة، وتشوش الحس، وعدم وضوح الرؤية. كن حذرًا قبل القيادة أو استخدام الآلات أو المشاركة في الأنشطة الخطرة حتى تتأكد من أن فيبوكسوستات لا يؤثر سلبًا على القدرة على ممارسة الرياضة.

التفاعل الدوائي

ميركابتوبورين أزاثيوبرين

لا ننصح بالمشاركة، لأن فيبوكسوستات يثبط أوكسيديز الزانثين، ويمكن أن يزيد من تركيز ميركابتوبورين في البلازما / الآزاثيوبرين يزيد من السمية. لم يتم إجراء أبحاث حول التفاعل الدوائي لعقار فيبوكسوستات مع الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة أوكسيديز الزانثين.

لم يتم إجراء أبحاث حول التفاعلات بين فيبوكسوستات وأدوية العلاج الكيميائي السامة للخلايا. لا توجد بيانات تتعلق بسلامة فيبوكسوستات في العلاج السام للخلايا.

روزيجليتازون/ركيزة CYP2C8

يظهر فيبوكسوستات مثبطًا ضعيفًا لـ CYP2C8 في المختبر. ومع ذلك، أظهرت دراسة أن فيبوكسوستات لم يكن مثبط إنزيم CYP2C8 في الجسم الحي. لذلك، لا يحتاج التنبؤ إلى تعديل الجرعة عند مشاركة فيبوكسوستات مع روزيجليتازون أو ركيزة CYP2C8.

الثيوفيلين

الاستخدام المتزامن لدواء فيبوكسوستات 80 ملغ وثيوفيللين بجرعة واحدة 400 ملغ في الأشخاص الأصحاء لا يلاحظ أي تفاعلات دوائية. يمكن استخدام فيبوكسوستات 80 ملغ مع الثيوفيلين، ولا يوجد خطر لزيادة تركيز الثيوفيلين في البلازما. لا توجد معلومات عن جرعة فيبوكسوستات 120 ملغ.

النابروكسين ومثبطات الجلوكورونيد الأخرى

يعتمد استقلاب فيبوكسوستات على إنزيم يوريدين جلوكورونوسيل ترانسفيراز (UGT). يمكن أن تؤثر مثبطات الجلوكورونيد، مثل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والبروبينسيد، على التخلص من فيبوكسوستات. في الأشخاص الأصحاء الذين يستخدمون نابروكسين 250 ملغ مرتين في اليوم، يتم زيادة CMAX (28%)، AUC (41%)، وTiz (26%) من فيبوكسوستات. في الدراسات السريرية التي استخدمت نابروكسين أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى/مثبطات COX-2، لم تكن هناك زيادة في التأثيرات غير المرغوب فيها.

لا داعي لتعديل جرعة النابروكسين أو الفيبوكسوستات عند المشاركة.

الأدوية المسببة للجلوكورونيد

يمكن للأدوية التحريضية القوية أن تزيد من عملية التمثيل الغذائي وتقلل من فعالية فيبوكسوستات. يوصى بمراقبة مستويات حمض اليوريك في الدم من 1-2 أسابيع بعد استخدامه مع المواد التحريضية القوية الجلوكورونيد. وعلى العكس من ذلك يجب التوقف عن استخدام المادة الحساسة للجلوكورونيد والتي يمكن أن تؤدي إلى زيادة مستويات الفيبوكسوستات في البلازما.

كولشيسين/إندوميتاسين/هيدروكلوروثيازيد/وارفارين

يمكن استخدام فيبوكسوستات مع الكولشيسين أو الإندوميتاسين في نفس الوقت دون جرعة.

لا حاجة لتعديل جرعة الفيبوكسوستات عند استخدامه مع هيدروكلوروثيازيد.

لا حاجة لتعديل جرعة الوارفارين عند استخدامه مع فيبوكسوستات.

ديسيبرامين/ركيزة CYP2D6

يعتبر فيبوكسوستات مثبطًا ضعيفًا لـ CYP2D6 في المختبر. في الأبحاث التي أجريت على الأشخاص الأصحاء، أدى استخدام فيبوكسوستات 120 ملغ/يوم إلى زيادة المساحة تحت المنحنى للديسيبرامين بنسبة 22%، وهو ركيزة من CYP2D6، مما يدل على أن فيبوكسوستات يثبط الإنزيم الضعيف CYP2D6 في الجسم الحي. ولذلك، لا يتم تعديل التنبؤ عند استخدام فيبوكسوستات مع ركائز أخرى من CYP2D6.

مضاد للحموضة